Апалутамид

Апалутамид — селективный ингибитор андрогенового рецептора, который напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом андрогенового рецептора. Апалутамид препятствует ядерной транслокации андрогенового рецептора, ингибирует связывание с ДНК, нарушает опосредованную андрогеновым рецептором транскрипцию и не обладает активностью в качестве агониста андрогеновых рецепторов – отмечено в доклинических исследованиях. В мышиных моделях рака предстательной железы введение апалутамида приводило к снижению пролиферации опухолевых клеток и увеличению апоптоза, что сопровождалось значительной противоопухолевой активностью. Активность основного метаболита, N-дезметилапалутамида, составляла ⅓ от in vitro активности апалутамида.

Электрофизиология сердца

В исследовании, посвящённом изучению изменений интервала QT, у пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы проводилась оценка эффекта апалутамида в дозе 240 мг 1 раз в сутки в отношении интервала QT. Для всех временных точек при равновесном состоянии с использованием поправки по методу Fridericia не было получено разницы в изменении интервала QT от исходного, превышающей 20 мс.

На фоне многократного применения 1 раз в сутки было отмечено пропорциональное дозе увеличение системных уровней апалутамида (C_max и площади под кривой «концентрация-время» [AUC]) в пределах доз от 30 до 480 мг. После применения препарата в дозе 240 мг 1 раз в сутки достижение равновесных уровней апалутамида было отмечено через 4 недели, а среднее отношение кумуляции в сравнении с однократным применением равнялось 5. При равновесном состоянии средние значения (CV%) С_max и AUC для апалутамида составили 6 мкг/мл (28 %) и 100 мкг × ч/мл (32 %) соответственно. Суточные колебания плазменных концентраций апалутамида были небольшими со средним отношением между пиковой и минимальной концентрациями, равным 1,63. При повторном применении было отмечено увеличение видимого клиренса (CL/F), что, вероятно, связано с индукцией апалутамидом собственного метаболизма.

При равновесном состоянии средние значения (CV%) С_max и AUC для основного активного метаболита, N-дезметилапалутамида, составили 5,9 мкг/мл (18 %) и 124 мкг × ч/мл (19 %), соответственно. Для N-дезметилапалутамида характерен горизонтальный профиль зависимости концентрации от времени при равновесном состоянии со средним отношением пиковой и минимальной концентраций, равным 1,27. Среднее (CV%) соотношение AUC метаболита/исходного препарата для N-дезметилапалутамида после многократного применения составило примерно 1,3 (21 %). Исходя из системных уровней, относительной активности и фармакокинетических свойств, вероятно, что N-дезметилапалутамид вносит вклад в клиническую активность апалутамида.

Абсорбция

После приёма препарата перорально медиана времени до достижения пиковой концентрации в плазме (T_max) составила 2 часа (диапазон: от 1 до 5 часов). Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приёме составила примерно 100 %, что соответствует полному всасыванию апалутамида после приёма препарата перорально.

Приём апалутамида здоровыми добровольцами натощак и после приёма пищи с высоким содержанием жиров не сопровождался имеющими клиническое значение изменениями С_max и AUC. После приёма препарата с пищей было отмечено увеличение медианы времени до достижения T_max примерно на 2 часа.

Распределение

Средний кажущийся объём распределения апалутамида при равновесном состоянии составляет примерно 276 л. Объём распределения апалутамида превышает общий объём жидкости, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении. Апалутамид и N-дезметилапалутамид на 96 % и на 95 % соответственно связаны с белками плазмы, связывание преимущественно происходит с альбумином плазмы и не зависит от концентрации.

Биотрансформация

После однократного приёма меченного ¹⁴C-апалутамида перорально в дозе 240 мг большая часть ¹⁴C-радиоактивности в плазме была обусловлена апалутамидом, активным метаболитом N-дезметилапалутамидом и неактивным производным карбоксильной кислоты, с которыми было связано соответственно 45 %, 44 % и 3 % от общего значения ¹⁴C-AUC.

