Ленанжио^®

капсулы

На одну капсулу:

Действующее вещество: леналидомид 5,0 мг, 7,5 мг, 10,0 мг, 15,0 мг, 20,0 мг или 25,0 мг.*

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

Оболочка капсулы (корпус) для дозировок 5/7,5/10/15/20/25 мг: титана диоксид (E171), вода, индигокармин (E132) (только для дозировки 20 мг), оксид железа жёлтый (E172) (только для дозировки 10 мг), желатин.

Оболочка капсулы (крышечка) для дозировок 5/7,5/10/15/20/25 мг: титана диоксид (E171), вода, индигокармин (E132) (только для дозировок 10 мг, 15 мг и 20 мг), оксид железа жёлтый (E172) (только для дозировок 7,5 мг, 10 мг и 20 мг), желатин.

Состав чёрных чернил, используемых для нанесения надписи на капсуле (все дозировки): шеллак, дегидратированный спирт, 2-пропанол, бутиловый спирт, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, краситель оксид железа чёрный (E172), калия гидроксид, вода очищенная.

* в виде премикса леналидомид: повидон К-30 (1:1) [10,0 мг / 15,0 мг / 20,0 мг / 30,0 мг / 40,0 мг / 50,0 мг]

Твёрдая желатиновая капсула размера 3 с корпусом белого цвета, крышечкой светло-жёлтого цвета, с надписями чёрного цвета "RDY" на крышечке и "7.5mg" на корпусе капсулы. Содержимое капсулы — порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 10 мг:

Твёрдая желатиновая капсула размера 2 с корпусом светло-жёлтого цвета, крышечкой светло-зелёного цвета, с надписями чёрного цвета "RDY" на крышечке и "10mg" на корпусе капсулы. Содержимое капсулы — порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 15 мг:

Твёрдая желатиновая капсула размера 1 с корпусом белого цвета, крышечкой синего цвета, с надписями чёрного цвета "RDY" на крышечке и "15mg" на корпусе капсулы. Содержимое капсулы — порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 20 мг:

Твёрдая желатиновая капсула размера 0 с корпусом светло-синего цвета, крышечкой светло-зелёного цвета, с надписями чёрного цвета "RDY" на крышечке и "20mg" на корпусе капсулы. Содержимое капсулы — порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 25 мг:

Твёрдая желатиновая капсула размера 0 белого цвета, с надписями чёрного цвета "RDY" на крышечке и "25mg" на корпусе капсулы. Содержимое капсулы — порошок белого или почти белого цвета.

Множественная миелома

Для поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Для лечения в составе комбинированной терапии взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.

Миелодиспластические синдромы

Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, развившейся на фоне миелодиспластических синдромов низкой или промежуточной-1 группы риска, ассоциированных с цитогенетическим нарушением в виде делении 5q в присутствии или в отсутствие других цитогенетических нарушений.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны.

Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.

Беременность и период грудного вскармливания.

Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы контролируемого медицинского применения леналидомида (см. раздел «Особые указания»).

Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».

Детский возраст до 18 лет (по соображениям безопасности).

У пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (ВДММ) в возрасте 75 лет и старше (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

У пациентов с почечной и/или печёночной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

У пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, включая тромбоз в анамнезе (при лечении леналидомидом в комбинации с дексаметазоном) (см. раздел «Особые указания»).

При совместном применении со статинами; с миелодепрессивными препаратами; с препаратами, повышающими склонность к кровотечениям; с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. разделы «Побочное действие», "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами" и «Особые указания»).

У пациентов с ЛМК с высокой опухолевой массой (см. раздел «Особые указания»)

У пациентов с гепатитом В (HBV) в анамнезе, включая пациентов с положительным результатом на антитела к ядерному антигену HBV (анти-НВс) и отрицательным результатом на поверхностный антиген вируса HBV (HBsAg) (см. раздел «Особые указания»).

Учитывая наличие тератогенного потенциала, применение леналидомида должно осуществляться в строгом соответствии с Программой контролируемого медицинского применения леналидомида (см. раздел «Особые указания»), за исключением тех случаев, когда отсутствие репродуктивного потенциала у пациентки надёжно подтверждено.

Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом / Контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций.

В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, её также направляют к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций.

Леналидомид содержится в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется у здоровых мужчин через 3 дня после прекращения применения препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения препарата у пациентов особых групп, например, при нарушении функции почек, все мужчины, принимающие леналидомид. должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер — беременная женщина или женщина с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующая контрацепцию.

Беременность

Леналидомид — структурный аналог талидомида, который является известным тератогеном. Известно, что приём талидомида беременными женщинами вызывает тяжёлые жизнеугрожающие врождённые нарушения у плода.

Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/сут. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в том числе, заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности.

Вследствие ожидаемого тератогенного эффекта леналидомида, его приём противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Период грудного вскармливания

Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали приблизительно в 200-500 раз терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, соответственно, в пересчёте на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

Лечение препаратом Ленанжио^® необходимо проводить под наблюдением врача-химиотерапевта.

Для всех показаний, указанных ниже:

• Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особые указания»).
• Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления следует производить при развитии тромбоцитопении, нейтропении 3 и 4 степени тяжести или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.
• В случае нейтропении следует рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.
• Если с момента пропущенного приёма очередной дозы препарата прошло менее 12 ч, пациент может принять эту пропущенную дозу, а если прошло более 12 ч — пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза должна быть принята на следующий день, в обычное время.

Препарат Ленанжио^® предназначен только для приёма внутрь. Для осуществления приведённых режимов дозирования необходимо применять препарат в соответствующих дозировках (включая дозировки 7,5 мг; 20 мг).

Режим дозирования

Впервые диагностированная множественная миелома (ВДММ)

Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Поддерживающая терапия леналидомидом может быть начата при условии полноценного восстановления гематологических показателей после ТГСК у пациентов, не имеющих признаков прогрессирования. Леналидомид не следует назначать, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 1,0 × 10⁹л и/или число тромбоцитов < 75 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь непрерывно (с 1 по 28 день повторных 28-дневных циклов) до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.

Пошаговое снижение дозы

^а После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости

Тромбоцитопения

Нейтропения

^а На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавишь к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация

Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН < 1,0 × 10⁹/л и/или число тромбоцитов < 50 × 10⁹/л.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

Пошаговое снижение дозы

^а Снижение дозы дня каждого препарата может осуществляться независимо

^# Для обеспечения указанного режима дозирования (2,5 мг) при необходимости применения леналидомида в дозе 2,5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителен в лекарственной форме "капсулы 2,5 мг".

Тромбоцитопения

^а Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на > 15 день цикла, лечение леналидомидом рекомендуется приостановить, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28-дневного цикла

Нейтропения

Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, она может быть повышена до следующей, более высокой дозы (вплоть до начальной дозы) на фоне улучшения функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение минимум 2 последовательных циклов: АЧН ≥ 1,5 × 10⁹/л и число тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л в начале нового цикла).

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым не показана ТГСК

Не допускается начинать терапию леналидомидом. если АЧН < 1,5 × 10⁹/л и/или число тромбоцитов < 75 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана — 0,18 мг/кг и преднизолона — 2 мг/кг внутрь в 1-4 дни повторных 28-дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из-за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом: 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания.

Пошаговое снижение дозы

^а Если нейтропения является единственным проявлением токсичности на фоне применения любой дозы, следует добавить к терапии Г-КСФ и продолжить лечение леналидомидом в той лее дозе

^# Для обеспечения указанного режима дозирования (2,5 мг) при необходимости применения леналидомида в дозе 2,5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителей в лекарственной форме "капсулы 2,5 мг".

