Тигецивер

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

1 флакон содержит:

Действующее вещество:

Тигециклин 50,0 мг

Вспомогательные вещества:

Бетадекса сульфобутилат натрия (сульфобутиловый эфир 1000,0 мг бетациклодекстрина натрия)

* Хлористоводородной кислоты 1 М раствор до pH 4,5–5,5

* Используется при необходимости, для корректировки pH

Пористая масса желтовато-оранжевого цвета. Восстановленный раствор: прозрачный, от жёлтого до оранжевого цвета раствор.

Взрослые

• Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей.
• Осложнённые интраабдоминальные инфекции.
• Внебольничная пневмония.

Не применяется для лечения синдрома диабетической стопы, госпитальной пневмонии или пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией лёгких.

Дети старше 8 лет

• Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей. Не применяется для лечения синдрома диабетической стопы.
• Осложнённые интраабдоминальные инфекции.

Тигециклин показан к применению в случаях, когда альтернативные антибиотики не подходят.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата или к антибиотикам класса тетрациклинов.

• Тяжёлая печёночная недостаточность
• Почечная недостаточность средней или тяжёлой степени

Результаты исследований на животных показывают, что тигециклин проникает через плаценту и обнаруживается в тканях плода. При применении тигециклина наблюдалось снижение массы плода у крыс и кроликов (с соответствующими задержками оссификациии) и потеря плода у кроликов.

Не обнаружено тератогенного эффекта тигециклина на крыс или кроликов. В доклинических исследованиях безопасности ,¹⁴C-меченый тигециклин проникал через плаценту и обнаруживался в тканях плода, в том числе в костной ткани. У крыс и кроликов наблюдалось небольшое снижение массы плода и повышение частоты малых аномалий развития скелета (задержка оссификации костей) при назначении тигециклина при экспозиции, превышающей экспозицию у человека при применении суточной дозы препарата в 4,7 и 1,1 раз, основываясь на экспозиции (AUC) у крыс и кроликов соответственно. Наблюдалось повышение частоты потери плода у кроликов при экспозиции, превышающей экспозицию у человека при применении суточной дозы препарата в 1,1 раз, основываясь на экспозиции (AUC) у кроликов в дозах, дающих минимальную токсичность для материнского организма. В период беременности применение тигециклина допустимо лишь в случае крайней необходимости, когда польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Данных о поступлении тигециклина в грудное молоко у человека нет. При необходимости применения тигециклина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Опыта применения тигециклина в период родов нет.

Внутривенно, капельно в течение 30–60 мин (см. «Инструкция по приготовлению раствора и введению препарата»).

Начальная доза для взрослых составляет 100 мг, далее по 50 мг через каждые 12 часов.

Курс лечения:

• при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей, а также осложнённых интраабдоминальных инфекциях — 5–14 дней.
• при внебольничной пневмонии — 7–14 дней.

Продолжительность лечения определяется тяжестью и локализацией инфекции и клинической реакцией пациента на лечение.

Печёночная недостаточность

Пациентам с лёгкой и средней степенью тяжести печёночной недостаточности (классы A и B по классификации Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы.

У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью) следует снизить дозу препарата на 50 %. Начальная доза тигециклина должна составлять 100 мг, а в последующем препарат применяют по 25 мг каждые 12 часов.

При применении тигециклина у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность и контролировать реакцию пациентов на лечение.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин) может происходить кумуляция вспомогательного вещества препарата бетадекса сульфобутилата натрия. Таким пациентам препарат следует назначать в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина в плазме крови и, в случае её повышения, следует прекратить применение препарата Тигецивер и рассмотреть возможность применения препарата тигециклина других производителей, не содержащего в составе в качестве вспомогательного вещества бетадекса сульфобутилат натрия (см. раздел «Особые указания»).

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется.

Применение у детей

Эффективность и безопасность у детей до 8 лет не установлена.

Тигециклин применяют у детей в возрасте 8 лет и старше после консультации со специалистом, обладающим опытом лечения инфекционных заболеваний.

Тигециклин не следует применять у детей в возрасте младше 8 лет из-за недостатка данных об эффективности и безопасности препарата у данной группы, а также в виду изменения окраски зубов (см. раздел «Особые указания»).

Доза для детей в возрасте 8–11 лет составляет 1,2 мг/кг каждые 12 часов. Максимальная доза 50 мг тигециклина каждые 12 часов.

Доза для детей в возрасте 12–17 лет составляет 50 мг тигециклина каждые 12 часов.

Внутривенная инфузия тигециклина должна продолжаться в течение 30–60 минут каждые 12 часов.