Метаболизм является основным путём элиминации апалутамида. Метаболизм преимущественно осуществляется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 с формированием N-дезметил апалутамида. В дальнейшем происходит метаболизм апалутамида и N-дезметилапалутамида с формированием неактивного производного карбоксильной кислоты под действием карбоксилэстеразы. Вклад изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 в метаболизм апалутамида составляет 58 % и 13 % после однократного применения, а при многократном применении при равновесном состоянии он составляет соответственно 40 % и 37 %.

Элиминация

Апалутамид выводится, преимущественно в виде метаболитов, в основном с мочой. После однократного применения меченного радиоактивной меткой апалутамида перорально выведение 89 % дозы происходило на протяжении вплоть до 70 дней после приёма препарата. Выведение 65 % дозы происходило с мочой (1,2 % в виде исходного вещества, 2,7 % в виде N-дезметилапалутамида), а 24 % с фекалиями (1,5 % в виде исходного вещества, 2 % в виде N-дезметилапалутамида).

После однократного приёма значение CL/F апалутамида составило 1,3 л/ч с увеличением этого значения до 2 л/ч при равновесном состоянии с приёмом препарата 1 раз в сутки. Средний эффективный период полувыведения апалутамида при равновесном состоянии составляет около 3 дней.

Особые популяции пациентов

Пациенты с нарушением функции почек и печени

Не было отмечено значимых различий фармакокинетики апалутамида и N-дезметилапалутамида у пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60–89 мл/мин/1,73 м²) или нарушением функции почек средней степени (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²), нарушением функции печени лёгкой степени (класс A по классификации Чайлда-Пью) или нарушением функции печени средней степени (класс B по классификации Чайлда-Пью), для возраста в диапазоне от 18 до 94 лет и для различных рас.

Потенциальное влияние нарушения функции почек тяжёлой степени или последней стадии почечной недостаточности (рСКФ ≤29 мл/мин/1,73 м²) не было установлено в связи с недостаточным объёмом данных. Для пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлда-Пью) клинические и фармакокинетические данные недоступны.

Лечение взрослых мужчин с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (РПЖ) с высоким риском метастазов.

• Повышенная чувствительность к апалутамиду;
• тяжёлое нарушение функции почек и печени;
• женщины детородного возраста, беременные женщины;
• детский возраст до 18 лет.

У пациентов с риском развития судорог или с судорогами в анамнезе, с риском падений и переломов; совместное применение с препаратами-субстратами ферментов CYP3A4 (например, дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), CYP2C19 (например, диазепам, омепразол), CYP2C9 (например, варфарин, фенитоин), УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) (например, левотироксин, вальпроевая кислота), с препаратами-субстратами транспортёров Р-гликопротеина (P-gp) (например, колхицин, дабигатран этексилат, дигоксин), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или транспортного полипептида органического аниона 1В1 (ОАТР1В1) (например, лапатиниб, метотрексат, розувастатин, репаглинид), с антикоагулянтом, метаболизируемым CYP2C9 (таким как варфарин или аценокумарол); у пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, возникшими в течение последних 6 месяцев; у пациентов с удлинённым интервалом QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел Меры предосторожности).

Применение при беременности

Апалутамид не должен применяться при беременности и в случае возможности её возникновения. Информация о механизме действия позволяет предполагать, что приём апалутамид а во время беременности может неблагоприятно отразиться на состоянии плода. Данных об использовании апалутамида в период беременности недостаточно. Исследований влияния апалутамида на репродуктивную функцию и развития плода у животных не проводилось.

Контрацепция

Апалутамид может оказывать повреждающее действие на развивающийся плод. Пациенты, имеющие половые контакты со способными к деторождению партнёршами, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение 3 месяцев после приёма последней дозы препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли апалутамид или его метаболиты в грудное молоко, оказывает ли он воздействие на здоровье детей при грудном вскармливании или на выработку молока матерью.

Фертильность

В исследовании на животных показано, что апалутамид может снизить фертильность у мужчин с активной репродуктивной функцией.

Препарат должен назначаться и применяться под регулярным наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний, и в специализированных отделениях.

Рекомендуемая доза апалутамида составляет 240 мг (4 таблетки по 60 мг), препарат принимают внутрь 1 раз в день. Таблетки следует проглатывать целиком. Препарат можно принимать независимо от приёма пищи.

