Метилдопа

Метилдопа — гипотензивное средство, центральный α₂-адреностимулятор. Гипотензивный эффект обусловлен снижением минутного объёма кровообращения и частоты сердечных сокращений, а позднее и уменьшением общего периферического сосудистого сопротивления. Образующийся в центральной нервной системе метаболит препарата альфа-метилнорэпинефрин стимулирует постсинаптические α₂-адренорецепторы продолговатого мозга, что приводит к торможению симпатической импульсации и снижению тонуса сосудов.

Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, вызывает ортостатическую гипотензию, умеренно подавляет активность ренина плазмы, уменьшает тканевую концентрацию серотонина, дофамина, эпинефрина. Минутный объём кров и почечный кровоток существенно не изменяются, а объём плазмы увеличивается. При длительном применении способен вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка с увеличением коллагена в миокарде. После приёма первой дозы в ряде случаев вызывает кратковременную гипертензию. Во время физической нагрузки гипотензивный эффект выражен меньше. Замедляет синусный ритм; задерживает экскрецию натрия и воды, повышает активность барорецепторов, что, возможно, обусловливает развитие рефрактерности при длительном (1–1,5 месяца) лечении. Характерен синдром «отмены». Вызывает седацию, выраженность которой уменьшается через 2–3 недели после начала лечения.

После приёма внутрь максимальное снижение артериального давления наступает через 4–6 часов и продолжается 1–2 суток; в течение первых нескольких дней лечения гипотензивный эффект постепенно увеличивается. При внутривенном введении снижение артериального давления наступает через 2–3 часа, пик эффекта — через 3–5 часов, продолжительность — 6–10 часов. Увеличивает почечный кровоток.

Абсорбция и распределение

При приёме внутрь всасывание из желудочно-кишечного тракта характеризуется вариабельностью и в среднем составляет 50 %. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 2–6 часов, что соответствует максимальной выраженности гипотензивного эффекта, длительность действия — 24 часа. Связывание с белками плазмы — до 20 % (метилдопа), 30–40 % — у конъюгатов. Объём распределения — не более 0,29 л/кг

Метаболизм

Биотрансформация начинается уже в слизистой желудочно-кишечного тракта (образуются ортосульфированные производные). В печени образуются конъюгаты с сульфатами. Проникает через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему, где около 10 % принятой дозы декарбоксилируется и бета-гидроксилируется в метилдофамин, а затем — в альфа-метилнорадреналин.

Выведение

Период полувыведения (T_½) — 2 часа, не более 8 часов. Выводится почками (примерно 70 %), преимущественно в неизменённой форме, а также в виде ортосульфатных конъюгатов; почечный клиренс — 130 мл/мин. Выведение имеет биэкспоненциальный характер — 1-я фаза у лиц с нормальной функцией почек составляет 100–120 минут (в этот период выводится 90 %), 2-я фаза при приёме внутрь — около 2 часов, при длительном приёме кумулирует. При тяжёлой почечной недостаточности замедляется выведение (в 1-ю фазу выводится только 50 %), при заболеваниях печени — метаболизм. T_½ альфа-метилнорадреналина — 1,7 часа. Полная элиминация происходит в среднем в течение 36 часов. При длительном применении кумулирует. Метилдопа удаляется при гемодиализе и перитонеальном диализе.

Артериальная гипертензия лёгкой и средней тяжести.

• Повышенная чувствительность к метилдопе;
• острые заболевания печени;
• печёночно-почечная недостаточность;
• системные заболевания соединительной ткани;
• паркинсонизм;
• депрессия;
• феохромоцитома;
• острый инфаркт миокарда;
• выраженный коронарный атеросклероз и атеросклероз сосудов головного мозга;

одновременный приём ингибиторов МАО, леводопы.

• Гепатит (в анамнезе);
• острая недостаточность левого желудочка;
• диэнцефальный синдром.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения метилдопы при беременности не проведено.

Исследования на животных не выявили признаков тератогенности или фетотоксичности.

Метилдопа проникает через плацентарный барьер.

Беременные женщины, получающие метилдопу для лечения артериальной гипертензии, должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Данные клинических исследований свидетельствуют, что после применения метилдопы в период II и III триместров беременности не выявлено признаков повреждения плода или новорождённого. Но поскольку адекватные, надлежащим образом контролируемые исследования в III триместре беременности не проведены, применять препарат рекомендуется только после тщательного сопоставления всех рисков и пользы от приёма.

Исследование детей, рождённых матерями, принимавшими метилдопу после 26-й недели беременности, не выявило нежелательных эффектов препарат. У беременных, принимавших препарат в III триместре, состояние плода было лучше, чем у женщин, не принимающих препарат.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения метилдопы в период грудного вскармливания не проведено.

Метилдопа выделяется с грудным молоком, в связи с этим при необходимости применения в период лактации следует тщательно взвесить соотношение предполагаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для ребёнка.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от возраста, функции почек, переносимости метилдопы и лекарственной формы.

