Нексавар^®

таблетки покрытые плёночной оболочкой

1 таблетка содержит:

действующее вещество: сорафениба тозилат — 274 мг (эквивалентно 200 мг сорафениба основания).

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза (5 сР), магния стеарат, натрия лаурилсульфат, гипромеллоза (15 сР).

состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 3350, диоксид титана, оксид железа красный.

Метастатический почечно-клеточный рак.

Печеночно-клеточный рак.

Местно-распространённый или метастатический дифференцированный рак щитовидной железы, резистентный к радиоактивному йоду.

Повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.

Беременность и период кормления грудью.

Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

Беременность

Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Нексавар. Женщин с сохранённой репродуктивной способностью необходимо проинформировать о потенциальной опасности препарата Нексавар для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии препаратом Нексавар необходимо использовать надёжные методы контрацепции.

Исследования препарата Нексавар у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. Предполагается, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода.

Период грудного вскармливания Неизвестно, выделяется ли сорафениб с женским молоком. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения препаратом Нексавар.

Рекомендуемая суточная доза препарата Нексавар составляет 800 мг (4 таблетки по 200 мг). Суточная доза назначается в два приёма (2 таблетки 2 раза в сутки) либо в промежутках между приёмами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. Таблетки проглатывают, запивая стаканом воды. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия. Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы препарата Нексавар.

Снижение дозы у больных метастатическим почечно-клеточным раком и печеночноклеточным раком

При необходимости доза препарата Нексавар может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки или до 400 мг через день.

Рекомендации по снижению дозы препарата Нексавар при развитии кожной токсичности:

Таблица 1.

Снижение дозы у больных дифференцированным раком щитовидной железы

При необходимости снижения дозы препарата Нексавар до 600 мг/сут препарат назначают 2 раза/сут (2 таб. и 1 таб. с интервалом 12 ч).

При необходимости доза препарата Нексавар может быть дополнительно снижена до 400 мг/сут (1 таб. 2 раза/сут) или до 200 мг 1 раз/сут. После уменьшения выраженности нежелательных реакций, за исключением гематологических, доза препарата Нексавар может быть увеличена.

Рекомендуемые дозы препарата Нексавар для больных с дифференцированным раком щитовидной железы, которым требуется снижение дозы

Таблица 2.

Рекомендации по снижению дозы препарата Нексавар при развитии кожной токсичности

Таблица 3.

* Если в течение 28 дней терапии препаратом Нексавар в сниженной дозе кожная токсичность не превысит 1 степень, возможно увеличение дозы препарата Нексавар на один дозовый уровень по сравнению с уменьшенной дозой.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата Нексавар в ходе клинических исследований или на основе данных постмаркетингового применения, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000).

Для нежелательных эффектов, выявленных в процессе постмаркетинговых наблюдений и для которых не удаётся надёжно оценить частоту или установить причинную связь с приёмом препарата, указано «частота неизвестна».

В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.

Со стороны системы кроветворения:

очень часто — лимфопения;

часто — лейкопения, нейтропения, анемия,

тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

очень часто — кровотечения (включая кровотечения из желудочно-кишечного тракта*, дыхательных путей* и кровоизлияние в головной мозг*), повышение артериального давления; часто — хроническая сердечная недостаточность*, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда*, приливы; нечасто — гипертонический криз*; редко — удлинение интервала QT.

Со стороны дыхательной системы:

часто — ринорея, дисфония; нечасто — явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких* (включая пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, пульмонит, воспаление лёгких).

Со стороны кожи и кожных придатков:

очень часто — сухость кожи, кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд; часто — кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, эксфолиативный дерматит, акне, шелушение кожи, гиперкератоз, фолликулит;

нечасто — экзема, мультиформная эритема;

частота неизвестна — возвратный лучевой дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, токсический эпидермальный некролиз*.

Со стороны системы пищеварения:

очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, анорексия;

часто — стоматит (включая сухость слизистой оболочки полости рта и глоссодинию), диспепсия, дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс;

нечасто — гастрит, панкреатит, прободение желудочно-кишечного тракта*, повышение концентрации билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит;

редко — лекарственный гепатит*.

Со стороны нервной системы:

часто — периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия;

нечасто — синдром задней обратимой энцефалопатии *.

Психические нарушения:

часто — депрессия.

Со стороны органа слуха:

часто — звон в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы:

очень часто — артралгия;

часто — миалгия, мышечные спазмы;

частота неизвестна — рабдомиолиз, некроз челюсти.

Со стороны урогенитальной системы:

часто — почечная недостаточность, протеинурия;

редко — нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной функции:

часто — эректильная дисфункция;

нечасто — гинекомастия.