Инструкция по приготовлению раствора и введению препарата

Приготовление

Перед применением следует развести содержимое каждого флакона препарата с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида, 5 % раствора декстрозы для инъекций или раствора Рингера лактат в количестве 5,0 мл для получения готового раствора с концентрацией тигециклина 10 мг/мл. Флакон осторожно вращают до полного растворения препарата. 5 мл готового раствора переносят во флакон с раствором для инфузий ёмкостью 100 мл (для дозы 100 мг необходимо взять готовый раствор из 2 флаконов, для дозы 50 мг — из одного флакона). Максимальная концентрация конечного раствора для внутривенной инфузии не должна превышать 1 мг/мл.

Готовый раствор должен быть прозрачным, от жёлтого до оранжевого цвета. Если раствор имеет другой цвет или в нем определяются видимые включения, его использование не допускается.

Готовый раствор тигециклина может храниться при комнатной температуре (не выше 25 °C) не более 24 часов (готовый раствор — во флаконе до 6 часов, оставшееся время — в виде разведённого конечного раствора). В случае если температура хранения выше 25 °C, готовый раствор следует использовать немедленно. Сразу после разведения готового раствора с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы для инъекций конечный раствор для инфузий может храниться в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C не более 48 часов.

Введение

Тигециклин вводят внутривенно через отдельную инфузионную систему или через Т-образный катетер. Если внутривенный катетер используется для последовательного введения нескольких лекарственных препаратов его необходимо промыть перед инфузией тигециклина с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида, 5 % раствора декстрозы для инъекций или раствора Рингера лактат. При проведении инфузии следует учитывать совместимость тигециклина и других препаратов, вводимых через один катетер (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Наиболее часто наблюдаются тошнота (29,9 %) и рвота (19,9 %), которые обычно возникают в начале лечения (в первый или второй день лечения) и, в большинстве случаев, имеют лёгкое или среднетяжёлое течение. Причиной прекращения терапии тигециклином чаще всего являлись тошнота (1,6 %) и рвота (1,3 %).

Побочные эффекты представлены по органам и системам в классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1 /10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны системы крови и органов кроветворения:

Часто: увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), увеличение протромбинового времени (ПВ), анемия, тромбоцитопения.

Нечасто: эозинофилия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО).

Редко: гипофибриногенемия.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Частота неизвестна: анафилактические/анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто: снижение аппетита.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: головокружение, головная боль.

Нечасто: извращение вкуса.

Нарушения со стороны сосудов:

Часто: флебит.

Нечасто: тромбофлебит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: тошнота, рвота, диарея.

Часто: боль в животе, диспепсия.

Нечасто: острый панкреатит.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:

Часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) — в плазме крови*, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в плазме крови*, гипербилирубинемия.

Нечасто: желтуха.

Частота неизвестна: выраженные нарушения функции печени и печёночная недостаточность, холестаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

Часто: зуд, сыпь.

Частота неизвестна: тяжёлые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны мочеполовой системы:

Нечасто: вагинальный кандидоз, вагинит, лейкорея.

Общие реакции и реакции в месте введения:

Часто: астения, замедленное заживление ран, абсцесс, инфекции, реакции в месте введения, сепсис.

Нечасто: воспаление, боль, отёк и флебит в месте инъекции, озноб, септический шок, аллергические реакции.

Лабораторные показатели:

Часто: повышение азота мочевины крови, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение активности амилазы в плазме крови, гипопротеинемия.

Нечасто: повышение креатинина в крови, гипокальциемия, гипонатриемия, гипогликемия.

Нарушения со стороны дыхательной системы:

Часто: пневмония.

Реакции, характерные для антибиотиков: псевдомембранозный колит.

* повышение активности АЛТ и ACT отмечали чаще после окончания терапии тигециклином.

В ходе объединённого анализа клинических данных 13 исследований III и IV фазы по применению тигециклина по зарегистрированным и незарегистрированным показаниям выявлена большая общая летальность (т.е. смерть от любых причин, в том числе не связанных с лечением) у пациентов с тяжёлыми инфекциями, получавших тигециклин.

Общая летальность у пациентов, получавших тигециклин, составила 4 % (150/3788), препараты сравнения — 3 % (110/3646), разница относительного риска летального исхода — 0,6 % (доверительный интервал (ДИ): 0,1–1,2). Причины повышения общей летальности у пациентов, получавших тигециклин, не установлены. В целом летальные исходы были результатом ухудшения течения инфекции, осложнений инфекции или сопутствующих заболеваний.

Дети

Данные применения тигециклина у детей ограничены двумя фармакокинетическими исследованиями и одним открытым клиническим исследованием на небольшой группе детей. Новых или неожиданных данных по безопасности препарата в этих исследованиях не было выявлено.

В открытом фармакокинетическом исследовании с однократной эскалацией дозы безопасность тигециклина исследовалась на 25 пациентах детского возраста (от 8 до 16 лет), которые недавно перенесли инфекционное заболевание. Профиль побочных эффектов у детей был в целом схож с таковым у взрослых.