Коррекция дозы

Если у пациента отмечается токсичность ≥3 степени или непереносимость, следует приостановить приём до тех пор, пока симптоматика не улучшится до степени ≤1 или исходного уровня, затем следует возобновить приём в той же дозе или, при необходимости, в сниженной дозе (180 или 120 мг).

Пропуск дозы

Если пациент пропустил дозу, её необходимо принять как можно быстрее в этот же день; на следующий день следует соблюдать обычный режим приёма. Пациенту не следует принимать дополнительное количество таблеток для коррекции пропущенной дозы.

Отдельные группы пациентов

Дети до 18 лет

Нет значимых данных об использовании апалутамида у пациентов в возрасте до 18 лет.

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Значимых различий по безопасности или эффективности между этими пациентами и пациентами более младшего возраста обнаружено не было.

Нарушение функции почек

Специального исследования апалутамида у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Основываясь на данных фармакокинетического анализа в клинических исследованиях у субъектов с кастрационно-резистентным РПЖ и здоровых субъектов, можно утверждать, что не наблюдалось значимых различий в отношении системных уровней у субъектов с изначально наблюдаемым нарушением функции почек лёгкой или умеренной степени (СКФ от 30 до 89 мл/мин/1,73 м²) по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²). Для пациентов с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени коррекция дозы не требуется. Нет данных для пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени или терминальной почечной недостаточностью (СКФ ≤29 мл/мин/1,73 м²).

Нарушение функции печени

В специальном исследовании по изучению нарушений функции печени сравнивались системные уровни апалутамида и N-дезметилапалутамида у субъектов с исходным нарушением функции печени лёгкой или умеренной степени (класс A или B по классификации Чайлда-Пью, соответственно) в сравнении со здоровыми участниками с нормальной функцией печени. Системные уровни апалутамида и N-дезметилапалутамида были сходны у пациентов с нарушением функции печени лёгкой или умеренной степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени лёгкой или умеренной степени не требуется. Данных по пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлда-Пью) нет.

Наиболее распространёнными нежелательными реакциями являются: утомляемость (30 %), кожная сыпь (24 % любой степени и 5 % степени 3 или 4), снижение веса (16 %), артралгия (16 %), падения (16 %). Другими важными нежелательными реакциями являются переломы (12 %) и гипотиреоз (8 %).

Нежелательные реакции, наблюдаемые во время клинических исследований, приведены в таблице ниже и разделены на группы по частоте. Но частоте реакции классифицируются следующим образом: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100–< 1/10); нечастые (≥1/1 000–<1/100); редкие (≥1/10 000–<1/1 000); очень редкие (<1/10 000) и с неизвестной частотой (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 1. Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях

* Включает гипотиреоз, повышение тиреотропного гормона в крови, снижение тироксина, аутоиммунный тиреоидит, снижение уровня свободного тироксина, снижение уровня трийодтиронина.

** См. «Кожная сыпь» в разделе «Описание отдельных нежелательных реакций»

+ Включает перелом ребра, поясничный перелом позвоночника, компрессионный перелом позвоночника, перелом позвоночника, перелом стопы, перелом тазобедренного сустава, перелом плечевой кости, перелом грудного отдела позвоночника, перелом верхней конечности, перелом крестца, перелом руки, перелом лонной кости, перелом вертлужной впадины, перелом лодыжки, компрессионный перелом, перелом хрящевой части ребра, перелом лицевой кости черепа, перелом нижней конечности, остеопоротический перелом, перелом костей запястья, отрывной перелом, перелом малоберцовой кости, перелом копчиковой кости, перелом костей таза, перелом лучевой кости, перелом грудины, стресс перелом, травматический перелом, перелом шейного отдела позвоночника, перелом шейки бедра, перелом большеберцовой кости.

