Тризенокс

ЛП-004346

Тризенокс

Мышьяка триоксид

концентрат для приготовления раствора для инфузий

1 мл концентрата содержит:

действующее вещество: мышьяка триоксид 1,00 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид 1,20 мг, натрия гидроксида раствор 1 М или хлористоводородной кислоты раствор 1 М до pH 8,0, вода для инъекций до 1 мл

Бесцветный, прозрачный раствор.

Противоопухолевое средство

L01XX27

Препарат Тризенокс показан для индуцирования и поддержания ремиссии рецидивирующего/рефрактерного острого промиелоцитарного лейкоза, характеризующегося наличием транслокации t(15; 17) и/или гена промиелоцитарного лейкоза/альфа-рецептора ретиноевой кислоты после лечения ретиноидами и химиотерапии.

Повышенная чувствительность к мышьяка гриоксиду и другим компонентам препарата; детский возраст до 18 лет; беременность и период грудного вскармливания.

Нарушение функции печени; нарушение функции почек; у пациентов с риском развития желудочковой тахикардии типа «пируэт», в том числе при одновременном применении препаратов, приводящих к удлинению интервала QT (антиаритмические средства классов Iа и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), нейролептики (например, тиоридазин), антидепрессанты (например, амитриптилин), некоторые макролиды (например, эритромицин), некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин и астемизол), некоторые антибиотики класса хинолонов (например, спарфлоксацин), цизаприд, диуретики и амфотерицин В); у пациентов с желудочковой тахикардией типа «пируэт» в анамнезе, предшествующей терапии удлинения интервала QT; застойной сердечной недостаточности; гипокалиемией или гипомагниемией.

Беременность

Нет данных о применении препарата Тризенокс у беременных женщин. Применение лекарственного препарата во время беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Мышьяк выделяется с грудным молоком. Учитывая высокий риск развития серьёзных нежелательных реакций, связанных с препаратом Тризенокс у новорождённых, грудное вскармливание должно быть прекращено перед началом терапии и не должно возобновляться до её завершения.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста при проведении терапии препаратом Тризенокс должны использовать эффективные методы контрацепции.

Клинических исследований влияния препарата Тризенокс на фертильность не проводилось.

Препарат Тризенокс следует вводить в виде внутривенной (в/в) инфузии в течение 1–2 часов. При развитии вазомоторных реакций продолжительность инфузии может быть увеличена до 4 часов.

Проведение инфузии через центральный венозный катетер не рекомендуется.

Перед началом проведения терапии пациент должен быть госпитализирован для оценки выраженности симптомов заболевания и для гарантии тщательного контроля за его состоянием.

Введение препарата Тризенокс должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения острых лейкозов.

Терапевтическая схема индукции ремиссии

Препарат Тризенокс должен вводиться в/в в фиксированной дозе 0,15 мг/кг/сут ежедневно до достижения костномозговой ремиссии (в костном мозге бластных клеток менее 5 % при отсутствии лейкемических клеток).

Если костномозговая ремиссия не достигнута к 50-ому дню терапии, введение препарата следует прекратить.

Терапевтическая схема консолидации ремиссии

Введение препарата для консолидации ремиссии должно начинаться через 3–4 недели после завершения индукционной фазы терапии.

Препарат Тризенокс необходимо вводить в/в в дозе 0,15 мг/кг/сут с суммарным введением 25 доз препарата по схеме: ежедневные в/в инфузии в течение 5 дней с последующим перерывом в течение 2 дней, повторять на протяжении 5 недель.

Отсрочки введения препарата, изменение дозировки или возобновление терапии после перерыва

Вне зависимости от сроков терапии при выявлении признаков токсичности степени 3 или более по Общим критериям токсичности (ОКТ) Национального института рака (США), которые могут иметь связь с терапией препаратом Тризенокс, требуется приостановить введение препарата, скорректировать дозу или отменить терапию до ранее запланированного срока окончания терапии.