Безопасность тигециклина была также исследована на 58 пациентах детского возраста (8-11 лет) с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей (15 пациентов), осложнёнными интраабдоминальными инфекциями (24 пациента) или внебольничной пневмонией (19 пациентов). Профиль побочных эффектов у этих 58 пациентов был таким же, как и у взрослых, за исключением тошноты (48,3 %), рвоты (46,6 %) и повышения уровня липазы в плазме крови (6,9 %), которые отмечались у детей чаще, чем у взрослых.

Не описана. Внутривенное введение тигециклина здоровым добровольцам в дозе 300 мг при 60-минутной продолжительности введения приводило к учащению тошноты и рвоты.

Гемодиализ не обеспечивает удаления тигециклина.

Совместимость/несовместимость с лекарственными препаратами и растворителями при одновременном введении

Совместимость

Тигециклин совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором декстрозы для инъекций или раствором Рингера лактат.

Несовместимость

При применении через Т-образный катетер тигециклин несовместим с амфотерицином B, амфотерицином B липосомальным, диазепамом, эзомепразолом и омепразолом.

Варфарин

При сопутствующем применении тигециклина и варфарина (однократной дозы 25 мг) наблюдается снижение клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40 % и 23 %, и повышение AUC варфарина на 68 % и 29 % соответственно. Механизм такого взаимодействия до настоящего времени не установлен. Поскольку тигециклин может удлинять как ПВ/МНО, так и АЧТВ, при применении тигециклина одновременно с антикоагулянтами необходимо внимательно следить за результатами соответствующих коагуляционных проб. Варфарин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина.

Ингибиторы или индукторы изоферментов системы цитохрома Р450

Тигециклин не подвергается метаболизму посредством изоферментов системы цитохрома Р450. Поэтому ожидается, что активные вещества, подавляющие или индуцирующие активность изоферментов системы цитохрома Р450, не будут изменять клиренс тигециклина. В свою очередь тигециклин вряд ли окажет влияние на метаболизм указанных групп лекарственных соединений.

Исследования in vitro показали, что тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный следующими шестью изоферментами цитохрома CYP: 1А2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4.

Дигоксин

Тигециклин в рекомендуемой дозе не влияет на скорость и степень всасывания или клиренс дигоксина (0,5 мг с последующим назначением в суточной дозе 0,25 мг). Дигоксин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина. Поэтому при применении тигециклина совместно с дигоксином коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина (например, кетоконазола или циклоспорина) или индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицина) может повлиять на фармакокинетику тигециклина.

Пероральные контрацептивы

При применении антибиотиков одновременно с пероральными контрацептивами эффективность контрацептивов может снижаться.

В исследованиях in vitro антагонизм между тигециклином и другими антибиотиками, принадлежащим к часто применяемым классам, не наблюдался.

Ингибиторы кальциневрина

Одновременное применение ингибиторов кальциневрина, таких как такролимус и циклоспорин, может привести к повышению минимальных концентраций ингибиторов кальциневрина в плазме крови. Следовательно, во время терапии тигециклином следует контролировать концентрации ингибиторов кальциневрина в плазме крови, чтобы избежать развития лекарственной токсичности.

В связи с наличием в составе препарата Тигецивер вспомогательного вещества бетадекса сульфобутилат натрия и отсутствием информации о его совместимости с другими лекарственными препаратами, препарат Тигецивер не допускается смешивать или вводить одновременно (в том числе через один Т-образный катетер) с другими лекарственными препаратами, помимо перечисленных выше в подразделе «Совместимость».

Чтобы уменьшить развитие резистентности и обеспечить эффективность терапии необходимо использовать тигециклин только для лечения инфекционных заболеваний, вызванных микроорганизмами, чувствительными к препарату.

Для выбора и коррекции антибактериальной терапии по возможности следует проводить микробиологическую идентификацию возбудителя и определять его чувствительность к тигециклину. Тигециклин может использоваться для эмпирической антибактериальной монотерапии до получения результатов микробиологических тестов.

Антибиотики, принадлежащие к классу глицилциклинов, имеют структурное сходство с антибиотиками класса тетрациклинов. Тигециклин может вызывать неблагоприятные реакции, сходные с неблагоприятными реакциями на антибиотики класса тетрациклинов.

Такими реакциями могут быть повышенная светочувствительность, внутричерепная гипертензия, панкреатит и антианаболическое действие, приводящее к повышению содержания азота мочевины крови, азотемии, ацидозу и гипофосфатемии. Применение тигециклина у пациентов с известной повышенной чувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда противопоказано.

