Пэгинтерферон альфа-2a

Пэгинтерферон альфа-2a — иммуномодулятор с противовирусным действием. Представляет собой пегилированный интерферон альфа-2а, образованный при конъюгации ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а.

Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введённого и экспрессирующегося в клетках Escherichia coli.

Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, запуская сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов. Стимулированные интерфероном гены модулируют многие биологические эффекты, включая ингибирование вирусной репликации в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и иммуномодуляцию.

В клинических исследованиях эффективен при лечении больных хроническим гепатитом C (в том числе с компенсированным циррозом печени).

Абсорбция

После однократного подкожного введения 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а здоровым лицам препарат определяется в сыворотке крови через 3–6 ч. Через 24 ч концентрация в сыворотке крови достигает 80 % от максимальной. Всасывание пэгинтерферона альфа-2а продолжительное, максимальные концентрации в сыворотке отмечаются через 72–96 ч после введения препарата. Абсолютная биодоступность пэгинтерферона альфа-2а 84 % и аналогична таковой у интерферона альфа-2а.

Распределение

Пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. Объём распределения в равновесном состоянии (V_ss) после внутривенного введения составляет 6–14 л. По данным масс-спектрометрии, распределения по тканям и ауторадиолюминографии, полученным в исследованиях на крысах, пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается в высоких концентрациях в крови и также в печени, почках и костном мозге.

Биотрансформация

Особенности метаболизма пэгинтерферона альфа-2а изучены не полностью; однако исследования на крысах свидетельствуют, что радиомаркированный препарат выводится преимущественно почками.

Элиминация

Системный клиренс пэгинтерферона альфа-2а у человека в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После внутривенного введения терминальный период полувыведения у здоровых добровольцев 60–80 ч по сравнению с 3–4 ч для обычного интерферона. После подкожного введения терминальный период полувыведения около 160 ч (от 84 до 353 ч). Терминальный период полувыведения после подкожного введения может показывать не выведение, а продолжительность всасывания пэгинтерферона альфа-2а.

При введении пэгинтерферона альфа-2а 1 раз в неделю наблюдается дозозависимое увеличение системного воздействия у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом B (ХГВ) или C. У больных хроническим гепатитом B и C через 6–8 недель терапии пэгинтерфероном альфа-2а один раз в неделю достигается равновесная концентрация, которая в 2–3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении препарата один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение максимальной и минимальной концентрации составляет 1,5–2,0. Концентрации пэгинтерферона альфа-2а в сыворотке поддерживаются в течение всей недели (168 ч) после введения (см. рис. 1).

1. монотерапия, 48 недель
2. комбинация с рибавирином, 48 недель

Ось X: Время (дни) после введения пэгинтерферона альфа-2а 3 раз в неделю

Ось Y: Средняя равновесная концентрация (нг/мл)

Рисунок 1. Средние равновесные концентрации пэгинтерферона альфа-2а у больных хроническим гепатитом C, получавших монотерапию пэгинтерфероном альфа-2а 180 мкг/неделю при комбинации пэгинтерферон альфа-2а/ рибавирин.

Фармакокинетика в особых популяциях больных

Больные с нарушением функции почек

Нарушение функции почек ассоциируется с незначительным снижением клиренса (CL/F) и увеличенном периода полувыведения.

У пациентов с клиренсом креатинина 20–40 мл/мин отмечается снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2а на 25 % по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХИН), получающих сеансы гемодиализа, отмечается снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2а на 25–45 %. Фармакокинетика препарата была сходной при назначении пэгинтерферона альфа-2а в дозе 135 мкг больным с терминальной стадией ХПН и при назначении 180 мкг пациентам без нарушения функции почек.

Пол

Фармакокинетические показатели пэгинтерферона альфа-2а у женщин и мужчин после однократной подкожной инъекции сопоставимы.

Пожилой возраст

У пациентов старше 62 лет всасывание пэгинтерферона альфа-2а после однократной подкожной инъекции 180 мкг было замедленным (однако устойчивым) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (t_max 115 часов против 82 часов). Площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) слегка увеличивается у пациентов старше 62 лет (1663 против 1295 нг × ч/мл), но максимальные концентрации у пациентов моложе и старше 62 лет одинаковы (9,1 и 10,3 нг/мл, соответственно). На основании данных экспозиции, фармакодинамического ответа и переносимости снижения начальной дозы препарата у таких пациентов не требуется.

Больные с циррозом и без цирроза

Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2а у здоровых лиц и больных гепатитом B или C одинакова. У больных с компенсированным циррозом фармакокинетические характеристики такие же, как у больных без цирроза (класс AА по шкале Чайлд-Пью).

Место инъекции

Подкожное введение пэгинтерферона альфа-2а должно быть ограничено областью передней брюшной стенки и бёдер, поскольку степень всасывания, на основании AUC, была на 20–30 % выше при инъекции именно в эти области. Концентрация препарата была ниже в исследованиях, в которых пэгинтерферон альфа-2а вводили подкожно в области плеча.

