Барицитиниб

Барицитиниб является селективным и обратимым ингибитором Янус-киназы 1 и 2 (JAK1 и JAK2). В исследованиях было показано, что барицитиниб ингибирует активность JAK1, JAK2, тирозинкиназы-2 и JAK3 со значениями IC₅₀ (концентрация полумаксимального ингибирования) 5.9, 5.7, 53 и >400 нМ, соответственно.

Янус-киназы (JAK) представляют собой ферменты, которые трансдуцируют внутриклеточные сигналы от клеточных рецепторов ряда цитокинов и факторов роста, участвующих в процессах гемопоэза, воспаления и иммунного ответа. В рамках внутриклеточного сигнального пути Янус-киназы фосфорилируют и активируют STAT (транспортёры сигнала и активаторы транскрипции), которые в свою очередь активируют экспрессию гена в клетке.

Барицитиниб модулирует эти сигнальные каскады реакций, частично ингибируя ферментативную активность JAK1 и JAK2, тем самым уменьшая фосфорилирование и активацию STAT.

Ингибирование фосфорилирования STAТ3, индуцированного интерлейкином-6

Приём барицитиниба здоровыми добровольцами приводил к дозозависимому ингибированию фосфорилирования STAT3, индуцированного интерлейкином-6, с максимальным ингибированием через 2 часа после приёма барицитиниба и возвращением к исходным показателям через 24 часа.

Иммуноглобулины

Через 12 недель после начала приёма барицитиниба средние значения IgG, IgM и IgA в сыворотке крови снижались и оставались стабильно сниженными, по меньшей мере, в течение 104 недель. У большинства пациентов изменения значений иммуноглобулинов находились в пределах диапазона нормальных значений.

Лимфоциты

В течение 1 недели после начала приёма барицитиниба среднее абсолютное число лимфоцитов увеличивалось, однако к 24-й неделе возвращалось к исходным значениям и в дальнейшем оставалось стабильным в течение, по меньшей мере, 104 недель. У большинства пациентов изменения числа лимфоцитов находились в пределах диапазона нормальных значений.

С-реактивный белок

У пациентов с ревматоидным артритом снижение концентрации сывороточного C-реактивного белка (СРБ) наблюдалось уже через 1 неделю после начала применения барицитиниба и оставалось сниженным в течение всего периода приёма препарата.

Креатинин

Применение барицитиниба приводило к повышению концентрации креатинина в сыворотке крови в среднем на 3,8 мкмоль/л после двух недель лечения по сравнению с плацебо, в дальнейшем эти показатели оставались стабильными до 104 недели лечения. Это может быть связано с ингибированием секреции креатинина барицитинибом в почечных канальцах. Следовательно, оценка скорости клубочковой фильтрации на основе определения концентрации креатинина в сыворотке крови может быть несколько снижена без фактического снижения функции почек или возникновения нежелательных реакций со стороны почек.

Вакцинация

Влияние барицитиниба на гуморальный ответ после введения неживых вакцин (инактивированной пневмококковой вакцины или инактивированной противостолбнячной вакцины) было изучено в клиническом исследовании у пациентов с ревматоидным артритом, принимавших барицитиниб в дозах 2 мг и 4 мг. Большинство пациентов, участвовавших в исследовании, принимали барицитиниб в комбинации с метотрексатом. Результаты исследования показали, что адекватный иммунный ответ (IgG) развивался у 68 % пациентов после введения пневмококковой вакцины и у 43,1 % пациентов после введения противостолбнячной вакцины.

После перорального приёма барицитиниба в диапазоне терапевтических доз наблюдалось дозозависимое увеличение системной экспозиции препарата. Фармакокинетика барицитиниба является линейной по времени.

Абсорбция

После перорального приёма барицитиниб быстро всасывается, время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) составляет около 1 часа (диапазон 0,5–3,0 часа), абсолютная биодоступность составляет около 79 %. Приём пищи приводил к уменьшению экспозиции барицитиниба на 14 %, снижению максимальной концентрации в плазме крови (C_max) на 18 % и увеличению TC_max на 0,5 часа. Данные изменения не являются клинически значимыми.