Анафилактические/анафилактоидные реакции, в том числе анафилактический шок, отмечаются при применении практически всех антибактериальных средств, включая тигециклин.

Пациенты, у которых на фоне лечения тигециклином отмечаются изменения результатов печёночных тестов, должны находиться под наблюдением для своевременного выявления признаков нарушений функции печени (зарегистрированы единичные случаи значительных нарушений функции печени и печёночной недостаточности) и оценки соотношения пользы и риска продолжения терапии тигециклином. Нежелательные реакции могут развиваться уже после того, как терапия была завершена.

Вспомогательное вещество бетадекса сульфобутилат натрия может накапливаться в почечных канальцах, в связи с чем состояние пациентов следует регулярно контролировать с целью выявления признаков почечной недостаточности. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в плазме крови (см. «Способ применения и дозы»).

Эффективность и безопасность тигециклина у пациентов с госпитальной пневмонией не была подтверждена результатами клинических исследований.

Псевдомембранозный колит различной степени тяжести отмечают при приёме практически всех антибактериальных препаратов, включая тигециклин. Необходимо учитывать возможность такого диагноза в случае возникновения диареи во время или после завершения лечения. При подозрении на диарею, ассоциированную с Clostridium difficile, или подтверждении данного диагноза может потребоваться прекращение использования антибиотиков, кроме тех, что назначены для лечения инфекции, вызванной Clostridium difficile.

При назначении тигециклина пациентам с осложнёнными интраабдоминальными инфекциями вследствие прободения кишечника или пациентам с начинающимся сепсисом или септическим шоком следует обязательно рассмотреть целесообразность применения комбинированной антибактериальной терапии.

Применение тигециклина, как любого другого антибиотика, может способствовать избыточному росту невосприимчивых микроорганизмов, включая грибы. Во время лечения пациенты должны находиться под пристальным контролем. При диагностике суперинфекции следует принять надлежащие меры.

Влияние холестаза на фармакокинетику тигециклина не установлено. Экскреция с желчью составляет приблизительно 50 % от общей экскреции тигециклина. Поэтому пациенты с холестазом должны находиться под наблюдением врача.

Опыт применения тигециклина для лечения инфекций у пациентов с сопутствующими заболеваниями тяжёлого течения ограничен.

Применение тигециклина в период формирования зубов может привести к перманентному изменению цвета зубов на жёлтый, серый, коричневый.

Имеются сообщения о развитии острого панкреатита на фоне применения тигециклина, в некоторых случаях — с летальным исходом. Необходимо проявлять осторожность при применении тигециклина у пациентов с подозрением на острый панкреатит (клинические симптомы или соответствующие изменения лабораторных показателей). Известно о случаях развития острого панкреатита у пациентов, не имевших факторов риска развития данного заболевания. Обычно симптомы панкреатита исчезают после отмены препарата.

Необходимо учитывать возможность отмены препарата у пациентов с симптомами панкреатита.

До начала терапии тигециклином, а также регулярно во время терапии следует контролировать параметры системы свёртывания крови, включая фибриноген (см. раздел «Побочное действие»). В проспективном анализе результатов клинических исследований было отмечено некоторое увеличение общей летальности (т.е. смерть от любых причин) в группе пациентов, получавших тигециклин, по сравнению с группой пациентов, получавших препараты сравнения. Поэтому тигециклин должен применяться только в случаях отсутствия альтернативной терапии.

Применение у детей

Данные о применении тигециклина у детей ограничены. Поэтому применение препарата рекомендовано в тех ситуациях, когда альтернативная антибактериальная терапия недоступна.

Тошнота и рвота являются самыми распространёнными побочными реакциями у детей и подростков. Следует уделить особое внимание риску дегидратации.

Боль в области живота — часто встречающийся побочный эффект у детей также, как и у взрослых. Следует учитывать, что боль в области живота может быть связана с развитием панкреатита. В случае развития панкреатита терапия тигециклином должна быть прекращена.

До начала терапии тигециклином, а также регулярно во время терапии следует контролировать функциональные пробы печени, параметры системы свёртывания крови, гематологические параметры, концентрацию амилазы и липазы.

Тигециклин не следует применять у детей в возрасте младше 8 лет из-за недостатка данных об эффективности и безопасности препарата у данной группы, а также ввиду изменения окраски зубов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие») Препарат содержит бетадекса сульфобутилат натрия в качестве вспомогательного вещества, поэтому при применении препарата у детей следует контролировать функцию почек.

Исследования влияния тигециклина на способность к управлению транспортом и работе с механизмами не проводились. Пациенты, получающие тигециклин, могут испытывать головокружение, которое может повлиять на способность к вождению и использованию механизмов.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 50 мг

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Антибиотик-тетрациклин

• АТХ

  J01AA12

• Действующее вещество

  Тигециклин