При установлении взаимосвязи между развитием нежелательных реакций и введением препарата Тризенокс, терапию можно продолжить только после полного исчезновения токсических проявлений или после возвращения выраженности патологических изменений, приведших к приостановке терапии у пациента, к исходному уровню. В подобных случаях терапия должна возобновляться с применением дозы, составляющей 50 % от предшествующей суточной дозы. Если через 3 дня после возобновления терапии в меньшей дозе токсические явления не рецидивируют, суточная доза может быть увеличена вновь до 100 % от первоначальной. У пациентов с рецидивирующими токсическими явлениями терапия препаратом должна быть отменена окончательно.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени или почек

Ввиду малого числа данных по применению препарата у пациентов с различной выраженностью нарушений функции печени и почек, у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью применение препарата Тризенокс должно осуществляться с осторожностью.

Детский возраст

Безопасность и эффективность препарата Тризенокс у детей в возрасте до 17 лет не оценивались. Конкретных рекомендаций по режиму дозирования препарата у детей нет.

Данные по терапии детей младше 5 лет отсутствуют.

Приготовление раствора для в/в инфузии

Учитывая отсутствие консерванта в составе препарата Тризенокс, при обращении с ним требуется строгое соблюдение правил асептики.

Препарат Тризенокс разводят 5 % раствором глюкозы для инъекций с концентрацией 50 мг/мл или 0,9 % раствором натрия хлорида объёмом от 100 до 250 мл. Препарат Тризенокс, который содержится в одной ампуле, используется для приготовления раствора для одной инфузии.

Неиспользованную часть препарата каждой ампулы нельзя хранить до следующего применения, её утилизируют надлежащим образом.

Препарат Тризенокс нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или вводить одновременно с другими препаратами через одну систему для в/в инфузий.

Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным.

Все растворы для парентерального введения перед применением необходимо проверить на наличие твёрдых примесей и изменение окраски. При наличии инородных твёрдых частиц применение препарата запрещается.

Порядок утилизации

Неиспользуемая часть препарата, а также все предметы, которые с ним контактировали, и другие отходы следует утилизировать в соответствии с местными инструкциями. Ответственные лица отвечают за условия хранения приготовленного раствора. С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для в/в инфузий должен быть введен немедленно. Однако при невозможности немедленного применения раствора он может храниться не более 24 ч при 2-8 °C за исключением случаев, когда разведение препарата производится в контролируемых и пригодных для этого асептических условиях. В этом случае приготовленный раствор для в/в инфузий может храниться в течение 24 часов при температуре 15–30 °C или 48 часов при температуре 2–8 °C.

В ходе клинических исследований нежелательные реакции, связанные с терапией, соответствующие 3 и 4 степени тяжести по общим критериям токсичности (ОКТ), наблюдались у 37 % пациентов.

Наиболее частыми реакциями являлись гипергликемия, гипокалиемия, нейтропения и повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ). По результатам анализов периферической крови лейкоцитоз был отмечен у 50 % пациентов с ОПЛ. Серьёзные нежелательные реакции в данной популяции больных были частыми (1-10 %) и хорошо прогнозируемыми. К данным серьёзным реакциям, связанным с терапией препаратом Тризенокс, относились синдром дифференциации ОПЛ (3 пациента), лейкоцитоз (3 пациента), удлинение интервала QT (4 пациента, в 1 случае с желудочковой тахикардией типа «пируэт»), фибрилляция/трепетание предсердий (1 пациент), гипергликемия (2 пациента), а также разнообразные серьёзные нежелательные реакции, связанные с кровотечением, инфекционным осложнением, болевым синдромом, диареей, тошнотой.

В большинстве случаев отмечалась тенденция к уменьшению частоты ассоциированных с терапией нежелательных явлений с течением времени, вероятно, за счёт подавления основного патологического процесса.