Распределение

Средний объём распределения после внутривенного введения составлял 76 л, что свидетельствовало о распределении барицитиниба в тканях. Приблизительно 50 % барицитиниба связывается с белками плазмы.

Биотрансформация

Метаболизм барицитиниба опосредован изоферментом CYP3A4, при этом биотрансформации подвергается менее 10 % дозы. В плазме крови метаболиты барицитиниба не обнаруживались.

Фармакологические исследования показали, что барицитиниб выводится преимущественно в неизменённом виде почками (69 %) и через кишечник (15 %). Почками выводилось 3 метаболита, через кишечник — 1 метаболит, их количество составляло соответственно около 5 % и 1 % от введённой дозы препарата.

В условиях in vitro барицитиниб является субстратом для изофермента CYP3A4, транспортёра органических анионов (OAT) 3, Р-гликопротеина (Pgp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и белков множественной резистентности и выведения токсинов 2-K (MATE 2-K). Барицитинибможет быть ингибитором транспортёров органических катионов (OCT) 1. Барицитиниб не является ингибитором OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 и MATE2-K.

Выведение

Выведение почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции через OAT3, Pgp, BCRP и MATE2-K является основным механизмом клиренса барицитиниба. В ходе фармакологического исследования было выявлено, что приблизительно 75 % вводимой дозы выводилось почками, тогда как только около 20 % выводилось через кишечник.

У пациентов с ревматоидным артритом средний клиренс и период полувыведения (T_½) составляли в среднем 9,42 л/час и 12,5 часа, соответственно.

C_max и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») барицитиниба в устойчивом состоянии фармакокинетики у пациентов с ревматоидным артритом были, соответственно, в 1,4 и 2,0 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Было показано, что функция почек значительно влияет на экспозицию барицитиниба. Среднее соотношение AUC у пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью к AUC у пациентов с нормальной функцией почек составляет 1,41 и 2,22, соответственно.

Среднее соотношение C_max у пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью к C_max у пациентов с нормальной функцией почек составляет 1,16 и 1,46, соответственно.

Печёночная недостаточность

У пациентов с лёгкой или умеренной печёночной недостаточностью не было обнаружено клинически значимых изменений в фармакокинетике барицитиниба. Применение барицитиниба у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью не изучалось.

Пациенты пожилого возраста

Возраст 65 лет и старше или 75 лет и старше не влияет на экспозицию барицитиниба (C_max и AUC).

Дети

В настоящее время нет данных по безопасности, эффективности и фармакокинетике препарата у детей.

Масса, пол, раса и этническая принадлежность

Не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику барицитиниба.

Лечение активного ревматоидного артрита умеренной или тяжёлой степени у взрослых пациентов с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на лечение одним или несколькими базисными противоревматическими препаратами.

Острая очаговая алопеция.

Барицитиниб может применяться в виде монотерапии или в комбинированной терапии с метотрексатом.

Барицитиниб внесён в список препаратов упреждающей противовоспалительной терапии COVID-19 у взрослых пациентов.*

* См. подробнее Версия 16 (18.08.2021) — Временные методические рекомендации профилактики, диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) — Минздрав России.

Смотрите также код МКБ 10: U07.1 КОВИД-19 (COVID-19), вирус идентифицирован

• Повышенная чувствительность к барицитинибу;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

• Почечная недостаточность с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин;
• печёночная недостаточность тяжёлой степени;
• возраст старше 75 лет;
• активные, хронические или рецидивирующие инфекции (включая туберкулёз);
• снижение числа нейтрофилов (менее 1 × 10⁹/л), снижение числа лимфоцитов (менее 0,5 × 10⁹/л), снижение гемоглобина (менее 8 г/дл);
• активная форма вирусного гепатита B и C;
• одновременное применение живых вакцин;
• пациенты с факторами риска ТГВ/ТЭЛА;
• комбинация с биологическими базисными противоревматическими препаратами или другими ингибиторами Янус-киназы;
• комбинация с мощными иммунодепрессантами (например, азатиоприном, такролимусом, циклоспорином).