Тромбоцитопения

Нейтропения

^а Назначить Г-КСФ, если пациент ещё не получает этой терапии. В первый день следующего цикла продолжить лечение Г-КСФ и леналидомидом в прежней дозе при условии, что нейтропения — единственное проявление ДЛТ. В противном случае, в следующем цикле применять леналидомидом в дозе следующего, долее низкого, уровня

ММ у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии

Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН < 1,0 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 75 × 10⁹/л или, в зависимости от степени инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день в 1-21 день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по 40 мг один раз в день в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона. принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

Пошаговое снижение дозы

Тромбоцитопения

Нейтропения

Миелодиспластические синдромы (МДС)

Не допускается начинать терапию леналидомидом. если АЧН < 0,5 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 25 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

^# Для обеспечения указанного режима дозирования (2,5 мг) при необходимости применения леналидомида в дозе 2,5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителей в лекарственной форме "капсулы 2,5 мг".

Тромбоцитопения

Нейтропения

Прекращение приёма леналидомида

Лечение леналидомидом следует прервать у тех пациентов, у которых в течение 4 месяцев после начала терапии отсутствует хотя бы незначительная эритроидная реакция, у которых отмечается, по меньшей мере, 50 % снижение потребности в гемотрансфузиях, или, при отсутствии гемотрансфузий, наблюдается увеличение гемоглобина на 10 г/л.

Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛМК)

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леиалидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

^# Для обеспечения указанного режима дозирования (2,5 мг) при необходимости применения леналидомида в дозе 2,5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителей в лекарственной форме "капсулы 2,5 мг".

Тромбоцитопения

Нейтропения

Синдром "опухолевой вспышки" (синдром транзиторного усугубления клинических проявлении опухоли, TFR)

У пациентов с TFR 1 или 2 степени решение о прерывании лечения леналидомидом или уменьшения его дозы остаётся на усмотрение врача. У пациентов с TFR 3 или 4 степени терапию леналидомидом следует приостановить до тех пор, пока выраженность TFR не снизится до ≤ 1 степени. Симптоматическая терапия TFR проводится согласно рекомендациям по лечению TFR 1 и 2 степени (см. раздел «Особые указания»).

Все показания

При развитии у пациента других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, лечение леналидомидом следует приостановить. По решению врача лечение леналидомидом может быть возобновлено в дозе следующего, более низкого уровня, при снижении выраженности токсичности до ≤ 2 степени.

Следует рассмотреть вопрос о приостановке или прекращении лечения леналидомидом в случае развития кожной сыпи 2 или 3 степени. Лечение леналидомидом следует прекратить при ангионевротическом отёке, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи, или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона (SJS) или токсический эпидермальный некролиз (TEN), или лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) и не возобновлять после прекращения этих реакций.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Леналидомид не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет по соображениям безопасности.

Пожилые пациенты

Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в разделе «Фармакокинетика». В ходе клинических исследований леналидомид назначали пациентам с ММ в возрасте до 91 года, пациентам с МДС — до 95 лет, а пациентам с ЛМК — до 88 лет. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции ночек выше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация

Перед назначением лечения пациентам с ВДММ в возрасте 75 лет и старше необходимо провести тщательное обследование (см. раздел «Особые указания»). Для пациентов старше 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в день в 1,8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла лечения.

Изменение дозы не рекомендуется для пациентов старше 75 лет, которые принимают леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном.

У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид, серьёзные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) и НЛР, которые привели к прекращению лечения, отмечались чаще.

Комбинированная терапия леналидомидом хуже переносилась пациентами с ВДММ старше 75 лет по сравнению с молодыми пациентами. Пациенты более старшего возраста чаще прекращали приём препарата из-за индивидуальной непереносимости (НЛР 3 или 4 степени и серьёзные НЛР), чем пациенты в возрасте до 75 лет.

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Процент пациентов с ММ в возрасте 65 лет и старше, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий в эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату пациентов старшей возрастной группы.

Миелодиспластические синдромы

Среди пациентов с МДС, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.

Лимфома из клеток мантийной зоны

У пациентов с ЛМК, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.

Пациенты с нарушениями функции почек

Леналидомид выделяется, главным образом, почками. В связи с этим по мере нарастания степени нарушения почечной функции снижается толерантность к терапии (см. раздел «Особые указания»). Рекомендуется с осторожностью подбирать дозу препарата и мониторировать функцию почек.

Для пациентов с ММ, МДС, ЛМК и почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести не требуется изменения дозы леналидомида.

Рекомендуются следующие изменения режима дозирования в начале терапии и в ходе её в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек (для пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести, а также ТСПН). Исследования фазы III при TCПH (КК < 30 мл/мин. требует проведения диализа) не проводились.

Множественная миелома

* Доза препарата может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей её переносимости

Миелодиспластические синдромы

^* Возможности изменения дозы в ходе лечения или его возобновления при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, представлены выше

^# Для обеспечения указанного режима дозирования (2,5 мг) при необходимости применения леналидомида в дозе 2,5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителен в лекарственной форме "капсулы 2,5 мг".

Лимфома из клеток мантийной зоны

* Доза может быть повышена до 15 мг одни раз в день после 2 циклов терапии, если пациент не отвечает на лечение, но не демонстрирует признаков непереносимости

После начала лечения леналидомидом последующее изменение дозы у пациентов с нарушениями функции почек должно базироваться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось ранее.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетику леналидомида не изучали у пациентов с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно изменения дозы у этой категории пациентов.

Способ применения

Внутрь.

Капсулы препарата Ленанжио^® нельзя открывать, разламывать или разжёвывать, их рекомендуется принимать согласно схеме терапии в одно и то же время до или после приёма пищи, проглатывая целиком и запивая водой.

Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы при извлечении её из блистера для того, чтобы снизить риск её деформации и повреждения.

Обзор профиля безопасности

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

Серьёзные НЛР, которые наблюдались чаще (≥ 5 %) на фоне поддерживающей терапии леналидомидом. чем плацебо, были следующими:

• пневмонии (10,6 %),
• инфекционные заболевания лёгких (9,4 %)

В двух клинических исследованиях НЛР, которые регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в рамках поддерживающей терапии, чем плацебо, были следующие: нейтропения (60,8-71,9 %), тромбоцитопения (23,5-61,6 %), бронхит (47,4 %), диарея (38,9-46,4 %), назофарингит (34,8 %), мышечные судороги (33,4 %), лейкопения (18,8-31,7 %), астения (29,7 %), кашель (27,3 %), инфекции верхних дыхательных путей (26,8 %), сыпь (25,0 %), гастроэнтерит (22,5 %), лихорадка (20,5 %), повышенная утомляемость (17,9 %) и анемия (13,8 %).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Серьёзными НЛР, наблюдаемыми чаще (≥ 5 %) при приёме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение восемнадцати 4-х недельных циклов (Rdl8), чем на фоне приёма мелфалана. преднизолона и талидомида (МРТ), были:

• пневмония (9,8 %)
• почечная недостаточность, в том числе острая (6,3 %).

Из НЛР на фоне низких доз дексаметазона чаще, чем на фоне МРТ наблюдались: диарея (45,5 %), повышенная утомляемость (32,8 %), боли в спине (32,0 %), астения (28,2 %), бессонница (27,6 %), сыпь (24,3 %), снижение аппетита (23,1 %), кашель (22,7 %), лихорадка (21,4 %), а также мышечные судороги (20,5 %).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Серьёзными НЛР, более часто (≥ 5 %) наблюдаемыми при приёме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR+R) или при приёме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией плацебо (MPR+p), чем при приёме мелфалана. преднизолона и плацебо с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРр+р), были:

• фебрильная нейтропения (6,0 %)
• анемия (5,3 %).