Со стороны эндокринной системы:

часто — гипотиреоз;

нечасто — гипертиреоз.

Со стороны иммунной системы:

нечасто — анафилактические реакции, реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу);

частота неизвестна — ангионевротический отёк.

Нарушения лабораторных показателей:

очень часто — гипофосфатемия, увеличение активности липазы и амилазы;

часто — транзиторное повышение активности трансаминаз (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза), гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия;

нечасто — дегидратация, транзиторное повышение активности щелочной фосфатазы, отклонение от нормального значения международного нормализованного отношения (МНО) и протромбина.

Прочие:

очень часто — повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в том числе боль в ротовой полости, боль в животе, боль в костях, боль в области опухоли, головная боль), снижение массы тела, инфекции, повышение температуры тела;

часто — астения, гриппоподобный синдром, воспаление слизистых оболочек.

* — неблагоприятные реакции могут иметь угрожающие жизни последствия или летальный исход. Такие явления происходили либо нечасто, либо реже чем нечасто.

В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы заметно чаще наблюдались ладонно-подошвенная эритродизестезия, диарея, алопеция, снижение массы тела, повышение температуры тела, гипокальциемия, кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, чем у пациентов с почечно-клеточным раком и печеночно-клеточным раком.

Индукторы CYP3A4: препараты, индуцирующие активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя) могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме.

Продолжительный одновременный приём сорафениба совместно с рифампицином приводил к уменьшению AUC (площадь под кривой «концентрация–время») сорафениба в среднем на 37 %.

Ингибиторы CYP3A4: клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.

Субстраты CYP2C9: одновременный приём сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и международного нормализованного отношения (МНО) по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.

Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома P450: одновременное назначение мидазолама, декстрометорфана и омепразола, являющихся субстратами цитохромов CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19 соответственно, и 4-недельного курса сорафениба не приводило к изменению уровня экспозиции перечисленных препаратов. Эти наблюдения свидетельствую о том, что сорафениб ни ингибирует, ни индуцирует изоферменты из группы цитохрома P450. В результате одновременного применения сорафениба и паклитаксела имело место увеличение, а не снижение экспозиции 6-ОН-паклитаксела, активного метаболита паклитаксела, который образуется с помощью CYP2C8. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2C8. Одновременное применение сорафениба и циклофосфамида приводило к незначительному снижению экспозиции циклофосфамида, однако при этом не наблюдалось снижения системной экспозиции 4-ОН-циклофосфамида, являющегося активным метаболитом циклофосфамида, который образуется в основном с помощью CYP2B6. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2B6.

Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами:

сорафениб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина и циклофосфамида.

Паклитаксел / карбоплатин

Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м2) и карбоплатина (AUC = 6) совместно с сорафенибом (<400 мг 2 раза в день), с 3-дневными интервалами в приёме сорафениба до и после назначения паклитаксела и карбоплатина, не оказывало никакого существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела. Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м2 1 раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафенибом (по 400 мг 2 раза в день без перерыва в применении сорафениба) приводило к увеличению экспозиции сорафениба на 47 %, паклитаксела — на 29 % и 6-ОН производного паклитаксела — на 50 %. Фармакокинетика карбоплатина оставалась неизменной.

Эти данные показывают, что нет необходимости корректировать дозировку при применении паклитаксела и карбоплатина вместе с сорафенибом с 3- дневными интервалами в приёме сорафениба. Остается неизвестным клиническое значение увеличения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении с сорафенибом без перерыва в его применении.

Капецитабин

Одновременное применение капецитабина (по 750-1050 мг/м² 2 раза в день с 1-го по 14-й день через каждый 21-й день) и сорафениба (по 200 или 400 мг 2 раза в день без перерывов в приёме) не приводило к существенным изменениям в экспозиции сорафениба, однако экспозиция капецитабина увеличивалась на 15-50 %, а экспозиция фторурацила (метаболит капецитабина) возрастала на 0-52 %.

Остается неизвестным клиническое значение этого небольшого или умеренного увеличения в экспозиции капецитабина и фторурацила при одновременном приёме сорафениба.

Доксорубицин / иринотекан

Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21 %. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67-120 % и увеличение AUC иринотекана на 26-42 %. Остается неизвестным клиническое значение данных наблюдений.

Доцетаксел

Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м² однократно через каждый 21-й день) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза в день со 2-го по 19-й день в течение 21-дневного цикла) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и C_max доцетаксела соответственно на 36-80 % и 16-32 %. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.