Для пациентов была характерна более хорошая переносимость препарата в фазу консолидации и поддержания ремиссии с менее выраженной токсичностью терапии, чем в индукционную фазу. Возможно, это происходит за счёт того, что в индукционную фазу за ассоциированные с терапией нежелательные явления принимаются осложнения основного заболевания, а также за счёт применения множества лекарственных препаратов, необходимых для контроля симптомов заболевания и осложнений.

В клинических испытаниях и/или в ходе пострегистрационного применения препарата сообщалось о развитии следующих нежелательных явлений. Ниже представлены нежелательные явления, наблюдавшиеся у 52 пациентов с рефрактерным/рецидивирующим ОПЛ. принимавших участие в клинических испытаниях препарата Тризенокс. Частота нежелательных явлений определяется как: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; нечасто — ≥1/1000, но <1/100; неизвестно (частота не может быть рассчитана с учётом имеющихся данных).

* В исследовании, проведенном CALGB (группой Б по исследованию рака и лейкоза, США), у 2 из 200 пациентов, получавших терапию препаратом Тризенокс для консолидации ремиссии (цикл 1 и цикл 2), отмечаюсь повышение ГГТ не менее 3 степени, в то время как в контрольной группе случаи повышения ГГТ отсутствовали.

В исследовании терапии ОПЛ у 14 из 52 пациентов применение препарата Тризенокс сопровождалось развитием одного или более симптомов синдрома дифференциации ОПЛ, характеризующегося повышением температуры тела, одышкой, увеличением массы тела, образованием лёгочных инфильтратов, а также плеврального или перикардиального выпота в сочетании с лейкоцитозом или без него. У 27 пациентов в стадии индукции ремиссии отмечался лейкоцитоз (число лейкоцитов не менее 10 × 10³/мкл), причём у 4 из них число лейкоцитов было более 100000/мкл. Исходное число лейкоцитов не оказывало влияния на развитие лейкоцитоза в ходе проведения исследования, а выраженность лейкоцитоза в фазу консолидации ремиссии была меньше, чем в ходе индукционной фазы.

В указанных исследованиях химиотерапевтические средства для лечения лейкоцитоза не применялись.

Лекарственные препараты, применяемые обычно для снижения числа лейкоцитов, зачастую приводят к нарастанию признаков токсичности, ассоциированных с лейкоцитозом. Эффективность стандартных подходов подтверждена не была. Один из пациентов, получавших терапию препаратом, скончался в результате инфаркта головного мозга, обусловленного лейкоцитозом на фоне применения химиотерапевтических препаратов для снижения числа лейкоцитов. При развитии лейкоцитоза рекомендуется наблюдение за состоянием пациента с проведением каких-либо вмешательств в исключительных случаях.

В исследованиях препарата Тризенокс смертность от кровотечений, ассоциированных с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свёртывания, была очень высокой (более 10 %), что согласуется с данными по ранней смертности, приводимыми в литературе.

Применение мышьяка триоксида может привести к удлинению интервала QT. Увеличение интервала QT может быть ассоциировано с развитием желудочковой тахикардии типа «пируэт» и возможным летальным исходом. Факторами риска возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт» являются выраженность удлинения интервала QT, сопутствующее применение лекарственных препаратов, приводящих к увеличению продолжительности интервала QT, наличие эпизода желудочковой тахикардии типа «пируэт» в анамнезе, существующее до начала терапии удлинение интервала QT, застойная сердечная недостаточность, применение калийнесберегающих диуретиков или другие медицинские состояния, приводящие к развитию гипокалиемии или гипомагниемии. У одной пациентки (получавшей терапию с одновременным применением многочисленных лекарственных препаратов, включая амфотерицин В) в фазу индукции ремиссии рецидивирующего ОПЛ на фоне применения мышьяка триоксида отмечалось развитие асимптомного приступа желудочковой тахикардии типа «пируэт». В фазе консолидации ремиссии терапия была продолжена в отсутствии каких-либо признаков удлинения интервала QT.