Из НЛР чаще наблюдались: нейтропения (83,3 %), анемия (70,7 %), тромбоцитопения (70,0 %), лейкопения (38,8 %), запор (34,0 %), диарея (33,3 %), сыпь (28,9 %), лихорадка (27,0 %), периферические отёки (25,0 %), кашель (24,0 %), снижение аппетита (23,7 %) и астения (22,0 %).

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

К серьёзным НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона, относились:

• венозная тромбоэмболия (ТЭ) (тромбоз глубоких вен. ТЭ лёгочной артерии)
• нейтропения 4 степени тяжести

Следующие НЛР у пациентов ММ встречались чаще на фоне приёма леналидомида и дексаметазона, чем на фоне приёма плацебо и дексаметазона: повышенная утомляемость (43,9 %), нейтропения (42,2 %), запоры (40,5 %), диарея (38,5 %), мышечные судороги (33,4 %), анемия (31,4 %), тромбоцитопения (21,5 %) и сыпь (21,2 %).

Миелодиспластические синдромы

Большинство НЛР, как правило, развивались в течение первых 16 недель лечения леналидомидом.

Серьёзные НЛР включали:

• венозную ТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭ лёгочной артерии)
• нейтропению 3 или 4 степени тяжести, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3 или 4 степени тяжести.

НЛP, которые наблюдались наиболее часто при лечении леналидомидом были следующие: нейтропения (76,8 %), тромбоцитопения (46,4 %), диарея (34,8 %), запор (19,6 %), тошнота (19,6 %), зуд (25,4 %), сыпь (18,1 %), повышенная утомляемость (18,1 %) и мышечные судороги (16,7 %).

Лимфома из клеток мантийной зоны

Серьёзные НЛР, которые наблюдались чаще в группе леналидомида были представлены:

• нейтропенией (3,6 %)
• ТЭ лёгочной артерии (3,6 %)
• диареей (3,6 %)

Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомида: нейтропения (50,9 %), анемия (28,7 %), диарея (22,8 %), повышенная утомляемость (21,0 %), запор (17,4 %), лихорадка (16,8 %) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2 %).

Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти.

Частота НЛР, приведённых ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100. < 1/10); нечасто (≥1/1 000. < 1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000) и очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

НЛР были включены в соответствующую категорию в таблице ниже, согласно максимальной частоте встречаемости в одном из основных клинических исследований (КИ).

Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом при множественной миеломе

Таблица 1 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК, получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ.

Таблица 1. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом

Класс системы органов/ Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции / Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести / Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто Пневмония ◊,а, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции с нейтропенией, бронхит, грипп◊, гастроэнтерит◊, синусит, назофарингит, ринит Часто Инфекции◊, инфекции мочевыводящих путей ◊,*, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции лёгких	Очень часто Пневмония ◊,а, инфекции с нейтропенией Часто Сепсис ◊,b, бактериемия, инфекции лёгких◊, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит◊, грипп◊, гастроэнтерит◊, опоясывающий лишай◊, инфекции◊.
Доброкачественные, злокачественные неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Часто Миелодиспластический синдром◊,*
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Нейтропения ^,◊, фебрильная нейтропения ^,◊,тромбоцитопения ^,◊, анемия, лейкопения◊, лимфопения	Очень часто Нейтропения^,◊, фебрильная нейтропения^,◊, тромбоцитопения^,◊, анемия, лейкопения◊, лимфопения Часто Панцитопения◊
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Гипокалиемия	Часто Гипокалиемия, дегидратация
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто Парестезии Часто Периферическая нейропатияc	Часто Головная боль
Нарушения со стороны сосудов	Часто Тромбоэмболия лёгочной артерии◊,*	Часто Тромбоз глубоких вен^,◊,d
Нарушения со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Кашель Часто Одышка◊, ринорея	Часто Одышка◊
Нарушения со стороны ЖКТ	Очень часто Диарея, запор, боль в животе, тошнота Часто Рвота, боль в эпигастрии	Часто Диарея, рвота, тошнота
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Очень часто Отклонения в значениях показателей функциональных проб печени	Часто Отклонения в значениях показателей функциональных проб печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто Сыпь, сухость кожи	Часто Сыпь, кожный зуд
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани	Очень часто Мышечные судороги Часто Миалгия, скелетно-мышечная боль
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто Повышенная утомляемость, астения, лихорадка	Часто Повышенная утомляемость, астения

^◊ Серьёзные нежелательные реакции в КП у пациентов с ВДММ после ТГСК

^* Относится только к серьёзным нежелательным реакциям

^{^} См. "Описание отдельных НЛР"

^a Обобщающий термин "пневмонии" включает следующие предпочтительные термины (ПТ): бронхопневмония: долевая пневмония: пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci; пневмония: пневмония, вызванная klebsiella или legionella или mycoplasma, или pneumococci, или streptococci, вирусная пневмония, заболевание лёгких, пневмонит

^b Обобщающий термин "сепсис" включает следующие предпочтительные термины: бактериальный сепсис, сепсис, вызванный pneumococci или staphylococci, септический шок

^с Обобщающий термин "периферическая нейропатия" включает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия

^d Обобщающий термин "тромбоз глубоких вен" включает следующие предпочтительные термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, тромбоз вен

Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при множественной миеломе

Таблица 2 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группами сравнения в основных КИ ММ.

Таблица 2. НЛР, отмечавшиеся в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и нреднизолоном