Хронический гепатит C

Хронический гепатит C у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (в том числе с или без цирроза печени, с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ) в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита C.

Хронический гепатит B

Хронический гепатит B HBеAg-позитивный или HBeAg-негативный у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенной активностью АЛТ и гистологически подтверждённым воспалением печени и/или фиброзом.

• Повышенная чувствительность к интерферонам альфа, к генно-инженерным препаратам, полученным с помощью E. сoli, к полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата.
• Аутоиммунный гепатит.
• Тяжёлая печёночная недостаточность или декомпенсированный цирроз печени.
• Цирроз с суммой баллов ≥6 но шкале Чайлд-Пью у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС при условии, если повышение данного показателя не связано с непрямой гипербилирубинемией вследствие приёма препаратов, таких как атазанавир и индинавир.
• Тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания в фазе декомпенсации, в том числе с нестабильным плохо контролируемым течением в предшествующие 6 месяцев.
• Одновременный приём с телбивудином.
• Детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических дозировках).
• Беременность.
• Грудное вскармливание.

Влияние пэгинтерферона альфа-2а на фертильность не изучалось. При назначении пэгинтерферона альфа-2а, как и других интерферонов альфа, отмечено удлинение менструального цикла со снижением и более поздним наступлением максимальных концентраций 17β- эстрадиола и прогестерона у животных. После отмены препарата наблюдалась нормализация менструального цикла.

Влияние пэгинтерферона альфа-2а на фертильность мужчин не изучалось. Однако введение интерферона альфа-2а в течение 5 месяцев не влияло на фертильность у животных.

Тератогенные эффекты пэгинтерферона альфа-2а не изучались. Применение интерферона альфа-2а приводило к достоверному увеличению числа спонтанных абортов у макак-резус. У потомства, рождённого в срок, никаких тератогенных аффектов не отмечалось. Однако при лечении пэгинтерфероном альфа-2а, как и другими интерферонами альфа, женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции.

Пэгинтерферон альфа-2а не следует назначать при беременности.

Неизвестно, выводится ли пэгинтерферон альфа-2а с грудным молоком. Для исключения нежелательного воздействия пэгинтерферона альфа-2а или рибавирина на ребёнка во время кормления грудью следует прекратить либо грудное вскармливание, либо терапию с учётом потенциальных преимуществ терапии для матери.

У рибавирина в исследованиях на животных выявлены выраженные тератогенные эффекты и способность вызывать смерть плода. Рибавирин противопоказан беременным и мужчинам, партнёрши которых беременны.

Терапию рибавирином не следует назначать до получения отрицательного теста на беременность, проведённого непосредственно перед предполагаемым началом терапии. Женщины, способные к деторождению, или мужчины, партнёрши которых способны к деторождению, должны быть проинформированы о тератогенных эффектах рибавирина и необходимости проведения эффективной контрацепции (не менее 2 способов) во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии (см. инструкцию но медицинскому применению рибавирина).

Подкожно.

В зависимости от клинической ситуации рекомендуемая доза составляет 45–180 мкг 1 раз в неделю.

Хронический гепатит C

Частота и степень тяжести наиболее распространённых побочных реакций при лечении пэгинтерфероном альфа-2a и интерфероном альфа-2а одинаковы.

Самые распространённые побочные реакции при лечении пэгинтерфероном альфа-2a в дозе 180 мкг выражены, как правило, легко или умеренно и не требуют коррекции дозы или отмены препарата.

Хронический гепатит B

На протяжении курса терапии (48 недель) и во время наблюдения без лечения (24 недели) профиль безопасности пэгинтерферона альфа-2a был сходным с таковым при ХГС, хотя частота побочных эффектов при ХГВ была значительно меньше, за исключением частоты возникновения лихорадки. У 88 % пациентов, получавших пэгинтерферон альфа-2a, были отмечены нежелательные явления по сравнению с 53 % пациентов, получавших ламивудин. Серьёзные нежелательные явления были зарегистрированы у 6 % и 4 % пациентов соответственно. У 5 % пациентов, получавших пэгинтерферон альфа-2a, и менее чем у 1 % пациентов, получавших ламивудин, терапия была отменена из-за нежелательных явлений. Частота отмены препарата не отличается у пациентов с циррозом и без цирроза печени.

Хронический гепатит C — пациенты, ранее не ответившие на лечение

В целом профиль безопасности пэгинтерферона альфа-2a в комбинации с рибавирином у пациентов, ранее не ответивших на лечение, был сходным с таковым у пациентов, ранее не получавших лечение.