Периферическая полинейропатия, характеризующаяся парестезией/дизестезией, относится к известным эффектам терапии препаратами мышьяка. В клиническом исследовании только 2 пациента прекратили терапию на ранних сроках по причине данного нежелательного явления, а один из них далее продолжил терапию препаратом Тризенокс в рамках последующего протокола. Симптомы, которые могут иметь взаимосвязь с полиневропатией, отмечались у 44 % пациентов; в большинстве случаев указанные проявления имели лёгкую или умеренную выраженность или регрессировали после прекращения введения препарата Тризенокс.

В пострегистрационном периоде при лечении препаратом Тризенокс отличных от ОПЛ злокачественных новообразований были отмечены случаи развития синдрома дифференциации, подобного синдрому ретиноевой кислоты (СРК).

При появлении выраженных симптомов острой мышьяковой интоксикации (например, судорожных приступов, мышечной слабости и спутанности сознания), терапию препаратом Тризенокс следует немедленно прекратить и решить вопрос о проведении хелатной терапии пеницилламином в суточной дозе не более 1 г/сут. Продолжительность терапии пеницилламином зависит от концентрации мышьяка при лабораторном исследовании мочи. В случае невозможности лечения пациента препаратами для приёма внутрь, необходимо применить внутримышечное введение димеркапрола в дозе 3 мг/кг каждые 4 часа до исчезновения острых признаков интоксикации, имеющих угрожающий жизни характер. Затем пациенту следует применить пеницилламин в суточной дозе не более 1 г/сут. При наличии коагулопатии рекомендуется приём внутрь хелатного соединения сукцимера (димеркаптоянтарной кислоты) в дозе 10 мг/кг или 350 мг/м каждые 8 часов в течение 5 суток или каждые 12 часов в течение 2 недель. У пациентов с тяжёлой острой интоксикацией мышьяком следует решить вопрос о проведении диализа.

Надлежащим образом организованных исследований фармакокинетических взаимодействий между препаратом Тризенокс и другими лекарственными препаратами не проводилось.

При применении препарата Тризенокс возможно увеличение интервала QT/QTc, были описаны случаи развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» и полной поперечной блокады сердца. Риск желудочковой тахикардии типа «пируэт» выше у лиц, получающих или получавших ранее лекарственные препараты, способствующие развитию гипокалиемии или гипомагниемии, такие как диуретики или амфотерицин В. При применении препарата Тризенокс у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, приводящими к увеличению интервала QT/QTc, такими как антибиотики из группы макролидов или нейролептик тиоридазин, а также лекарственными препаратами, способными вызывать гипокалиемию или гипомагниемию, рекомендуется соблюдать осторожность.

Влияние препарата Тризенокс на эффективность других лекарственных препаратов неизвестно.

Пациенты с клинически нестабильным ОПЛ относятся к группе особого риска, у них требуется более частое проведение контроля содержания электролитов в плазме крови и концентрации глюкозы в крови, а также более частое исследование показателей крови, функции печени, почек и системы свёртывания.

Синдром активации лейкоцитов (синдром дифференциации ОПЛ). У 27 % пациентов, получавших терапию препаратом Тризенокс, было отмечено развитие симптомов, напоминающих проявления СРК при ОПЛ или синдрома дифференциации ОПЛ, в виде повышения температуры, одышки, увеличения массы тела, образования инфильтратов в лёгких, а также плеврального или перикардиального выпота в сочетании с лейкоцитозом или без него. Развитие данного синдрома может быть причиной летального исхода.

Лечение пациентов с таким синдромом полноценно не исследовалось; как правило, при первом подозрении на развитие синдрома дифференциации ОПЛ пациентам вводились высокие дозы глюкокортикостероидов (ГКС), что, по всей видимости, способствует уменьшению выраженности патологических проявлений.