Системно-органный класс / Предпочтительный термин	Побочные реакции (суммарно) / Частота	Побочные реакции 3-4 степени тяжести / Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто Пневмония◊, инфекции верхних дыхательных путей◊, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)◊, назофарингит, фарингит, бронхит◊. Часто Сепсис◊, синусит◊	Часто Пневмония◊, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические) ◊, воспаление подкожной клетчатки◊, сепсис◊, бронхит◊
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Нечасто Базалиома^,◊, плоскоклеточный рак кожи^,◊,*	Часто Острый миелоидный лейкоз◊, миелодиспластический синдром◊, плоскоклеточный рак кожи^,◊,** Нечасто Острый Т-клеточный лейкоз◊, базалиома^,◊, синдром лизиса опухоли
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Нейтропения^,◊, тромбоцитопения^,◊, анемия◊, геморрагические нарушения^, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения^,◊, панцитопения Нечасто Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия	Очень часто Нейтропения^,◊, тромбоцитопения^,◊, анемия◊, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения^,◊, панцитопения◊, гемолитическая анемия Нечасто Гиперкоагуляция, коагулопатия
Нарушения со стороны иммунной системы	Нечасто Реакции гиперчувствительности^	—
Нарушения со стороны эндокринной системы	Часто Гипотиреоз	—
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Гипокалиемия◊, гипергликемия, гипокальциемия◊, снижение аппетита, снижение массы тела Часто Гипомагниемия, гиперурикемия, обезвоживание◊, гиперкальциемия+	Часто Гипокалиемия◊, гипергликемия, гипокальциемия◊, сахарный диабет◊, гипофосфатемия, гипонатриемия◊, гиперурикемия, подагра, снижение аппетита, снижение массы тела
Нарушения психики	Очень часто Депрессия, бессонница Нечасто Потеря либидо	Часто Депрессия, бессонница
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто Периферическая нейропатия (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор, извращение вкуса, головная боль Часто Атаксия, нарушение равновесия	Часто Инсульт◊, головокружение, обморок Нечасто Внутричерепное кровоизлияние ^, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга
Нарушения со стороны органа зрения	Очень часто Катаракта, нечёткость зрительного восприятия Часто Снижение остроты зрения	Часто Катаракта Нечасто Слепота
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	Часто Глухота (в том числе тугоухость), шум в ушах	—
Нарушения со стороны сердца	Часто Фибрилляция предсердий◊, брадикардия Нечасто Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия	Часто Острый инфаркт миокарда (ИМ) ^,◊ , фибрилляция предсердий◊, застойная сердечная недостаточность◊, тахикардия, сердечная недостаточность◊, ишемия миокарда◊
Нарушения со стороны сосудов	Очень часто Тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии) ^,◊ Часто Снижение◊ и повышение артериального давления, экхимозы^	Очень часто Тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии) ^,◊ Часто Васкулит Нечасто Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Одышка◊, носовое кровотечение^	Часто Респираторный дистресс-синдром◊, одышка
Нарушения со стороны ЖКТ	Очень часто Запор◊, диарея◊, боль в животе◊, тошнота, рвота, диспепсия Часто Желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве)^, сухость во рту, стоматит, дисфагия Нечасто Колит, тифлит	Часто Диарея◊, запор◊, боль в животе◊, тошнота, рвота
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто Отклонение значений функциональных проб печени от нормы Нечасто Печёночная недостаточность^	Часто Холестаз◊, отклонение значений функциональных проб печени от нормы◊ Нечасто Печёночная недостаточность^
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто Сыпь, кожный зуд Часто Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема Нечасто Нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации	Часто Сыпь
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата	Очень часто Мышечные судороги, боль в костях◊, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине◊), артралгия◊ Часто Мышечная слабость, припухание суставов, миалгия	Часто Мышечная слабость, боль в костях◊ Нечасто Припухание суставов
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Очень часто Почечная недостаточность (включая острую) ◊ Часто Гематурия^, задержка мочи, недержание мочи Нечасто Приобретённый синдром Фанкони	Нечасто Тубулярный почечный некроз
Нарушения со стороны половых органов и молочных желёз	Часто Эректильная дисфункция	—
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто Повышенная утомляемость◊, отёки (включая периферические), лихорадка◊, астения, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, кашель, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб) Часто Боль в груди, летаргия	Часто Повышенная утомляемость◊, лихорадка◊, астения
Лабораторные и инструментальные данные	Часто Повышение концентрации С-реактивного белка
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций	Часто Падение, ушиб

^{^} Подробная информация представлена в конце данного раздела

^◊ НЛР, отмеченные как "серьёзные" в КП у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном

⁺ Относится только к серьёзным НЛР

^* Плоскоклеточный рак колеи отмечайся в ходе КП у пациентов с ММ, ранее леченых леналидомидом дексаметазоном в сравнении с контрольной группой

^** Плоскоклеточный рак колеи был зарегистрирован в КП у пациентов с ВДММ, получавших леналидомиддексаметазон в сравнении с контрольной группой

Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом

Таблица 3 и Таблица 4 подготовлены по данным, полученным в ходе проведения основных КИ у пациентов с МДС и JIMK. получавших монотерапию леналидомидом.

Таблица 3. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с МДС, получавших леналидомид

Класс системы органов/ Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции / Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести / Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) ◊	Очень часто Пневмония◊ Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)◊ , бронхит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Тромбоцитопения^,◊, нейтропения^,◊, лейкопения	Очень часто Тромбоцитопения^,◊, нейтропения^,◊, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения^,◊
Нарушения со стороны эндокринной системы	Очень часто Гипотиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Снижение аппетита Часто Перегрузка железом, снижение массы тела	Часто Гипергликемия◊, снижение аппетита
Нарушения психики		Часто Изменение настроения◊,~
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто Головокружение, головная боль Часто Парестезии
Нарушения со стороны сердца		Часто Острый инфаркт миокарда (ИМ) ^,◊, фибрилляция предсердий◊, сердечная недостаточность◊
Нарушения со стороны сосудов	Часто Повышение артериального давления (АД), гематома	Часто Венозные тромбоэмболические осложнения, преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии^,◊
Нарушения со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Носовое кровотечение^
Нарушения со стороны ЖКТ	Очень часто Диарея◊, боль в животе (включая эпигастральную область), тошнота, рвота, запор Часто Сухость во рту, диспепсия	Часто Диарея◊, тошнота, зубная боль
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто Отклонения показателей функциональных проб печени	Часто Отклонения показателей функциональных проб печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто Сыпь, сухость кожи, зуд	Часто Сыпь, зуд
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани	Очень часто Мышечные судороги, костно-мышечная боль (в том числе боли в спине◊ и боли в конечности), артралгия, миалгия	Часто Боль в спине◊
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Часто Почечная недостаточность
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто Повышенная утомляемость, периферические отёки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, фарингит, миалгию, скелетно-мышечные боли, головную боль)	Часто Лихорадка
Травмы, отравление и осложнения процедур		Часто Падение

^{^} См. «Побочное действие» — описание отдельных НЛР

^◊ НЛР, зарегистрированные как "серьёзные" в ходе КИ МДС

^~Изменение настроения было зарегистрировано как частое серьёзное НЛР в ходе КИ фазы III МДС; оно не было отмечено как НЛР 3 или 4 степени тяжести Алгоритм для включения в краткую характеристику лекарственного средства (SmPC): все НЛР, собранные с помощью алгоритма КИ фазы III, включены в краткую характеристику лекарственных средств Европейского союза (ЕС SmPC). Проводилась дополнительная проверка частоты этих НЛР, собранных с помощью алгоритма КИ фазы II, и, если частота НЛР в КИ фазы II была выше, чем в КИ фазы III, явление было включено в EU SmPC с той частотой, которая отмечена в КИ II фазы

Алгоритм, применяемый для МДС:

МДС в КИ фазы III (двойная слепая популяция для оценки безопасности, различие между леналидомидом 5/10 мг и плацебо по первоначальному режиму дозирования отмеченное как минимум у 2 пациентов):

• Все НЛР, регистрируемые в ходе лечения у ≥5 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2 % разницей в долях между леналидомидом и плацебо
• Все НЛР, возникающие в ходе лечения. 3 и 4 степени тяжести у 1 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1 % разницей в долях между леналидомидом и плацебо
• Все НЛР, возникающие в ходе лечения у 1 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1 % разницей в долях между леналидомидом и плацебо

МДС в КИ Фазы II

• Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5 % пациентов, получавших леналидомид
• Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1 % пациентов, получавших леналидомид
• Все серьёзные НЛР, возникающие в ходе лечения у 1 % пациентов, получавших леналидомид