Описание отдельных нежелательных реакций

Кожная сыпь

Кожная сыпь, связанная с применением апалутамида, чаще всего описывалась, как макулярная или макулопапулёзная сыпь. Кожная сыпь включает сыпь, макулопапулёзную сыпь, генерализованную сыпь, крапивницу, зудящую сыпь, макулёзную сыпь, конъюнктивит, мультиформную эритему, папулёзную сыпь, шелушение кожи, сыпь на половых органах, эритематозную сыпь, стоматит, лекарственную сыпь, язвенный стоматит, пустулёзную сыпь, волдыри, папулы, пемфигоид, эрозию кожи и везикулярную сыпь. Нежелательные реакции в виде кожной сыпи отмечались у 24 % пациентов, получавших апалутамид. Сыпь 3-й степени тяжести (определённая как покрывающая >30 % всей площади поверхности тела) была отмечена у 5,2 % пациентов.

Медиана дней до появления кожной сыпи составила 82 дня с интервалом от 1 до 994 дней. У 81 % пациентов сыпь разрешалась в среднем за 60 дней. Лекарственные средства для коррекции сыпи включали местные формы кортикостероидов, системные кортикостероиды и пероральные антигистаминные препараты. Среди пациентов с кожной сыпью временно прекратили приём препарата 28 % и снизили дозы препарата — 12 % (см. Способ применения и дозы — Коррекция дозы). Кожная сыпь рецидивировала у половины пациентов, у которых препарат был применён повторно. Приём апалутамида из-за кожной сыпи был прекращён у 9 % пациентов.

Падения и переломы

В клиническом исследовании ARN-509-003 переломы отмечались у 11,7 % пациентов, получавших апалутамид, и у 6,5 % пациентов, получавших плацебо. У половины пациентов были зарегистрированы случаи падения в течение 7 дней до перелома в обеих группах лечения. Случаи падения наблюдались у 15,6 % пациентов, получавших апалутамид, и у 9,0 % пациентов, получавших плацебо (см. Меры предосторожности).

Гипотиреоз

Гипотиреоз, по результатам исследования тиреотропного гормона (ТТГ) через каждые 4 месяца, был зарегистрирован у 8,1 % пациентов, получавших апалутамид, и у 2,0 % пациентов, получавших плацебо. Отсутствовали нежелательные явления 3 или 4 степени тяжести. Развитие гипотиреоза наблюдалось у 28 % пациентов, уже получавших заместительную терапию гормонами щитовидной железы, в группе апалутамида и у 5,9 % пациентов в группе плацебо. У пациентов без заместительной гормональной терапии гипотиреоз развивался у 5,7 % пациентов, получавших апалутамид, и у 0,8 % пациентов, получавших плацебо. Заместительную терапию гормонами щитовидной железы или коррекцию дозы препарата необходимо начать при наличии клинических показаний (см. Взаимодействие).

Специфический антидот апалутамида отсутствует. При дозе, равной 480 мг 1 раз в сутки (в 2 раза выше рекомендованной суточной дозы), дозолимитирующей токсичности отмечено не было.

Терапия

При развитии передозировки необходимо прекратить приём апалутамида и начать общее поддерживающее лечение до уменьшения явлений клинической токсичности или её разрешения.

Метаболизм апалутамида и образование его активного метаболита, N-десметилапалутамида, опосредованы в равновесном состоянии как изоферментом CYP2C8, так и CYP3A4 в одинаковой степени. Клинически значимых изменений в их общей экспозиции в результате взаимодействия препарата с ингибиторами или индукторами изофермента CYP2C8 или CYP3A4 не ожидается. Апалутамид является индуктором ферментов и переносчиков и может быть причиной увеличения выведения многих широко используемых лекарственных средств.