При возникновении первых симптомов, позволяющих заподозрить развитие синдрома дифференциации ОПЛ (необъяснимое повышение температуры тела, одышка и/или увеличение массы тела, патологические изменения при аускультации лёгких или рентгенологическом обследовании), необходимо немедленно начать введение высоких доз ГКС (дексаметазон 10 мг в/в 2 раза в сутки), независимо от числа лейкоцитов в периферической крови, на протяжении не менее 3 дней или более до уменьшения выраженности нежелательных явлений.

У большинства пациентов при развитии синдрома дифференциации ОПЛ прекращение введения препарата Тризенокс не требуется. Добавлять химиотерапевтические препараты к терапии ГКС не рекомендуется, поскольку опыт одновременного применения химиотерапии и ГКС у пациентов с синдромом активации лейкоцитов, развившимся на фоне лечения препаратом Тризенокс, отсутствует.

Данные пострегистрационного применения препарата указывают на то, что схожий симптомокомплекс может развиться у пациентов с другими типами злокачественных новообразований. Контроль состояния таких пациентов и их ведение должны проводиться в соответствии с рекомендациями, изложенными выше.

Изменения на ЭКГ. Применение мышьяка триоксида может приводить к удлинению интервала QT и развитию полной предсердно-желудочковой блокады. Удлинение интервала QT может стать причиной желудочковой тахикардии типа «пируэт» с возможным летальным исходом. Предшествующее терапии использование антибиотиков антрациклинового ряда может повышать риск удлинения интервала QT. Риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» зависит от степени удлинения интервала QT, одновременного применения других препаратов, приводящих к удлинению интервала QT (таких как антиаритмические средства классов Iа и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), нейролептики (например, тиоридазин), антидепрессанты (например, амитриптилин), некоторые макролиды (например, эритромицин), некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин и астемизол), некоторые антибиотики класса хинолонов (например, спарфлоксацин) и другие отдельные лекарственные препараты, при применении которых было описано увеличение интервала QT (например, цизаприд)), от наличия приступа желудочковой тахикардии типа «пируэт» в анамнезе, предшествующего терапии удлинения интервала QT, наличия застойной сердечной недостаточности, применения диуретиков, амфотерицина В или при наличии прочих медицинских состояний, приводящих к гипокалиемии или гипомагниемии.

В клинических испытаниях препарата Тризенокс не менее чем у 40 % пациентов наблюдалось увеличение скорректированного интервала QT (QTc) до величины более 500 мсек. Удлинение интервала QTc отмечалось в промежутке между 1-ой и 5-ой неделями от начала терапии препаратом Тризенокс, а затем, к концу 8-ой недели терапии, величина QTc возвращалась к исходной. У одной из пациенток, получавшей терапию множеством лекарственных препаратов, включая амфотерицин В, на фоне применения мышьяка триоксида для индукции ремиссии рецидивирующего ОПЛ отмечалось развитие асимптомной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Рекомендации по мониторингу ЭКГ и содержания электролитов в плазме крови. До начала терапии препаратом Тризенокс следует выполнить ЭКГ в 12-ти отведениях и исследовать содержание электролитов в сыворотке крови (калий, кальций и магний), а также концентрацию креатинина. Выявленные отклонения содержания электролитов должны быть компенсированы, по возможности следует отменить препараты, способные привести к удлинению интервала QT.

У пациентов с факторами риска увеличения интервала QTc или риском развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» требуется проведение постоянного ЭКГ-мониторинга. У пациентов с интервалом QTc более 500 мсек до решения вопроса о начале терапии препаратом Тризенокс следует принять меры, направленные на коррекцию выявленных нарушений, с повторным измерением QTc в серии нескольких повторных ЭКГ.

В период проведения терапии препаратом Тризенокс содержание калия должно быть более 4 мэкв/л, а магния — более 1,8 мг/дл.