Таблица 4. НЛР, отмеченные в КИ у пациентов с ЛМК, получавших леналидомид

Класс системы органов/ Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции/Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) ◊, назофарингит, пневмония Часто Синусит	Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) ◊, пневмония◊
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)	Часто Синдром "вспышки" опухоли	Часто Синдром "вспышки" опухоли, плоскоклеточный рак^,◊, базальноклеточная карцинома^,◊.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Тромбоцитопения^, нейтропения^,◊, лейкопения◊, анемия Часто Фебрильная нейтропения ^,◊	Очень часто Тромбоцитопения^, нейтропения^,◊, анемия◊ Часто Фебрильная нейтропения^,◊, лейкопения◊
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Снижение аппетита, снижение массы тела, гипокалиемия Часто Дегидратация	Часто Дегидратация◊, гипонатриемия, гипокальциемия
Нарушения психики	Часто Бессонница
Нарушения со стороны нервной системы	Часто Дисгевзия. головная боль, периферическая нейропатия	Часто Периферическая сенсорная нейропатия.летаргия
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия	Часто Вертиго
Нарушения со стороны сердца		Часто Острый ИМ^,◊, сердечная недостаточность
Нарушения со стороны сосудов	Часто Снижение АД◊	Часто Тромбоз глубоких вен◊, тромбоэмболия лёгочной артерии^,◊, снижение АД
Нарушения со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Одышка◊	Часто Одышка◊
Нарушения со стороны ЖКТ	Очень часто Диарея◊, тошнота◊, рвота◊, запор Часто Боль в животе◊	Часто Диарея◊, боль в животе◊, запор
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто Сыпь (включая аллергический дерматит), зуд Часто Ночная потливость, сухость кожи	Часто Сыпь
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани	Очень часто Мышечные судороги, боль в спине Часто Артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость	Часто Боль в спине, мышечная слабость◊, артралгия, боль в конечностях
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Часто Почечная недостаточность◊
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто Повышенная утомляемость, астения◊, периферические отёки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку◊, кашель) Часто Озноб	Часто Лихорадка◊, астения◊, повышенная утомляемость

^{^} См. «Побочное действие» — описание отдельных НЛР

^◊ НЛР, зарегистрированные как "серьёзные" в ходе КИ ЛМК

Алгоритм, применяемый для ЛМК:

Контролируемое КИ Фазы II ЛМК

• Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2 % разницей в долях между леналидомидом и группой контроля.
• Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у ≥1 % пациентов, получавших леналидомид, и. как минимум, с 1 % разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля.
• Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥1 % пациентов, получавших ленатдомид, и, как минимум, с 1 % разницей в долях между группой ленатдомида и группой контроля.

Исследование в одной группе КИ фазы II у пациентов с ЛМК

• Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5 % пациентов
• Все НЛР, возникающие в ходе лечения 3 и 4 степени тяжести у 2 и более пациентов
• Все НЛР, возникающие в ходе лечения у 2 и более пациентов

Сводная таблица НЛР, отмеченных во время пострегистрационного применения

В дополнение к вышеуказанным НЛР, выявленным в ходе основных КИ. Таблица 5 подготовлена на основе объединённых пострегистрационных данных.

Таблица 5. НЛР, зарегистрированные в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших леналидомид

Класс системы органов Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции / Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести / Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Неизвестно Вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса гепатита В)	Неизвестно Вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивации вируса гепатита В)
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)		Редко Синдром лизиса опухоли
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Неизвестно Приобретённая гемофилия
Нарушения со стороны иммунной системы	Неизвестно Отторжение трансплантата паренхиматозных органов
Нарушения со стороны эндокринной системы	Часто Гипертиреоз
Нарушения со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения		Неизвестно Интерстициальный пневмонит
Нарушения со стороны ЖКТ		Неизвестно Панкреатит, перфорация ЖКТ (включая прободение грыжи, перфорации кишечника и толстой кишки)^
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Неизвестно Острая печёночная недостаточность^, токсический гепатит^, цитолитический гепатит^. холестатический гепатит^, смешанный цитолитическо/холестатический гепатит^	Неизвестно Острая печёночная недостаточность^, токсический гепатит^
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Нечасто Ангионевротический отёк Редко Синдром Стивенса-Джонсона^, токсический эпидермальный некролиз^ Неизвестно Лейкоцитокластический васкулит, лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями^

^{^} См. «Побочное действие» — описание отдельных НЛР

^{^} Описание отдельных НЛР

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида — активного вещества, обладающего тератогенным эффектом и вызывающего тяжёлые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врождённых аномалий, схожих с описанными для талидомида. Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Нейтропения и тромбоцитопения

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще сопровождалась развитием нейтропении 4 степени, чем в группе плацебо (32,1 % в сравнении с 26,7 % [16,1 % в сравнении с 1,8 % после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 16,4 % в сравнении с 0,7 % в КИ IFM 2005-02, соответственно). У 2,2 % пациентов в КИ CALGB 100104 и 2,4 % пациентов в КИ IFM 2005-02Т, соответственно, зарегистрирована нейтропения, которая привела к прекращению терапии леналидомидом.

Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести развивалась со схожей частотой в группе поддерживающей терапии леналидомидом и группе плацебо в обоих КИ (0,4 % в сравнении с 0,5 % [0,4 % в сравнении с 0,5 % после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 0,3 % в сравнении с 0 % в КИ IFM 2005-02, соответственно).

Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще вызывала развитие тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести, чем плацебо (37,5 % в сравнении с 30,3 % [17,9 % в сравнении с 4,1 % после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 13,0 % в сравнении с 2,9 % в КИ IFM 2005-02, соответственно).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

При применении комбинации леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с ВДММ отмечалось уменьшение частоты возникновения нейтропении 4 степени (8,5 % в группе Rd (непрерывное лечение) и Rd18 (лечение в течение восемнадцати 4-недельных циклов) в сравнении с 15 % в группе МРТ). Фебрильная нейтропения 4 степени наблюдалась нечасто (0,6 % в группе Rd и Rd 18 в сравнении с 0,7 % в группе МРТ).

На фоне сочетанного применения леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с ВДММ отмечено снижение частоты возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (8,1 % в группе Rd и Rd18 в сравнении с 11 % в группе МРТ).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизалоном

Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени (34,1 % в группе MPR+R/MPR+p). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались чаще (1,7 % в группе MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0 % в группе МРр+р).

Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось повышенной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4 % в группе MPR+R/MPR+p) по сравнению с группой МРр+р (13,7 %).

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1 % пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6 % у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто — 0,6 % (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо — 0,0 %).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при ММ сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9 % и 1,4 %, соответственно, у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном. относительно 2,3 % и 0,0 % у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Пациенты с миелодиспластическими синдромами

У пациентов с МДС, получавших терапию леналидомидом, чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (74,6 % у пациентов, получавших леналидомид. по сравнению с 14,9 % у пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 2,2 % пациентов в группе терапии леналидомидом, по сравнению с 0,0 % у пациентов в группе плацебо. Применение леналидомида чаще сопровождается развитием тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (у 37 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 1,5 % пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III).

Пациенты с лимфомой из клеток мантийной зоны

У пациентов с ЛMК чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (у 43,7 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7 % пациентов в контрольной группе в КИ фазы II). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 6,0 % пациентов, получавших леналидомид. по сравнению с 2,4 % пациентов контрольной группы.

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и ТЭ лёгочной артерии, в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. а также у пациентов с ММ, МДС и ЛМК на фоне монотерапии леналидомидом этот риск был ниже (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск ТЭ осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития ИМ, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения указаны в соответствии с системно-органной классификацией, а именно, нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны ЖКТ (гингивальное, геморроидальное, ректальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушиб).

Аллергические реакции

Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Сообщается о возможной перекрёстной реакции между леналидомидом и талидомидом (см. раздел «Особые указания»).

Тяжёлые кожные реакции

При применении леналидомида зарегистрированы случаи развития тяжёлых кожных реакций: синдрома Стивенса-Джонсона (SJS), токсического эпидермального некролиза (TEN) и лекарственной кожной реакции, сопровождающейся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе у которых отмечались тяжёлые формы сыпи при приёме талидомида (см. раздел «Особые указания»).

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в КИ у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли собой, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

Множественная миелома

Случаи ОМЛ наблюдались в КИ ВДММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после ВДМ/ТГСК (см. раздел «Особые указания»). ОМЛ не наблюдался в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Миелодиспластические синдромы

Исходные переменные, включая сложные цитогенетические аномалии и ТР53 мутации, ассоциировались с прогрессированием до ОМЛ у пациентов с МДС5q и зависимостью от гемотрансфузий (см. раздел «Особые указания»). Предсказуемая двухлетняя совокупная частота прогрессирования до ОМЛ составила 13,8 % у пациентов с МДС5q по сравнению с 17,3 % у пациентов с МДС5q и одной дополнительной цитогенетической аномалией, и 38,6 % — у пациентов со сложным кариотипом.