В клиническом исследовании, включавшем 72 и 48-недельное лечение пациентов, не ответивших на ранее проводившуюся терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене пэгинтерферона альфа-2a у 12 % больных, а отмене рибавирина у 13 % больных, получавших лечение в течение 72 недель. В группе больных, получавших лечение в течение 48 недель, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене пэгинтерферона альфа-2a в 6 %, а отмене рибавирина — в 7 %. Аналогично у пациентов с циррозом частота отмены терапии пэгинтерфероном альфа-2a и рибавирином была выше в группе больных, получавших лечение в течение 72 недель (13 % и 15 %), чем в группе больных, получавших лечение в течение 48 недель (6 % и 6 %). В исследование не включались пациенты с отменой ранее проводимой терапии (метилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином) по причине гематологической токсичности.

В другое 48-недельное клиническое исследование были включены пациенты с выраженным фиброзом или циррозом (от 3 до 6 баллов по шкале Ishak), ранее не ответившие на терапию и имевшие исходное число тромбоцитов 50000 клеток/мкл. В первые 20 недель исследования наблюдались следующие лабораторные отклонения со стороны гематологических показателей: анемия (Нb менее 10 г/дл у 26 % пациентов); нейтропения (АЧН менее 750 клеток/мкл у 30 % пациентов); тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 50000 клеток/мкл у 13 % пациентов).

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

Профиль безопасности пэгинтерферона альфа-2a (монотерапия или комбинация с рибавирином) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС сходен с таковым у пациентов с ХГС. К другим нежелательным явлениям, встречавшимся у ≥1 % — ≤2 % пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС при лечении пэгинтерфероном альфа-2a / рибавирином, относятся: гиперлактацидемия/лактатацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, звон в ушах, боли в горле и гортани, хейлит, приобретённая липодистрофия и хроматурия.

Терапия пэгинтерфероном альфа-2a ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4+ лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4+ лимфоцитов возвращалось к исходному при снижении дозы или после отмены терапии. Назначение пэгинтерферона альфа-2a не влияло отрицательно на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после окончания терапии.

Данные по применению у пациентов с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ограничены.

Побочные реакции при монотерапии пэгинтерфероном альфа-2a хронического гепатита B и хронического гепатита C, а также при терапии пэгинтерфероном альфа-2a в комбинации с рибавирином хронического гепатита C в клинических исследованиях и при пострегистрационном использовании

Для описания частоты побочных реакций в клинических исследованиях используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100; <1/10), нечасто (≥1/1 000; <1/100), редко (≥1/10 000; <1/1 000), очень редко (<1/10 000). Для побочных реакций, полученных из спонтанных сообщений при пострегистрационном использовании препарата, используется категория частоты «неизвестно» (частота не может быть вычислена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

часто — инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции;

нечасто — пневмония, инфекции кожи;

редко — эндокардит, наружный отит;

неизвестно — сепсис.

Доброкачественные и злокачественные новообразования:

нечасто — новообразование печени.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

часто — тромбоцитопения, анемия, лимфаденопатия;

редко — панцитопения;

очень редко — апластическая анемия;

неизвестно — парциальная красноклеточная аплазия костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто — саркоидоз, тиреоидит;

редко — анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит;

очень редко — идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ангионевротический отёк;

неизвестно — отторжение печёночных и почечных трансплантатов, болезнь Фогга-Коянаги-Харада.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

часто — гипотиреоз, гипертиреоз;

нечасто — сахарный диабет;

редко — диабетический кетоацидоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

очень часто — анорексия;

нечасто — дегидратация.

Нарушения психики:

очень часто — депрессия*, беспокойство, бессонница*;

часто — эмоциональные расстройства, изменения настроения, агрессивность, нервозность, снижение либидо;

нечасто — суицидальные мысли, галлюцинации;

редко — суицид, психические расстройства;

неизвестно — мания, биполярные расстройства, гомицидальные идеи.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто — головная боль, головокружение*, нарушение концентрации внимания;

часто — нарушения памяти, обморок, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость;

нечасто — периферическая нейропатия; редко — кома, судороги, неврит лицевого нерва;

неизвестно — ишемический инсульт.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто — затуманенное зрение, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия;

нечасто — кровоизлияние в сетчатку;

редко — неврит зрительного нерва, отёк диска зрительного нерва, поражения сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы;

очень редко — потеря зрения;

неизвестно — отслойка сетчатки (серьёзные случаи).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

часто — вертиго, боль в ухе;

нечасто — потеря слуха.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто — тахикардия, ощущение сердцебиения, периферические отёки, покраснение;

нечасто — артериальная гипертензия;

редко — инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, кардиомиопатия, кровоизлияние в головной мозг, васкулит;

неизвестно — ишемия периферических сосудов.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто — одышка, кашель;

часто — одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отёк пазух, заложенность носа, ринит, боли в горле;

нечасто — свистящее дыхание;

редко — интерстициальный пневмонит (включая случаи с летальным исходом), эмболия лёгочной артерии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто — диарея*, тошнота*, боль в животе*;

часто — рвота, диспепсия, дисфагия, изъязвление слизистой полости рта, кровоточивость

дёсен, глоссит, стоматит, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта;

нечасто — желудочно-кишечное кровотечение;

редко — пептическая язва, панкреатит;

неизвестно — ишемический колит, пигментация языка.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

нечасто — нарушение функции печени;

редко — печёночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени.

Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей:

очень часто — алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи;

часто — сыпь, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, экзема, поражения кожи, реакции фотосенсибилизации, ночные поты;

очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

очень часто — миалгии, артралгии;

часто — боли в синие, шее, костях, артрит, мышечная слабость, костно-мышечная боль, мышечные спазмы;

редко — миозит; неизвестно — рабдомиолиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

редко — почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

часто — импотенция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто — лихорадка, озноб*, боль*, астения, слабость, раздражительность*, реакции в месте инъекции*;

часто-боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, «приливы», жажда, снижение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

редко — передозировка.

*Эти побочные реакции встречались часто (≥1/100; <1/10) у пациентов с хроническим гепатитом В, получавших монотерапию пэгинтерфероном альфа-2a.

Описание отдельных нежелательных реакций

Лабораторные показатели

Терапия пэгинтерфероном альфа-2a сопровождалась следующими изменениями лабораторных показателей: повышением активности АЛТ, гипербилирубинемией, электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия), гипо- и гипергликемией, гипертриглицеридемией.

При монотерапии пэгинтерфероном альфа-2a и при комбинированной терапии с рибавирином у 2 % пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ, что приводило к уменьшению дозы или прекращению лечения.

Терапия пэгинтерфероном альфа-2a ассоциировалась со снижением гематологических показателей (лейкопенией, нейтропенией, лимфопенией, тромбоцитопенией и снижением Нb), которые улучшались при изменении дозы и возвращались к исходному уровню через 4–8 недель после прекращения терапии. У 24 % пациентов, получавших 180 мкг пэгинтерферона альфа-2a и 1000–1200 мг рибавирина в течение 48 недель, наблюдалась нейтропения средней степени тяжести (АЧН: 0,749–0,5 × 10⁹), а у 5 % пациентов — тяжёлая нейтропения (АЧН: <0,5 × 10⁹).

Антитела к интерферону: у 1–5 % пациентов, получавших пэгинтерферон альфа-2a, отмечалось образование нейтрализующих антител к интерферону. Как и при терапии другими интерферонами, нейтрализующие антитела к интерферону чаще наблюдались при хроническом гепатите B. Однако корреляция между появлением антител и эффективностью лечения не выявлена.

Функция щитовидной железы: терапия пэгинтерфероном альфа-2a ассоциировалась с клинически значимыми изменениями лабораторных показателей функции щитовидной железы, которые потребовали медицинского вмешательства. Частота возникновения (4,9 %) этих изменений при терапии пэгинтерфероном альфа-2a и другими интерферонами одинакова.

Лабораторные показатели при ко-инфекции ВИЧ-ХГС

Несмотря на то, что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС встречаются чаще, большинство из них корректируются изменением дозы и использованием факторов роста, и преждевременная отмена терапии требуется редко. Снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 500 клеток/мкл наблюдалось у 13 % и 11% пациентов, получавших монотерапию пэгинтерфероном альфа-2a и терапию пэгинтерфероном альфа-2a / рибавирином, соответственно.

Снижение тромбоцитов ниже 50000 клеток/мкл наблюдалось при монотерапии пэгинтерфероном альфа-2a у 10 % пациентов, а при комбинированной терапии — у 8 %. У 7% больных, получавших монотерапию пэгинтерфероном альфа-2a, и у 14 % больных, получавших пэгинтерферон альфа-2a/ рибавирин, была зарегистрирована анемия (Нb <10 г/дл).

Описаны случаи передозировки пэгинтерферона альфа-2a при введении препарата в течение двух дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и при ежедневном введении на протяжении одной недели (суммарная доза 1260 мкг в неделю). Каких-либо необычных, серьёзных и влияющих на лечение нежелательных явлений не отмечено. В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миелолейкозе препарат вводили в дозах до 540 и 630 мкг в неделю. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были слабость, повышение активности печёночных ферментов, нейтропения и тромбоцитопения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами.

Специфический антидот отсутствует. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Исследования по изучению взаимодействия проводились только у взрослых.

Терапия пэгинтерфероном альфа-2a 180 мкг/неделю в течение 4-х недель не влияла на фармакокинетический профиль толбутамида, мефенитоина, дебризохина и дапсона у здоровых мужчин-добровольцев, что свидетельствует о том, что пэгинтерферон альфа-2a in vivo не оказывает влияние на метаболическую активность изоферментов цитохрома P450 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4.