Применение при беременности

Было установлено, что каскад реакций JAK/STAT связан с адгезией и поляризацией клеток, что может повлиять на процесс раннего эмбриогенеза. Данные о применении барицитиниба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность. Барицитиниб проявлял тератогенное действие у крыс и кроликов.

Согласно результатам исследования на животных применение высоких доз барицитиниба может оказывать неблагоприятное влияние на внутриутробное развитие скелета.

Барицитиниб противопоказан к применению у беременных женщин.

Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время и в течение как минимум 1 недели после лечения. Если барицитиниб применялся в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно выделяется ли барицитиниб (или его метаболиты) с грудным молоком.

Данные фармакодинамических/токсикологических исследований на животных показали, что барицитиниб выделяется с грудным молоком.

Невозможно исключить риск для новорождённых/младенцев, и поэтому не следует применять барицитиниб в период грудного вскармливания. Необходимо оценить пользу от грудного вскармливания для ребёнка и от применения барицитиниба для женщины и принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата.

Фертильность

Результаты исследований на животных показывают, что применение барицитиниба может снизить женскую фертильность во время лечения. Влияния барицитиниба на сперматогенез не наблюдалось.

Перорально (внутрь).

Рекомендуемая доза составляет 4 мг 1 раз/сут.

Инфекции и инвазии

Очень часто — инфекция верхних дыхательных путей; часто — опоясывающий лишай, простой герпес, гастроэнтерит, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны системы кроветворения

Часто — тромбоцитоз >600 × 10⁹ клеток/л; нечасто — нейтропения <1 × 10⁹ клеток/л.

Со стороны обмена веществ

Очень часто — гиперхолестеринемия; нечасто — гипертриглицеридемия.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — акне.

Прочие

Часто — повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT); нечасто — увеличение массы тела, повышение концентрации КФК.

В ходе клинических исследований разовые дозы до 40 мг и многократные дозы до 20 мг в сутки в течение 10 дней не оказывали токсического воздействия. Наблюдаемые нежелательные реакции были сопоставимы с теми, которые были зарегистрированы при применении более низких доз препарата, не было выявлено никакой специфической токсичности. Данные фармакокинетического исследования применения однократной дозы 40 мг у здоровых добровольцев показывают, что более 90 % вводимой дозы выводится из организма в течение 24 часов. В случае передозировки рекомендуется следить за наличием у пациента признаков и симптомов нежелательных реакций. В случае развития нежелательных реакций необходимо проводить соответствующее лечение.

Фармакодинамические взаимодействия

Иммунодепрессанты

Взаимодействие с биологическими базисными противоревматическими препаратами или другими ингибиторами Янус-киназы (JAK) не изучалось. При проведении клинических исследований применение барицитиниба в комбинации с мощными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, такролимус или циклоспорин, было ограничено, поэтому невозможно исключить риск аддитивной иммуносупрессии.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику барицитиниба

Транспортёры

In vitro барицитиниб является субстратом для транспортёров органических анионов (OAT) 3, Р-гликопротеина (Pgp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и белков множественной резистентности и выведения токсинов (МАТЕ) 2-К.

При проведении фармакологического исследования применение пробенецида (ингибитора ОАТ3 с сильным ингибирующим действием) приводило к приблизительно двукратному увеличению AUC_(0–∞) без изменения TC_max или C_mах барицитиниба. Следовательно, у пациентов, которые принимают ингибиторы OAT3 с сильной ингибирующей активностью, такие как пробенецид, рекомендуемая доза барицитиниба составляет 2 мг один раз в сутки.

Не проводились фармакологические исследования с применением ингибиторов OAT3 с меньшей ингибирующей активностью. Пролекарство лефлуномид быстро превращается в активную форму терифлуномид, который является слабым ингибитором OAT3 и, следовательно, может привести к увеличению экспозиции барицитиниба. Поскольку исследования указанного взаимодействия не проводились, следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лефлуномида или терифлуномида с барицитинибом.

Сопутствующее применение ингибиторов OAT3 ибупрофена и диклофенака с барицитинибом может привести к увеличению экспозиции барицитиниба. Однако ингибирующая активность ибупрофена и диклофенака в отношении OAT3 не является столь выраженной как у пробенецида, и поэтому не ожидается клинически значимого взаимодействия.