В ходе ретроcпективного анализа КИ леналидомида при лечении МДС, предсказуемая двухлетняя частота прогрессирования до ОМЛ составила 27,5 % у пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 и 3,6 % у пациентов с отрицательным результатом ИГХ-р53 (р = 0,0038). У пациентов с положительным результатом ИГХ-р53, частота прогрессирования до ОМЛ была ниже среди тех. которые достигли независимости от гемотрансфузий (11,1 %), по сравнению с пациентами без такого ответа (34,8 %).

Нарушения со стороны печени

В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печёночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел "Особые указания: Заболевания щитовидной железы").

Синдром "вспышки" опухоли (TFR) и синдром лизиса опухоли (ТLS)

В ходе КИ MCL-002 примерно у 10 % пациентов, получавших лечение леналидомидом, развился синдром TFR по сравнению с 0,0 % в группе контроля. Большинство случаев возникло во время 1 цикла терапии: все они расценивались как связанные с терапией; и большинство случаев было 1 или 2 степени тяжести.

Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром ≥ 7 см) могут иметь риск развития TFR. В КИ MCL-002 TLS зарегистрирован у 1 пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном КИ MCL-001 примерно у 10 % пациентов развился TFR; все они расценивались как связанные с терапией; и все были 1 или 2 степени тяжести. Большинство случаев развивалось во время 1 цикла терапии. В КИ MCL-001 не отмечено случаев развития TLS (см. раздел «Особые указания»).

Заболевания ЖКТ

Перфорация ЖКТ была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация ЖКТ может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Специального плана действий при передозировке леналидомида у пациентов с ММ в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы — до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

Пероральные контрацептивы: не проводились исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов системы цитохрома. В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в том числе гормональных контрацептивов.

Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вероятно, влияет на другие ферменты, а также транспортёры.

Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности (см. разделы "Применение при беременности и в период грудного вскармливания" и «Особые указания»).

Варфарин: не отмечено влияние леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого однократно, на фармакокинетические параметры R- и S-варфарина при его однократном приёме. Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом.

Дигоксин: одновременное назначение леналидомида в дозе Юмг/день увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг однократно) на 14 % с доверительным интервалом 90 % (0,52 %-28,2 %). Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Статины: существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения.

Дексаметазон: одновременный однократный или многократный приём дексаметазона (40 мг/сутки) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приёме в дозе 25 мг/сутки.

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp): леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не его ингибитором. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного P-gp ингибитора/субстрата темсиролимуса (25 мг) не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/сутки).

Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

Предупреждения в отношении беременности

Леналидомид — структурный аналог талидомида. Известно, что приём беременными женщинами талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием, вызывает тяжёлые и угрожающие жизни врождённые дефекты развития. Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида (см. раздел "Фармакологические свойства. Доклинические данные по безопасности" и "Применение при беременности и в период грудного вскармливания"). При приёме леналидомида во время беременности риск развития врождённых дефектов весьма вероятен.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы контролируемого медицинского применения леналидомида распространяется на всех пациенток с сохранённым репродуктивным потенциалом, если только достоверно не подтверждено его отсутствие.

Применение у женщин с несохранённым репродуктивным потенциалом

Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов:

• возраст ≥ 50 лет и длительность естественной аменореи ≥ 1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличия репродуктивного потенциала);
• ранняя недостаточность яичников, подтверждённая гинекологом;
• двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
• генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Применение леналидомида у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом

противопоказано в тех случаях, когда не соблюдены следующие условия:

женщина

• должна понимать ожидаемое тератогенное действие леналидомида на плод;
• должна понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после окончания лечения;
• должна следовать рекомендации использовать эффективную контрацепцию даже в случае аменореи;
• быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;
• должна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность;
• должна понимать необходимость неотложного начала лечения леналидомидом сразу же после получения отрицательных результатов теста на беременность;
• должна осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели за исключением пациенток, у которых выполнена стерилизация путём перевязки маточных труб;
• должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения леналидомидом.

Применение у мужчин

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что в ходе лечения леналидомид может содержаться в предельно низких концентрациях в семенной жидкости пациентов и не определяется через 3 дня после прекращения применения препарата у здоровых добровольцев (см. раздел «Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), для всех мужчин, принимающих леналидомид. должны быть соблюдены следующие условия:

мужчина

• должен понимать возможный риск тератогенного действия леналидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохранённым репродуктивным потенциалом;
• должен понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесённой вазэктомии) при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующей надёжные методы контрацепции, в период лечения, и в течение 1 недели после приостановки и/или завершения лечения;
• должен понимать, что если его партнерша забеременела во время его лечения или вскоре после прекращения терапии леналидомидом, он должен незамедлительно проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться за обследованием и консультацией к врачу-тератологу.

Врач, назначающий лечение леналидомидом женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом, должен

• убедиться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы контролируемого медицинского применения леналидомида, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;
• получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы.

Правила контрацепции

Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать один из эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии и в течение 4 недель после окончания терапии леналидомидом, даже во время перерывов в лечении, за исключением пациентов, которые на протяжении всего указанного срока воздерживаются от сексуальных отношений, что ежемесячно подтверждается документально. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, её необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора и начала использования такого метода.

Следующие примеры можно отнести к подходящим методам контрацепции:

• Подкожные гормональные импланты
• Внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел (ВМС)
• Депо-препараты медроксипрогестерон ацетата
• Перевязка маточных труб
• Вазэктомия партнера (подтверждённая двумя отрицательными анализами семенной жидкости):
• Прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел)

В связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений приём комбинированных пероральных контрацептивов не показан пациенткам с ММ, принимающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени — пациенткам с ММ, МДС и ЛМК, которые получают монотерапию леналидомидом (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Для эффективной контрацепции этим пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития ТЭ сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения приёма комбинированных противозачаточных средств.

Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел. необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем, а также повышенным риском нерегулярных кровянистых выделений из половых путей.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у пациентки.

Тест на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) должен выполняться под наблюдением медицинского персонала для всех женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом, включая и тех, кто полностью и непрерывно воздерживается от сексуальных отношений. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии.

До начала лечения

Тест на беременность выполняется под наблюдением медицинского персонала в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу после того, как пациентка использовала эффективный метод контрацепции в течение не менее 4 недель. Результат теста должен подтвердить отсутствие беременности у пациентки к моменту начала терапии.

Продолжение и окончание лечения

Тесты на беременность должны выполняться под наблюдением медицинского персонала каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания лечения, за исключением подтверждённой стерилизации маточных труб. Тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать препарат Ленанжио^® другим лицам. Неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения. Пациенту не разрешается быть донором крови или спермы на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение 1 недели после его окончания.

Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

Чтобы помочь пациентам предотвратить воздействие леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы, чтобы обосновать предостережения в отношении гератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программой контролируемого медицинского применения леналидомида. Врач должен обеспечить пациента обучающей брошюрой и карточкой пациента, а также иными эквивалентными инструкциями в соответствии с государственной системой карт пациентов. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии.

Женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом леналидомид может быть выдан/выписан максимально на срок до 4 недель, в то время как другим пациентам — на срок до 12 недель.