Пэгинтерферон альфа-2a является умеренным ингибитором активности изофермента 1A2 цитохрома P450, выявлено увеличение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) теофиллина примерно на 25 %. У больных, одновременно получающих теофиллин и пэгинтерферон альфа-2a, необходимо контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке и проводить соответствующую коррекцию дозы теофиллина. Взаимодействие между теофиллином и пэгинтерфероном альфа-2a, по-видимому, достигают максимума более чем через 4 недели терапии пэгинтерфероном альфа-2a.

Моноинфекция вирусом гепатита C и вирусом гепатита B

В фармакокинетическом исследовании у 24 пациентов с XГС терапия пэгинтерфероном альфа-2a 180 мкг/неделю в течение 4 недель сопровождалась увеличением средних уровней метаболитов метадона (одновременная терапия метадоном в дозе от 30 мг до 150 мг; медиана дозы 95 мг) на 10–15 %. Клиническое значение этого взаимодействия не определено, рекомендуется тщательно контролировать симптомы интоксикации метадоном. В частности, у пациентов, принимающих высокие дозы метадона, имеется риск удлинения интервала QTc.

Азатиоприн: при применении рибавирина в комбинации с азатиоприном возможно усиление миелотоксического действия азатиоприна. Рибавирин ингибирует инозинмонофосфат дегидрогеназу — фермент, участвующий в метаболизме азатиоприна. В свою очередь, подавление активности данного фермента приводит к повышению уровня 6-метилтиоинозинмонофосфата, что ассоциировано с риском миелотоксичности у пациентов, получающих азатиоприн. Возможно назначение рибавирина в комбинации с азатиоприном, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск. В таких случаях необходимо проводить тщательный мониторинг состава крови на предмет развития миелотоксичности. При возникновении миелотоксичности комбинированную терапию следует отменить.

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между пэгинтерфероном альфа-2a и рибавирином у пациентов с ХГС и пэгинтерфероном альфа-2a и ламивудином у пациентов с ХГВ.

Комбинация телбивудина в дозе 600 мг/сутки и пегилированного интерферона альфа-2а в дозе 180 мкг 1 раз в неделю подкожно для лечения ХГВ ассоциируется с повышенным риском развития периферической нейропатии, механизм развития которой неизвестен. Нельзя исключить повышенный риск развития периферической нейропатии и для других интерферонов (как стандартных, так и пегилированных). Кроме того, в настоящее время не установлена польза комбинации телбивудина и интерферонов альфа (пегилированных или стандартных). Таким образом, комбинация пэгинтерферона альфа-2a и телбивудина противопоказана.

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

В дополнительном 12-недельном фармакокинетическом исследовании у 47 пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, целью которого было определить влияние рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) (ламивудин и зидовудин или ставудин), очевидных доказательств межлекарственного взаимодействия не обнаружено. Однако из-за существенных колебаний значений, доверительные интервалы были достаточно широки. Одновременный приём НИОТ, очевидно, не влиял на экспозицию рибавирина в плазме.

Не рекомендуется комбинация диданозина и рибавирина. Рибавирин увеличивает экспозицию диданозина и его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5-трифосфат) in vitro, что может приводить к развитию фатальной печёночной недостаточности, периферической нейропатии, панкреатита, симптоматической гиперлактатемии/лактатацидозу.

При использовании зидовудина в комплексной терапии ВИЧ сообщалось об ухудшении анемии, связанной с рибавирином. Однако точный механизм этого явления ещё подлежит определению. Из-за повышенного риска возникновения анемии одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется. Если комбинированная антиретровирусная терапия уже проводится, следует рассмотреть возможность замены зидовудина, особенно у пациентов, имевших в анамнезе анемию, вызванную зидовудином.

Фармацевтическая несовместимость

Запрещается смешивать пэгинтерферон альфа-2a с другими лекарственными средствами, поскольку исследования по совместимости отсутствуют.

Нейропсихические расстройства

У некоторых больных, как во время лечения пэгинтерфероном альфа-2a, так и в течение 6 месяцев после прекращения лечения, наблюдались тяжёлые побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС), в частности: депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки.

При терапии интерферонами альфа наблюдались и другие побочные реакции со стороны ЦНС, в том числе агрессивное поведение, иногда направленное против других людей (например, гомицидальные идеи), спутанность сознания, нарушения психического статуса. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов (независимо от возраста) для выявления признаков или симптомов психических расстройств. Если такие симптомы возникают, то врач должен помнить о потенциальной серьёзности этих нежелательных явлений в необходимости соответствующего лечения. В случае, если симптомы психических расстройств сохраняются или ухудшаются или выявляется суицидальная настроенность, рекомендуется отменить терапию пэгинтерфероном альфа-2a и оказать необходимое соответствующее лечение.