Со стороны нервной системы

Сонливость, вялость, заторможенность, паркинсонизм, паралич лицевого нерва, самопроизвольные хориоатетоидные движения, парестезии, пошатывание при ходьбе, головная боль, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Ортостатическая гипотензия, брадикардия, периферические отёки, гиперемия кожи верхней половины туловища, усиление стенокардии, усугубление явлений сердечной недостаточности, редко — миокардит, перикардит.

Со стороны пищеварительной системы

Сухость во рту, глоссалгия, тошнота, рвота, диарея, гепатотоксичность, колит, панкреатит, повышение активности «печёночных» трансаминаз, желтуха.

Со стороны органов кроветворения

Редко — гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Миалгия, артралгия.

Со стороны эндокринной системы

Гинекомастия, гиперпролактинемия, галакторея.

Со стороны мочеполовой системы

Аменорея, снижение потенции и/или либидо.

Аллергические реакции

Сыпь, лихорадка, экзантема, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие

Заложенность носа, воспаление слюнных желёз, при длительном (более 6 месяцев) приёме в суточной дозе более 1 г возможен положительный прямой тест Кумбса.

Симптомы

Снижение артериального давления, брадикардия, заторможенность, тремор, сонливость, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, атония кишечника.

Лечение

Промывание желудка, форсированный диурез, диализ, возможно назначение адреностимуляторов.

При сочетании с ингибиторами МАО (включая фуразолидон, прокарбазин и селегилин) возможно усиление побочных эффектов: возможны как артериальная гипотензия, так и выраженная гипертензия (криз) с психомоторным возбуждением; с трициклическими антидепрессантами — уменьшение гипотензивного действия и появление тахикардии, возбуждения, головных болей.

При сочетанном применении с леводопой — усиление противопаркинсонического действия, обусловленное торможением декарбоксилирования леводопы на периферии в результате действия метилдопы и повышением концентрации леводопы в центральной нервной системе. Однако, если торможение декарбоксилирования преобладает в центральной нервной системе, противопаркинсонический эффект леводопы снижается.

При совместном применении с препаратами, содержащими леводопу + карбидопу, возможно развитие ортостатической гипотензии. В этом случае после приёма препарата больные должны в течение 1–2 часов находиться в горизонтальном положении.

При применении с галоперидолом увеличивается вероятность развития деменции, с дигоксином (у пожилых) — синдром слабости синусового узла.

Для усиления гипотензивного эффекта целесообразно одновременное применение с гидралазином, диуретиками и нифедипином.

При совместном применение с β-адреноблокаторами возможно развитие ортостатической гипотензии, есть вероятность повышения артериального давления.

Одновременное назначение адреностимуляторов, индометацина и других нестероидных противовоспалительных препаратов уменьшает выраженность гипотензивного эффекта.

Комбинация с анксиолитическим средствами (транквилизаторами) усиливает силу гипотензивного действия.

При защелачивании мочи во время приёма метилдопы действие её усиливается, при закислении — уменьшается.

У пациентов, получающих метилдопу во время общей анестезии, возможно развитие коллаптоидного состояния (целесообразно прекращение её приёма за 7–10 дней до общей анестезии).

С осторожностью назначают больным, получающим метилдопу, препараты для общей анестезии (фторотан или тиопентал натрий); этиловый эфир противопоказан.

Повышает токсичность солей лития, гепатотоксичность пероральных контрацептивов.

Несовместим с резерпином, с осторожностью назначают с нейролептиками, хинидином, прокаинамидом, диакарбом.

Для предупреждения развития синдрома «отмены» рекомендуется постепенное снижение дозы. Пациентам с нарушением функции почек необходимо уменьшить разовую дозу.

В процессе лечения необходим контроль за функцией печени и картиной периферической крови. При длительной терапии в первые 6–10 недель лечения, а затем через каждые 6–12 месяцев рекомендуется проводить пробу Кумбса; при появлении положительного прямого теста Кумбса и гемолитической анемии требуется отмена лечения и назначение глюкокортикоидов.

Необходимо учитывать, что после прекращения применения антигипертензивное действие относительно быстро прекращается, повышение артериального давления происходит обычно в течение 48 часов.

В случае задержки жидкости в организме и появления отёков назначают диуретики, при этом дозу препарата понижают. В комбинации с другими антигипертензивными средствами рекомендуется уменьшить суточную дозу.

Может маскировать повышение температуры при инфекционных заболеваниях. Препарат и его метаболиты реагируют со стандартными химическими реактивами, используемыми для определения катехоламинов. Изменяет показатели физиологических/лабораторных тестов на мочевую кислоту, сывороточный креатинин и некоторые другие вещества. Моча больных в период лечения при стоянии приобретает тёмный цвет.

На время лечения исключить приём этанола.

Во время лечения следует соблюдать осторожность водителям транспортных средств и лицам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими быстроты физической и психической реакции.

• АТХ

  C02AB

• Фармакологическая группа

  Альфа-адреномиметики

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

• Категории при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)

  C (риск не исключается)