Влияние других лекарственных средств на экспозицию апалутамида

Ингибиторы изофермента CYP2C8 Изофермент CYP2C8 играет роль в выведении апалутамида и в образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение C_max апалутамида на 21 % и повышение AUC на 68 % при совместном приёме однократной дозы 240 мг апалутамида с гемфиброзилом (мощным ингибитором изофермента CYP2C8). Для активного вещества (суммарного показателя для апалутамида и скорректированного с учётом мощности активного метаболита) C_max снизилась на 21 %, в то время как AUC повысилась на 45 %. Нет необходимости в коррекции начальной дозы в случае совместного применения апалутамида с мощным ингибитором изофермента CYP2C8 (например, гемфиброзил, клопидогрел), однако следует рассматривать возможность снижения дозы апалутамида исходя из его переносимости (см. Способ применения и дозы — Коррекция дозы). Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента CYP2C8 не оказывают влияния на фармакокинетику апалутамида.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Изофермент CYP3A4 играет роль в выведении апалутамида и в образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение C_max апалутамида на 22 % с сохранением AUC на прежних уровнях при совместном приёме однократной дозы 240 мг апалутамида с итраконазолом (мощным ингибитором CYP3A4). Для активного вещества (суммарного показателя для апалутамида и скорректированного с учётом мощности активного метаболита) C_max снизилась на 22 % с сохранением AUC на прежнем уровне. Нет необходимости в коррекции начальной дозы в случае совместного применения апалутамида с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), однако следует рассматривать возможность снижения дозы апалутамида исходя из его переносимости (см. Способ применения и дозы – Коррекция дозы). Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 не оказывают влияния на фармакокинетику апалутамида.

Индукторы изофермента CYP3A4 или CYP2C8

Эффекты индукторов изоферментов CYP3A4 или CYP2C8 на фармакокинетику апалутамида в исследованиях in vivo не оценивались. Основываясь на результатах исследования по взаимодействию с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и CYP2C8, индукторы CYP3A4 или с CYP2C8, как ожидается, не будут иметь клинически значимых эффектов на фармакокинетику апалутамида и действующего вещества, поэтому при совместном применении апалутамида с индукторами CYP3A4 или CYP2C8 не требуется коррекция дозы.

Влияние апалутамида на экспозицию других лекарственных средств

Апалутамид является мощным индуктором ферментов и увеличивает синтез многих ферментов и переносчиков; поэтому ожидается взаимодействие апалутамида со многими распространёнными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или переносчиков. Снижение их концентрации в плазме может быть существенным и приводить к потере или снижению клинического эффекта. Существует также риск повышенного образования активных метаболитов.

Влияние апалутамида на ферменты, метаболизирующие лекарственные средства

Исследования in vitro показали, что апалутамид и N-дезметилапалутамид являются умеренными или мощными индукторами изоферментов CYP3A4 и CYP2B6, умеренными ингибиторами изоферментов CYP2B6 и CYP2C8 и слабыми ингибиторами изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Апалутамид и N-дезметилапалутамид не влияют на изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 в терапевтически значимых концентрациях. Влияние апалутамида на субстраты изофермента CYP2B6 не было оценено in vivo, и конечный результат в настоящее время неизвестен. Когда субстраты изофермента CYP2B6 (например, эфавиренз) применяются совместно с апалутамидом, должен проводиться контроль за нежелательными реакциями и оцениваться потеря эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме.

У человека апалутамид является мощным индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 и слабым индуктором изофермента CYP2C9. В исследовании лекарственного взаимодействия с использованием «коктейльного» подхода совместный приём апалутамида с однократным пероральным приёмом чувствительных субстратов CYP приводил к снижению AUC мидазолама (субстрата CYP3A4) на 92 %, снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19) на 85 % и снижению AUC S-варфарина (субстрата CYP2C9) на 46 %. Апалутамид не вызывал клинически значимого воздействия на субстрат CYP2C8. Совместный приём апалутамида с лекарственными препаратами, которые метаболизируются в основном изоферментами CYP3A4 (например, дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), CYP2C19 (например, диазепам, омепразол) или CYP2C9 (например, варфарин, фенитоин), может привести к ослаблению действия этих препаратов. По возможности рекомендуется заменить эти препараты, либо осуществлять контроль на предмет снижения их эффективности, если терапию решено продолжать. При совместном приёме апалутамида с варфарином следует контролировать уровень международного нормализованного отношения (МНО).

Индукция изофермента CYP3A4 апалутамидом позволяет предполагать, что УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УДФ-ГТ) также можно индуцировать посредством активации ядерного прегнан-Х-рецептора (PXR). Совместный приём апалутамида с препаратами, которые являются субстратами УДФ-ГТ (например, левотироксин, вальпроевая кислота), может привести к снижению системных уровней этих препаратов. При совместном применении апалутамида с субстратами УДФ-ГТ должна оцениваться потеря эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме.