Пациенты с тяжёлыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе)

Если принято решение о необходимости лечения пэгинтерфероном альфа-2a пациентов с тяжёлыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе), то терапию следует начинать только после проведения соответствующего обследования и лечения психического расстройства.

Пациенты, употребляющие/злоупотребляющие психоактивными веществами

Пациенты, инфицированные ВГС и имеющие нарушения, связанные с употреблением психоактивных веществ (алкоголь, каннабиоиды и т.д,), находятся в группе повышенного риска развития психических расстройств или обострения уже существующих при лечении интерферонами альфа. Если лечение интерферонами альфа является необходимым у этих больных, следует тщательно оценить наличие сопутствующих психических заболеваний и потенциал использования других веществ, а также адекватно их контролировать до начала терапии. Следует тщательно наблюдать за пациентами как во время терапии, так и после её прекращения. Для оценки рисков перед началом лечения, во время терапии и при наблюдении после завершения терапии следует использовать междисциплинарный подход с привлечением при необходимости психиатра и нарколога. В случае повторного возникновения пли развития психических нарушений и употребления психоактивных веществ рекомендуется раннее вмешательство.

Лабораторные показатели до и во время лечения

До начала лечения пэгинтерфероном альфа-2a всем больным рекомендуется пройти стандартные общие клинические и биохимические анализы крови.

Инициация терапии возможна при следующих исходных показателях:

• число тромбоцитов ≥90000 клеток/мкл,
• абсолютное число нейтрофилов ≥1500 клеток/мкл,

• компенсированная функция щитовидной железы (ТТГ и Т4 в пределах нормальных показателей),
• количество CD4+ лимфоцитов ≥200 клеток/мкл или CD4+ ≥100 — <200 клеток/мкл, а РНК ВИЧ-1 <5000 копий/мл (ВИЧ-1 Monitor Test, v. 1,5) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС. Пэгинтерферон альфа-2a (в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином) следует применять с осторожностью при гемоглобине менее 12 г/дл.

После начала терапии общий клинический анализ крови необходимо повторить через 2 и 4 недели, а биохимический — через 4 недели; дополнительные лабораторные анализы следует проводить периодически во время терапии (в том числе мониторинг концентрации глюкозы в крови).

В клинических исследованиях при лечении пэгинтерфероном альфа-2a снижалось как общее количество лейкоцитов, так и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) обычно со второй недели терапии. Прогрессирующее снижение АЧН через 8 недель терапии встречалось нечасто. Снижение АЧН было обратимым после уменьшения дозы или отмены препарата, у большинства пациентов показатель АЧН достигал нормального значения через 8 недель и возвращался к исходному значению у всех пациентов примерно через 16 недель.

Терапия пэгинтерфероном альфа-2a связана со снижением числа тромбоцитов, которые возвращались к исходному уровню в течение периода наблюдения после лечения. В некоторых случаях может потребоваться изменение дозы.

В клинических исследованиях при комбинированном лечении пэгинтерфероном альфа-2a и рибавирином возникновение анемии (Нb <10 г/дл) наблюдалось у 15 % пациентов с хроническим гепатитом C. Частота возникновения анемии зависит от длительности курса терапии и дозы рибавирина. У женщин риск развития анемии выше.

Нужно соблюдать осторожность при назначении пэгинтерферона альфа-2a в комбинации с другими миелотоксичными препаратами.

В литературе описаны случаи возникновения панцитопении и супрессии костного мозга через 3–7 недель после начала применения рибавирина в комбинации с азатиоприном. Миелотоксичность носила обратимый характер и исчезала в течение 4–6 недель после отмены противовирусной терапии ХГС и азатиоприна. После возобновления одного из видов лечения (противовирусная терапия или азатиоприн) подобный эффект в дальнейшем не развивался (см. также «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Необходимо взвесить потенциальный риск и пользу перед началом терапии у больных ХГС с неудачей ранее проводимой терапии и прервавших терапию в связи с гематологическими нежелательными явлениями, поскольку использование пэгинтерферона альфа-2a у таких пациентов недостаточно изучено.

Эндокринная система

При использовании интерферонов альфа, в том числе пэгинтерферона альфа-2a, наблюдались нарушения функции щитовидной железы или ухудшение ранее существовавших заболеваний щитовидной железы. Перед началом терапии пэгинтерфероном альфа-2a следует исследовать уровни ТТГ и Т4. Лечение пэгинтерфероном альфа-2a может быть начато или продолжено, если уровень ТТГ может поддерживаться в пределах нормальных значений медикаментозно. При возникновении клинических симптомов возможной дисфункции щитовидной железы необходимо исследовать ТТГ во время терапии.

Как и при терапии другими интерферонами, при применении пэгинтерферона альфа-2a наблюдались гипогликемия, гипергликемия и сахарный диабет. Пациенты с вышеперечисленными состояниями, которые не поддаются адекватной коррекции, не должны начинать монотерапию пэгинтерфероном альфа-2a или комбинированную терапию пэгинтерфероном альфа-2a/ рибавирином, а в случае развития подобных состояний во время лечения терапию следует прекратить.