Комбинированное применение барицитиниба с циклоспорином (ингибитором Pgp/BCRP) или метотрексатом (субстратом для нескольких транспортёров, включая OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 и MRP4 (белки, ассоциированные с множественной лекарственной резистентностью)) не имело клинически значимого влияния на экспозицию барицитиниба.

Изоферменты цитохрома P450

В условиях in vitro барицитиниб является субстратом изофермента цитохрома CYP3A4, хотя менее 10 % всей дозы метаболизируется путём окисления. При проведении фармакологических исследований комбинированное применение барицитиниба с кетоконазолом (сильным ингибитором CYP3A) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику барицитиниба.

Комбинированное применение барицитиниба с флуконазолом (ингибитором CYP3A/CYP2C19/CYP2C9 с умеренной активностью) или рифампицином (сильным индуктором CYP3A) не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции барицитиниба.

Лекарственные препараты, влияющие на pH желудочного сока

Повышение pH желудочного сока при применении омепразола не имело клинически значимого влияния на экспозицию барицитиниба.

Влияние барицитиниба на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Транспортёры

В условиях in vitro, барицитиниб не является ингибитором OAT1, OAT2, OAT3, транспортёров органических катионов (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 и MATE2-K. Барицитиниб может быть ингибитором OCT1, однако в настоящее время нет известных селективных субстратов OCT1, для которых можно предсказать клинически значимые взаимодействия. При проведении фармакологических исследований не было выявлено клинически значимых взаимодействий барицитиниба с дигоксином (субстратом Pgp) или метотрексатом (субстратом нескольких транспортёров).

Изоферменты цитохрома P450

При проведении фармакологических исследований комбинированное применение барицитиниба с субстратами CYP3A (симвастатином, этинилэстрадиолом или левоноргестрелом) не было причиной клинически значимых изменений фармакокинетики этих лекарственных препаратов.

Инфекции

Частота развития инфекций, в частности инфекций верхних дыхательных путей, выше при применении барицитиниба, чем при применении плацебо. У пациентов, которые ранее не получали лечение, при применении комбинации с метотрексатом отмечалось увеличение частоты инфекций по сравнению с монотерапией барицитинибом. У пациентов с активными, хроническими или рецидивирующими инфекциями до начала терапии рекомендуется тщательно оценивать соотношение польза/риск от применения барицитиниба.

В случае возникновения инфекции следует обеспечить тщательный контроль за состоянием пациента, и. если пациент не отвечает на стандартную терапию, рекомендуется временно прекратить применение барицитиниба. Применение препарата не следует возобновлять до разрешения инфекции.

Туберкулёз

Перед началом применения барицитиниба пациенты должны пройти скрининг на туберкулёз. Барицитиниб не рекомендуется применять у пациентов с активной формой туберкулёза. У пациентов с латентной формой туберкулёза, которые ранее не получали лечение, перед началом терапии барицитинибом необходимо рассмотреть возможность проведения противотуберкулёзной терапии.

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Согласно данным клинических исследований менее чем у 1 % пациентов были зарегистрированы следующие изменения показателей крови: абсолютное число нейтрофилов менее 1 × 10⁹ л, абсолютное число лимфоцитов менее 0,5 × 10⁹/л и гемоглобин менее 8 г/дл. Не рекомендуется начинать терапию или следует временно прекратить применение препарата в случае снижения числа нейтрофилов менее 1 × 10⁹/л, снижения числа лимфоцитов менее 0,5 × 10⁹/л или снижения гемоглобина менее 8 г/дл.

У пожилых пациентов с ревматоидным артритом увеличивается риск развития лимфоцитоза. Есть данные о редких случаях развития лимфопролиферативных заболеваний.

Реактивация вирусной инфекции

При проведении клинических исследований были зарегистрированы случаи вирусной реактивации, включая случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса, простого герпеса).