Влияние апалутамида на транспортёры лекарственных средств

Показано, что апалутамид является слабым индуктором Р-гликопротеина (P-gp), белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органический анион 1В1 (ОАТР1В1). Исследование лекарственного взаимодействия с использованием «коктейльного» подхода показало, что совместный приём апалутамида с однократными пероральными дозами чувствительных субстратов транспортёров привёл к снижению AUC фексофенадина (субстрата P-gp) на 30 % и снижению AUC розувастатина (субстрата BCRP/ОАТР1В1) на 41 %, но не повлиял на C_max. Совместный приём апалутамида с препаратами, которые являются субстратами P-gp, BCRP или ОАТР1В1, может привести к ослаблению действия этих препаратов. При совместном приёме апалутамида с субстратами P-gp, BCRP или ОАТР1В1 необходимо оценивать потерю эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме.

Исходя из данных in vitro, нельзя исключить ингибирование апалутамидом и его N-дезметиловым метаболитом органического катионного транспортёра 2 (ОСТ2), транспортёра органического аниона 3 (ОАТЗ) и белков экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ). Ингибирования in vitro органического анионного транспортёра 1 (ОАТ1) не наблюдалось.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Поскольку антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT, одновременное применение апалутамида с другими лекарственными препаратами, в отношении которых известно, что они удлиняют интервал QT или способны вызывать возникновение пируэтной тахикардии, такими как антиаритмические препараты  A (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики (например, галоперидол) и так далее, должно быть тщательно оценено (см. Меры предосторожности).

Дети

Исследования по лекарственному взаимодействию проводились только среди взрослых.

Судороги

Апалутамид не рекомендуется пациентам с судорогами в анамнезе или другими предрасполагающими факторами, в частности, черепно-мозговой травмой, недавно перенесённым инсультом (в течение одного года), первичными опухолями головного мозга или метастазами в мозгу. Если на фоне применения апалутамида развиваются судороги, применение препарата должно быть окончательно прекращено. Риск возникновения судорог выше у пациентов, получающих дополнительные препараты, снижающие порог судорожной активности.

В клинических исследованиях судороги наблюдались у 0,2 % пациентов, получавших апалутамид. В этих исследованиях исключались пациенты с судорогами в анамнезе или предрасполагающими факторами к ним.

Клинический опыт возобновления применения апалутамида у пациентов, у которых наблюдались судороги, отсутствует.

Падения и переломы

У пациентов, получавших апалутамид, были отмечены случаи падений и переломов (см. Побочные действия). Необходимо оценивать риск падений и переломов перед началом применения апалутамида, контролировать состояние пациентов во время лечения, а также необходимо рассмотреть возможность использования специализированных препаратов для костной ткани.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Следует избегать совместного применения с варфарином и кумарин-подобными антикоагулянтами. Если апалутамид назначается совместно с антикоагулянтом, метаболизируемым CYP2C9 (таким как варфарин или аценокумарол), следует проводить дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) (см. Взаимодействие).

Недавно перенесённые сердечно-сосудистые заболевания

Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, возникшими в течение последних 6 месяцев, включая тяжёлую/нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, артериальные или венозные тромбоэмболические явления (например, тромбоэмболию лёгочной артерии, нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки), или клинически значимые желудочковые аритмии, были исключены из клинических исследований. Поэтому безопасность применения апалутамида у этих пациентов не установлена. При назначении апалутамида необходимо проверять пациентов на наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия или другие сердечно-метаболические нарушения (см. Побочные действия). Данные патологические состояния следует лечить по необходимости, после начала применения апалутамида, согласно установленному протоколу лечения.

Антиандрогенная терапия может увеличивать интервал QT

У пациентов с удлинённым интервалом QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут удлинять интервал QT (см. Взаимодействие), необходимо оценивать отношение пользы и риска, включая вероятность возникновения пируэтной тахикардии, до начала терапии апалутамидом.

Исследования по изучению влияния апалутамида на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводились. Нет сведений, что апалутамид влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая профиль побочных эффектов, в том числе возникновение судорог, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L02BB05

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)