Сердечно-сосудистая система

Артериальная гипертензия, суправентрикулярные аритмии, хроническая сердечная недостаточность, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда ассоциировались с терапией интерферонами альфа, включая пэгинтерферон альфа-2a. Пациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии рекомендуется делать электрокардиограмму. В случае ухудшения сердечно-сосудистого статуса терапию следует прервать или отменить. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями анемия может привести к необходимости снизить дозу или прекратить приём рибавирина.

Нарушение функции печени

При развитии печёночной недостаточности пэгинтерферон альфа-2a следует отменить. Так же как и при терапии другими интерферонами альфа, увеличение активности АЛТ по сравнению с исходным значением наблюдалось во время терапии пэгинтерфероном альфа-2a, включая пациентов с вирусологическим ответом. При прогрессирующем или клинически значимом увеличении активности AЛT, несмотря на снижение дозы, или, если это увеличение сопровождается повышением концентрации прямого билирубина, терапию следует отменить.

В отличие от ХГС, при ХГВ обострение заболевания печени встречается нередко и сопровождается преходящим и потенциально значимым повышением активности АЛТ. В клинических исследованиях внезапное выраженное повышение активности АЛТ при терапии пэгинтерфероном альфа-2a у пациентов с ХГВ сопровождалось лёгкими изменениями других лабораторных показателей без признаков декомпенсации функции печени. В половине случаев внезапного повышения активности АЛТ, в 10 раз превышающего верхнюю границу нормы, доза пэгинтерферона альфа-2a была снижена или терапия была временно отменена до нормализации показателя, в то время как у второй половины пациентов терапию продолжали без изменений. Рекомендуется более часто контролировать функцию печени во всех случаях.

Реакции гиперчувствительности

При терапии интерфероном альфа редко наблюдаются серьёзные реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, крапивница, ангионевротический отёк, бронхоспазм, анафилаксия). В случае развития подобных реакций терапию отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Преходящая сыпь не требует отмены терапии.

Аутоиммунные заболевания

При лечении интерферонами альфа описано возникновение аутоантител и аутоиммунных заболеваний. В группе повышенного риска находятся пациенты с предрасположенностью к развитию аутоиммунных заболеваний. Пациенты с признаками или симптомами, сходными с признаками аутоиммунных заболеваний, должны проходить тщательное обследование и повторную оценку соотношения пользы и риска от продолжения терапии интерфероном.

Имеются сообщения о случаях развития синдрома Фогта-Коянаги-Харада (Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) syndrome) у пациентов ХГС, получавших лечение интерфероном. Этот синдром представляет собой гранулематозное воспалительное заболевание, поражающее глаза, слуховой аппарат, мозговые оболочки и кожу. При подозрении на синдром Фогта-Коянаги-Харада необходимо прекратить противовирусное лечение и рассмотреть возможность назначения глюкокортикостероидной терапии.

Лихорадка и инфекции

Несмотря на то, что лихорадка может быть связана с гриппоподобным синдромом, часто возникающим при терапии интерфероном, необходимо исключить другие причины персистирующей лихорадки (в частности, серьёзные бактериальные, вирусные и грибковые инфекции), особенно у пациентов с нейтропенией. При приёме интерферонов альфа, включая пэгинтерферон альфа-2a, сообщалось о серьёзных инфекциях (бактериальных, вирусных, грибковых). Следует немедленно назначить соответствующую специфическую терапию и отменить пэгинтерферон альфа-2a.

Офтальмологические изменения

Как и при терапии другими интерферонами, при лечении пэгинтерфероном альфа-2a в редких случаях отмечалась ретинопатия, включая кровоизлияния в сетчатку, «ватные» экссудаты, отёк диска зрительного нерва, неврит зрительного нерпа и тромбоз артерий или вен сетчатки. Всем пациентам перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. При появлении жалоб на ухудшение остроты зрения или сужение полей зрения следует немедленно провести полное офтальмологическое обследование. Пациентам с сопутствующими заболеваниями органа зрения (например, диабетическая или гипертоническая ретинопатия) необходимо проводить дополнительные осмотры во время терапии пэгинтерфероном альфа-2a. При возникновении или ухудшении офтальмологического заболевания терапию следует отменить.

Изменения со стороны органов дыхания

Как и при терапии интерферонами альфа, при лечении пэгинтерфероном альфа-2a наблюдались побочные реакции со стороны органов дыхания, включая одышку, лёгочные инфильтраты, пневмонию и пневмонит. При появлении персистирующих (стойких) инфильтратов или инфильтратов неясного генеза или при нарушении функции дыхания терапию следует отменить.