Неомицин

Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата для эрадикации желудочно-кишечной флоры, приводит к воздействию на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба с последующим снижением экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших неомицин в течение 5 дней, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54 %. Клиническая значимость этих данных не известна. Влияние других антибиотиков на фармакокинетику сорафениба не изучалось, предполагается, что это влияние будет определяться способностью антибиотиков снижать активность глюкуронидазы.

Комбинация с ингибиторами протонного насоса

Омепразол

Одновременное применение Омепразола не оказывает влияния на фармакокинетику сорафениба. Корректировка дозы сорафениба не требуется.

Лечение препаратом Нексавар следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Во время терапии препаратом Нексавар необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты). Наиболее частыми нежелательными реакциями при приёме препарата Нексавар были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизэстезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1 -й и 2-й степени тяжести и проявлялись, главным образом, в течение первых шести недель лечения препаратом Нексавар. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы препарата Нексавар или, в тяжёлых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию препаратом Нексавар отменяют.

У больных, получавших лечение препаратом Нексавар, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила лёгкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения препаратом Нексавар следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией.

В случаях развития тяжёлой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Нексавар.

Препарат Нексавар может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжёлые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Нексавар.

Учитывая потенциальный риск кровотечения, у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы перед назначением препарата Нексавар следует провести местное лечение опухолевых инфильтратов трахеи, бронхов и пищевода.

При совместном назначении варфарина и препарата Нексавар у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение Международного Нормализованного Отношения (МНО). При совместном назначении варфарина и препарата Нексавар необходимо регулярное определение протромбинового времени, МНО, клинических признаков кровоточивости.

В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии препаратом Нексавар с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приёма препарата Нексавар после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии препаратом

Нексавар после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию препаратом Нексавар. Установлено, что применение препарата Нексавар приводит к удлинению интервала QT/QTc, что может повысить риск развития желудочковых аритмий. Следует применять препарат Нексавар с осторожностью у следующих пациентов с текущим удлинением интервала QTc или с риском развития такого состояния: с врождённым синдромом удлинённого интервала QT; получающих терапию антрациклинами в высокой общей дозе; принимающих определённые антиаритмические средства или другие лекарственные препараты, ведущие к удлинению интервала QT; а также у пациентов с электролитными нарушениями, включая гипокалиемию, гипокальциемию или гипомагниемию. При применении препарата Нексавар у таких пациентов следует проводить периодический электрокардиографический контроль и измерять концентрацию электролитов (магний, калий, кальций).

Прободение желудочно-кишечного тракта встречается нечасто и описано менее чем у 1 % больных, получавших препарат Нексавар. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения желудочно-кишечного тракта лечение препаратом Нексавар следует отменить. Нет никаких данных о лечении препаратом Нексавар больных с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью). Поскольку сорафениб выводится, главным образом, печенью, у больных с тяжёлым нарушением функции печени, возможно усиление действия препарата.

При применении препарата Нексавар у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы рекомендуется контролировать концентрацию кальция в крови. В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, особенно имеющих гипопаратиреоз в анамнезе, отмечались более частые и тяжёлые проявления гипокальциемии, чем у пациентов с почечно-клеточным и печеночно-клеточным раком.

У части больных дифференцированным раком щитовидной железы, получавших лечение препаратом Нексавар в клинических исследованиях, концентрация тиреотропного гормона превысила 0,5 мЕд/л. При применении препарата Нексавар у таких пациентов следует контролировать концентрацию тиреотропного гормона. С осторожностью назначают Нексавар вместе с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например, иринотекан).

Одновременное применение доцетаксела (75 или 100 мг/м²) и препарата Нексавар (200 или 400 мг 2 раза в день) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36-80 %. При одновременном назначении препарата Нексавар и доцетаксела следует соблюдать осторожность.

Одновременное применение неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.

В двух рандомизированных плацебо- контролируемых исследованиях при сравнении безопасности и эффективности применения в качестве первой линии двухкомпонентной химиотерапии на основе препаратов платины (карбоплатин/паклитаксел и отдельно гемцитабин/цисплатин) в комбинации с сорафенибом или без него у пациентов с поздней стадией немелкоклеточного рака лёгких (НМРЛ) не удалось получить данные по улучшению общей выживаемости. Данные по безопасности, в целом, соответствовали ранее описанным результатам. Однако, в обоих исследованиях в группе пациентов с плоскоклеточным раком лёгкого, получавших двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины (паклитаксел/карбоплатин: отношение рисков 1,81, 95 %; доверительный интервал 1,19-2,74; гемцитабин/цисплатин: отношение рисков 1,22, 95 %; доверительный интервал 0,82- 1,80). Определяющей причины этого явления выявлено не было.

Таблетки покрытые плёночной оболочкой по 200 мг.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не использовать по истечению срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Bayer, AG, Германия