Другие особые указания и предупреждения при применении

Инфаркт миокарда

Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов, принимавших леналидомид. в частности, у лиц, имевших факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев комбинированного применения с дексаметазоном. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия, направленные на возможное снижение воздействия факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии).

Венозная и артериальная тромбоэмболии (ТЭ)

На фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение частоты венозных ТЭ (в основном, тромбозов глубоких вен и ТЭ лёгочной артерии), а также артериальных ТЭ (главным образом. ИМ и инсульта) у пациентов с ММ. Венозная ТЭ реже наблюдалась при приёме леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. Монотерапия леналидомидом пациентов с ММ, МДС и ЛМК ассоциировалась с меньшим риском венозной ТЭ (главным образом, тромбозов глубоких вен и ТЭ лёгочной артерии), чем применение леналидомида у этих пациентов в составе комбинированной терапии (см. разделы «Побочное действие» и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

У пациентов с ММ сочетанное применение леналидомида и дексаметазона ассоциировалось с повышенным риском артериальных ТЭ (главным образом, ИМ и инсульта). Этот риск был ниже при лечении леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном.

Риск артериальных ТЭ ниже у пациентов с ММ на фоне монотерапии, чем на фоне комбинированной терапии с леналидомидом. Таким образом, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска ТЭ, в том числе и тромбозы в анамнезе.

Следует предпринимать меры по возможному снижению воздействия таких факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Прогностическое значение также имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью пациентам с ММ, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином.

Врачи и пациенты должны внимательно отслеживать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной ТЭ. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отёк верхней или нижней конечности.

Рекомендуется профилактическое назначение противотромботической терапии, особенно пациентам, имеющим дополнительные факторы риска развития тромбоза. Решение о применении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

Если у пациента появились симптомы ТЭ, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациент стабилизируется на антикоагулянтной терапии, и симптомы ТЭ будут устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Тяжелыми дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до начата терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и, затем, ежемесячно для мониторинга цитопений. У пациентов с ЛМК мониторинг следует проводить каждые 2 недели во время 3 и 4 циклов терапии, а затем — перед начатом каждого следующего цикла. При необходимости доза препарата может быть снижена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В случае развития нейтропении, целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любом повышении температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами.

Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. раздел "Побочное действие. Геморрагические осложнения").

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

В общем, нейтропения 4 степени наблюдалась с высокой частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо (32,1 % в сравнении с 26,7 %, соответственно).

НЛР в виде нейтропении, возникающие на фоне терапии и приводящие к прекращению приёма леналидомида. были отмечены у 2,2-2,4 % пациентов. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована с такой же частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо (0,4 % в сравнении с 0,5 %. соответственно). Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тромбоцитопения 3 или 4 степени отмечалась чаще у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в КИ, которые оценивали поддерживающую терапию леналидомидом у пациентов с ВДММ после ТГСК (37,5 % в сравнении с 30,3 % [17,9 % в сравнении с 4,1 % после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 13,0 % в сравнении с 2,9 % в КИ IFM 2005-02, соответственно).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Нейтропению 4 степени реже наблюдали у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона (8,5 %), чем у пациентов в группе сравнения, принимавших МРТ (15 %). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени встречались с одинаковой частотой в группе леналидомид/дексаметазон (0,6 %) и в группе сравнения (0,7 %) (см. раздел «Побочное действие»).

Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась в меньшей степени в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, чем в группе сравнения (8,1 % против 11,1 %, соответственно).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получающие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизалоном

Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в КИ у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой нейтропении 4 степени (34.1 %). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались редко (1,7 %).

Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ММ сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4 %) (см. раздел «Побочное действие»).

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у пациентов с ММ, получивших как минимум одну линию терапии, при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона очень высок (5,1 % в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 0,6 % в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести регистрируются нечасто (см. раздел «Побочное действие»).

Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9 %) отмечается у пациентов с ММ при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона (см. раздел «Побочное действие»).

Миелодиспластические синдромы

У пациентов с МДС лечение леналидомидом чаще вызывало развитие нейтропении и тромбоцитопении 3 и 4 степени по сравнению с плацебо (см. раздел «Побочное действие»).

Лимфома из клеток мантийной зоны

У пациентов с ЛМК нейтропения 3 и 4 степени развивалась чаще на фоне лечения леналидомидом, чем у пациентов контрольной группы (см. раздел «Побочное действие»).

Заболевания щитовидной железы

Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и её регулярный контроль на фоне применения препарата.

Периферическая нейропатия

Молекула леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжёлую периферическую нейропатию. Тем не менее не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии на фоне длительного применения леналидомида при лечении ВДММ.

Синдром "вспышки" опухоли (TFR) и синдром лизиса опухоли (TLS)

В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие TLS. На фоне лечения леналидомидом TLS и TFR наблюдались часто у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом и нечасто у пациентов с лимфомой. Были зарегистрированы и летальные исходы TLS во время применения леналидомида. Высокому риску развития TLS и TFR особенно подвержены пациенты, имеющие большую опухолевую массу до начала терапии. У таких пациентов нужно очень осторожно начинать терапию леналидомидом. За этими пациентами должно быть организовано постоянное наблюдение, особенно в течение первого цикла терапии или в процессе повышения дозы препарата, а также необходимо применение общепринятых профилактических мер. На фоне лечения леналидомидом пациентов с ММ в редких случаях сообщалось о развитии TLS, у пациентов с МДС развитие TLS не зарегистрировано.

Опухолевая масса

Лимфома из клеток мантийной зоны

Леналидомид не рекомендуется применять у пациентов с большой массой опухоли при наличии альтернативных методов лечения.

Ранняя смертность

Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти (в течение 20 недель): в группе леналидомида ранняя смерть была зарегистрирована у 16 из 81 пациента (20 %), а в контрольной группе — у 2 из 28 пациентов (7 %). В течение 52 недель лечения эти показатели составили, соответственно, 40 % (умерло 32 пациента из 81) и 21 % (умерло 6 пациентов из 28).

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР)

Терапия леналидомидом была отменена у 11 из 81 пациентов с большой массой опухоли (14 %) во время первого цикла лечения, а в контрольной группе — у 1 пациента из 28 (4 %). Основной причиной отмены леналидомида у пациентов с большой массой опухоли было развитие НЛР у 7 пациентов из 11 (64 %).

Таким образом, пациенты с большой массой опухоли должны находиться под постоянным наблюдением для контроля за НЛР (см. раздел «Побочное действие»), включая симптомы TFR. Рекомендации по изменению дозы препарата при развитии TFR приведены в разделе «Способ применения и дозы». Большая масса опухоли определяется при наличии у пациента, по меньшей мере, одного очага размером ≥ 5 см в диаметре либо 3 очагов ≥ 3 см.

Синдром "вспышки" опухоли

Лимфома из клеток мантийной зоны

Рекомендуется постоянное наблюдение и контроль за симптомами TFR. Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром ≥ 7 см) могут иметь риск развития TFR. Синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли может маскировать прогрессирование заболевания. Пациентам, у которых был диагностирован TFR 1 и 2 степени, были назначены глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты и/или наркотические анальгетики для купирования симптомов TFR. Решение о лечении TFR должно базироваться на индивидуальном подходе к оценке результатов клинического обследования пациента (ем. раздел «Способ применения и дозы»).

Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности у пациентов, принимающих леналидомид (см. раздел «Побочное действие»). В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрёстных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.