Изменения со стороны кожи

Применение интерферонов альфа ассоциировалось с обострением или индуцированием псориаза и саркоидоза. Больным псориазом пэгинтерферон альфа-2a следует назначать с осторожностью, а при появлении или обострении заболевания рассмотреть вопрос об отмене терапии.

Больные после трансплантации

Безопасность и эффективность монотерапии пэгинтерфероном альфа-2a или его комбинации с рибавирином у больных после трансплантации печени и других органов и тканей не установлены. Как при назначении других интерферонов альфа, при применении пэгинтерферона альфа-2a в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином выявлены случаи отторжения печёночных и почечных трансплантатов.

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

Перед началом лечения следует внимательно ознакомиться с возможными побочными эффектами антиретровирусных препаратов, которые пациент будет принимать совместно с препаратами для терапии ХГС. У пациентов, одновременно получавших ставудин и интерферон с или без рибавирина, частота возникновения панкреатита и/или лактацидоза составила 3 %.

Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), могут находиться в группе риска в отношении развития лактацидоза. Поэтому следует соблюдать осторожность при добавлении пэгинтерферона альфа-2a и рибавирина к ВААРТ.

У пациентов с ко-инфекцией и выраженным циррозом, получающих ВААРТ, при комбинированной терапии рибавирином и интерферонами, включая пэгинтерферон альфа-2a, повышен риск развития фатальной печёночной недостаточности. Исходные показатели, которые могут быть связаны с печёночной декомпенсацией у пациентов с ко-инфекцией и циррозом, включают в себя: повышенный сывороточный билирубин, сниженный Нb, повышенную щелочную фосфатазу или пониженный уровень тромбоцитов и лечение диданозином (ddI). Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии.

Необходим тщательный мониторинг на предмет выявления признаков и симптомов печёночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатию, кровотечение из варикозно расширенных вен, нарушение синтетической функции печени; показатель ≥7 баллов по шкале Чайлд-Пью) у пациентов с ко-инфекцией. Показатель по шкале Чайлд-Пью не всегда достоверно отражает наличие печёночной декомпенсации и может изменяться под влиянием таких факторов, как непрямая гипербилирубинемия, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печёночной декомпенсации терапию пэгинтерфероном альфа-2a следует немедленно отменить.

Следует проявлять осторожность при назначении пэгинтерферона альфа-2a пациентам с низким уровнем CD4+ лимфоцитов из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности применения пэгинтерферона альфа-2a у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл.

Стоматологические изменения

У пациентов, получающих комбинированную терапию пэгинтерфероном альфа-2a и рибавирином, наблюдалась патология зубов и пародонта, которая может привести к потере зубов. Кроме того, длительный курс лечения пэгинтерфероном альфа-2a и рибавирином может вызывать сухость полости рта, разрушающе воздействующую на зубы и слизистую оболочку ротовой полости. Пациенты должны тщательно чистить зубы дважды в день и регулярно проходить обследование у стоматолога. У некоторых пациентов может возникать рвота, после которой рекомендуется тщательно полоскать рот.

Использование пэгинтерферона в качестве длительной поддерживающей терапии (использование вне зарегистрированных показаний)

В рандомизированном контролируемом исследовании (HALT-C) у пациентов с XГС и фиброзом различной стадии, не ответивших на предшествующую терапию, при монотерапии пэгинтерфероном альфа-2a в дозе 90 мкг в неделю в течение 3,5 лет не отмечалось значимого сокращения скорости прогрессирования фиброза или связанных с ним клинических явлений.

Рост и развитие (дети)

У детей и подростков в возрасте от 5 до 17 лет, получавших пэгинтерферон альфа-2a в комбинации с рибавирином, после 48 недель терапии часто наблюдалась задержка роста и замедление прироста массы тела. Через 2 года после завершения лечения снижение процентиля для массы тела на 15 и более процентилей по сравнению с исходными значениями наблюдалось у 16 % детей, а снижение процентиля для роста на 15 и более процентилей — у 11 % детей.

Данные длительного периода наблюдения предполагают маловероятность ассоциации терапии пэгинтерфероном альфа-2a с устойчивым торможением роста у детей. Через 5–6 лет после завершения лечения у детей с наблюдавшимся снижением процентиля для роста на 15 и более процентилей по сравнению с исходными значениями через 2 года после завершения лечения показатели роста возвращались к показателям, сравнимым с исходными значениями, или были выявлены причины задержки роста, не связанные с проводимым лечением.

Пэгинтерферон альфа-2a оказывает слабое или небольшое влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. При возникновении головокружения, сонливости, спутанности сознания и слабости, следует отказаться от вождения транспортного средства или работы с машинами и механизмами.

• АТХ

  L03AB11

• Фармакологическая группа

  Интерфероны

• Код МКБ 10

  B18.2 Хронический вирусный гепатит C

• Категории при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)

  X (противопоказано)