Случаи опоясывающего герпеса чаще наблюдались у пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые ранее получали лечение биологическими и традиционными базисными противоревматическими препаратами. В случае развития у пациента опоясывающего герпеса применение барицитиниба следует временно прекратить до разрешения заболевания.

В соответствии с клиническими рекомендациями перед началом терапии барицитинибом следует проводить скрининг пациентов для выявления вирусного гепатита. Пациенты с признаками активной формы вирусного гепатита B или C не включались в клинические исследования. Пациенты, у которых обнаруживались антитела к вирусу гепатита C, но не выявлялась РНК вируса гепатита C, были допущены к участию в клинических исследованиях. Также допускалось участие пациентов с антителами к поверхностному и сердцевинному антигенам вируса гепатита B, без поверхностных антигенов вируса гепатита B; у таких пациентов следует проводить мониторинг экспрессии ДНК вируса гепатита B. При выявлении ДНК вируса гепатита B пациент должен быть направлен к гепатологу, чтобы определить возможность продолжения или прекращения терапии.

Вакцинация

Отсутствуют данные о реакции на вакцинацию живыми вакцинами у пациентов, получающих барицитиниб. Не рекомендуется применение живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед применением барицитиниба. Иммунизацию рекомендуется провести в соответствии с текущими рекомендациями до начала лечения препаратом.

Липиды

У пациентов, получавших барицитиниб, наблюдалось дозозависимое повышение концентрации липидов в крови по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. В ответ на применение статинов концентрация ЛПНП снижалась до показателей, зафиксированных перед началом терапии. Липидный профиль следует оценивать примерно через 12 недель после начала применения барицитиниба, после чего лечение пациентов следует проводить в соответствии с международными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с гиперлипидемией. Не было установлено влияния повышения концентрации липидов на частоту сердечно-сосудистых заболеваний и смертность.

Повышение концентрации трансаминаз печени

При проведении клинических исследований повышение концентрации АЛТ и ACT в 5 раз и более и в 10 раз и более по сравнению с ВГН было зарегистрировано менее чем у 1 % пациентов. При применении комбинированной терапии с метотрексатом у пациентов, которые ранее не получали лечение, отмечалось увеличение частоты повышения концентрации трансаминаз печени по сравнению с монотерапией барицитинибом. В случае выявления повышения концентрации АЛТ или ACT во время обследования пациентов и подозрения на лекарственное поражение печени применение барицитиниба следует временно прекратить до тех пор, пока этот диагноз не будет исключён.

Злокачественные новообразования

У пациентов с ревматоидным артритом повышается риск возникновения злокачественных новообразований, включая риск лимфомы. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств может увеличить риск возникновения злокачественных новообразований, включая риск лимфомы.

Клинических данных для оценки частоты возможного возникновения злокачественных новообразований после применения барицитиниба недостаточно. Долгосрочные исследования оценки безопасности продолжаются.

Тромбоэмболия

Сообщалось о случаях тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) у пациентов, получавших барицитиниб. Следует соблюдать осторожность при применении барицитиниба у пациентов с факторами риска ТГВ/ТЭЛА, такими как пожилой возраст, ожирение, ТГВ/ТЭЛА в анамнезе или у пациентов, перенёсших оперативное вмешательство и иммобилизацию. При выявлении клинических признаков ТГВ/ТЭЛА применение барицитиниба следует временно прекратить, немедленно оценить состояние пациента и провести соответствующее лечение.

Мониторинг лабораторных показателей

Таблица 1. Лабораторные показатели и руководство по мониторингу

Иммунодепрессанты

Не рекомендуется применение барицитиниба в комбинации с биологическими базисными противоревматическими препаратами или другими ингибиторами Янус-киназы (JAK), так как невозможно исключить риск аддитивной иммуносупрессии.

Данных о применении барицитиниба в комбинации с мощными иммунодепрессантами (например, азатиоприном, такролимусом, циклоспорином) недостаточно, поэтому следует соблюдать осторожность при применении таких комбинаций.

Препарат не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

• АТХ

  L04AA37, L04AF02

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  M05 Серопозитивный ревматоидный артрит

  U07.1 КОВИД-19 (COVID-19), вирус идентифицирован

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)