При выявлении у пациента увеличения абсолютного интервала QT более 500 мсек следует провести повторное исследование ЭКГ и предпринять неотложные меры по коррекции сопутствующих факторов риска при их наличии, а также взвесить возможные риски и ожидаемую пользу от продолжения терапии препаратом Тризенокс.

В случае развития у пациента обморока, учащения сердцебиения или аритмии, его следует госпитализировать с целью проведения постоянного мониторирования деятельности сердца и содержания электролитов в сыворотке крови. Введение препарата Тризенокс должно быть временно приостановлено до уменьшения интервала QTc до величины менее 460 мсек, нормализации содержания электролитов, и регресса синкопальных состояний и отклонений со стороны ритма сердца.

Данные по влиянию препарата Тризенокс на величину интервала QTc в процессе проведения инфузии отсутствуют. В ходе индукции и консолидации ремиссии ЭКГ обследование следует проводить 2 раза в неделю, а у клинически нестабильных пациентов — ещё чаще.

Отсрочки введения очередной дозы и изменение дозы. При выявлении признаков токсичности 3 степени или более по ОКТ Национального института рака, которые имеют возможную связь с терапией препаратом, следует приостановить введение препарата, скорректировать дозу или отменить терапию до ранее запланированного срока окончания терапии.

Лабораторные исследования. В фазу индукции ремиссии содержание электролитов и концентрация глюкозы, а также показатели крови, функции печени, почек и свёртывающей системы пациента должны контролироваться не менее 2 раз в неделю, а у клинически нестабильных пациентов — ещё чаще, при этом в фазу консолидации ремиссии — не реже 1 раза в неделю.

Пациенты с нарушениями функции почек. Учитывая недостаточное количество данных по применению препарата Тризенокс у пациентов с различной выраженностью почечной недостаточности, при проведении терапии препаратом Тризенокс у пациентов с нарушением функции почек следует соблюдать осторожность. Малый опыт применения препарата Тризенокс при тяжёлой почечной недостаточности не позволяет определить необходимость изменения дозы у таких пациентов. Исследования терапии препаратом Тризенокс у пациентов, находящихся на диализе, не проводилось.

Пациенты с нарушениями функции печени. Недостаточно данных о применении препарата Тризенокс у пациентов с различной степенью тяжести печёночной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Тризенокс у пациентов с нарушением функции печени. Малый опыт применения препарата Тризенокс при тяжёлой печёночной недостаточности не позволяет определить необходимость изменения величины дозировки у таких пациентов.

Пожилые пациенты. Клинические данные по применению препарата Тризенокс у пациентов пожилого возраста ограничены. Проведение терапии у таких пациентов требует соблюдения осторожности.

Гиперлейкоцитоз. У некоторых пациентов терапия препаратом Тризенокс сопровождалась развитием гиперлейкоцитоза (число лейкоцитов не менее 10 × 10³/мкл). По всей видимости, отсутствует как взаимосвязь между исходным числом лейкоцитов и вероятностью развития гиперлейкоцитоза, так и корреляция между исходным и максимальным числом лейкоцитов. При терапии гиперлейкоцитоза никогда не применялись дополнительные химиотерапевтические препараты, по мере продолжения терапии препаратом Тризенокс нежелательное явление регрессировало.

В фазу консолидации ремиссии число лейкоцитов было ниже, чем в индукционной фазе терапии (менее 10 × 10³/мкл), за исключением одного пациента, у которого в фазе консолидации число лейкоцитов составило 22 × 10³/мкл. Развитие лейкоцитоза отмечалось у 20 (50 %) пациентов; в то же время у всех пациентов число лейкоцитов к моменту наступления костномозговой ремиссии снизилось или нормализовалось, поэтому применение цитотоксических химиотерапевтических препаратов или лейкофереза не потребовалось.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с возможностью развития головокружения.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 1 мг/мл.

Хранить при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

Corden Pharma Latina, S.p.A, Италия