Тяжёлые кожные реакции

На фоне применения леналидомида сообщалось о тяжёлых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (SIS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Лечащий врач должен проинформировать пациента о симптомах этих реакций и порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае их развития. При появлении эксфолиативных или буллёзных высыпаний на коже или подозрении на развитие SJS или TEN, или DRESS следует немедленно прекратить применение леналидомида. лечение которым не следует возобновлять и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжёлые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ)

В КИ отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 человеко-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 человеко-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям.

В КИ у пациентов с ВДММ. которым не была показана ТГСК. получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования, наблюдалось увеличение заболеваемости гематологическими ПОДЛ (ОМЛ, МДС) в 4,9 раза (1,75 на 100 человеко-лет) по сравнению с пациентами, получавшими мелфалан в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко-лет). Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 2,12 раза отмечалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,74 на 100 человеко-лет).

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, заболеваемость гематологическими ПОДЛ не увеличивалась (0,16 на 100 человеко-лет), но сравнению с приёмом МРТ (0,79 на 100 человеко-лет).

Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 1,3 раза зарегистрировано у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет) по сравнению с приёмом МРТ (1,19 на 100 человеко-лет). Повышенный риск развития гематологических ПОДЛ на фоне приёма леналидомида актуален также и для пациентов с ВДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск ещё не полностью охарактеризован, его нужно иметь в виду, принимая решение о назначении леналидомида данной группе пациентов.

Частота гематологических ПОДЛ, главным образом, ОМЛ. МДС и В-клеточных лимфом (включая лимфому Ходжкина) составляла 1,31 на 100 человеко-лет для группы леналидомида и 0,58 на 100 человеко-лет для группы плацебо (1,02 на 100 человеко-лет для группы леналидомида после ТГСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК).

Частота развития солидных ПОДЛ составляла 1,36 на 100 человеко-лет для группы леналидомида и 1,05 на 100 человеко-лет для группы плацебо (1,26 на 100 человеко-лет для группы леналидомида после ТГСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК).

Риск развития гематологических ПОДЛ следует учитывать перед назначением леналидомида как в комбинации с мелфаланом, так и непосредственно после применения ВДМ/ТГСК. Врачи должны внимательно обследовать пациентов с использованием стандартных диагностических методов для выявления ПОДЛ как перед началом терапии, так и в течение всего периода лечения. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.

Прогрессирование до ОМЛ при МДС с низким и промежуточным риском

Кариотип

Исходные переменные, включая совокупность цитогенетических нарушений, предопределяют прогрессирование до ОМЛ у пациентов, зависимых от гемотрансфузий и демонстрирующих делецию 5q. В ходе комбинированного анализа двух КИ леналидомида у пациентов с МДС низкого и промежуточного-1 риска было отмечено, что пациенты со сложными цитогенетическими нарушениями демонстрировали самый высокий 2-летний кумулятивный риск прогрессирования до ОМЛ (38.6 %). Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет у пациентов с изолированной делецией 5q составила 13,8 % по сравнению с 17,3 % у пациентов с делецией 5q и одним дополнительным цитогенетическим нарушением.

Соответственно, соотношение польза/риск терапии леналидомидом пациентов с M4C5q в сочетании с комплексом цитогенетических нарушений неизвестно.

Опухолевый протеин Р53 (ТР53)

Мутация ТР53 возникает у 20-25 % пациентов с МДС5q с низким риском и сопряжена с высоким риском прогрессирования до ОМЛ. Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет составляет 27,5 % у пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 (1 % уровень отсечки сильного ядерного окрашивания с использованием иммуногистохимической оценки белка р53 в качестве заменителя мутационного статуса ТР53) и 3,6 % у пациентов с отрицательным результатом ИГХ-р53 (р = 0,0038) (см. раздел «Побочное действие»).

Прогрессирование до других злокачественных опухолей при ЛМК

У пациентов с ЛМК существует потенциальный риск развития ОМЛ. В-клеточных опухолей и немеланомного рака кожи.

Нарушения со стороны печени

Печёночная недостаточность, включая случаи со смертельным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в рамках комбинированной терапии: острая печёночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Механизмы тяжёлой лекарственной гепатотоксичности остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях предыдущее вирусное заболевание печени, исходное повышение активности ферментов печени и возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.

Часто регистрировались функциональные отклонения печени, но обычно они были бессимптомными и обратимыми после прекращения терапии. После восстановления показателей до исходного уровня терапию можно возобновить в более низкой дозе. Леналидомид выводится почками. Важно скорректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови концентраций, которые могут повысить риск развития гематологических НЛР или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени, особенно при наличии сопутствующего вирусного заболевания печени или указания на него в анамнезе, или при применении леналидомида в комбинации с препаратами, вызывающими нарушение функции печени.

Инфекция с нейтропенией или без таковой

Пациенты с ММ подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокий уровень инфицирования наблюдался у пациентов с ВДММ, которым не показана трансплантация, на фоне лечения леналидомидом в комбинации с дексаметазоном, чем на фоне лечения МРТ, и у пациентов с ВДММ после ТГСК, которым проводили поддерживающую терапию леналидомидом в сравнении с плацебо. Инфекции ≥ 3 степени тяжести развивались в условиях нейтропении менее чем у одной трети пациентов. За пациентами с известными факторами риска инфицирования необходимо тщательно наблюдать. Всем пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка и так далее), что позволяет при раннем лечении снизить степень тяжести.

Сообщалось о случаях вирусной реактивации у пациентов на фоне терапии леналидомидом, включая серьёзные случаи реактивации вируса опоясывающего лишая (Herpes zoster) или гепатита B (HBV).

В некоторых случаях реактивации вирусной инфекции наблюдался легальный исход.

В ряде случаев реактивация вируса опоясывающего лишая приводила к его диссеминации и развитию вирусного менингита или вирусного поражения глаз, которые требовали временной приостановки терапии леналидомидом или полного её прекращения, и назначения соответствующей противовирусной терапии.

О реактивации вируса гепатита B у пациентов, получавших терапию леналидомидом и перенёсших ранее гепатит В, сообщалось редко. У некоторых из этих пациентов реактивация вируса привела к развитию острой печёночной недостаточности, прекращению терапии леналидомидом и назначению противовирусных препаратов. До начала лечения леналидомидом всем пациентам следует провести тест на наличие вируса гепатита B. При получении положительного результата рекомендуется консультация гепатолога. Следует соблюдать осторожность при лечении леналидомидом пациентов с HBV в анамнезе, включая и тех, у которых результаты теста на антитела к ядерному антигену IIBV (НВс) положительные при отрицательном результате на HBsAg. Эти пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления симптомов активации инфекции HBV на протяжении всего курса лечения.

Пациенты с ВДММ

Более высокий уровень непереносимости комбинированной терапии леналидомидом (НЛР 3 или 4 степени, серьёзные НЛР, прекращение лечения) отмечался у пациентов старше 75 лет с III стадией, согласно международной системе стадирования (ISS), с суммой баллов по шкале ECOG ≤ 2 или КК ≤ 60 мл/мин. Перед назначением леналидомида в комбинации с другими препаратами нужно тщательно оценить возможную переносимость этой терапии у пациентов с учётом их возраста. III стадии ISS. ECOG ≤ 2 или КК ≤ 60 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Катаракта

С более высокой частотой катаракта отмечалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном. особенно при длительной терапии. Рекомендуется регулярный контроль зрения.

Специальные меры предосторожности при утилизации и обращении с препаратом

Не следует открывать или раздавливать капсулы. Если порошок леналидомида попадет на кожу, следует немедленно тщательно промыть кожу водой с мылом. Если леналидомид попадет на слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть водой.

Некоторые побочные действия леналидомида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Дозировка, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Иммунодепрессивное средство

• АТХ

  L04AX04L04AX

• Действующее вещество

  Леналидомид