Бортезомиб Канон
, лиофилизатРегистрационный номер
Торговое наименование
Бортезомиб Канон
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного подкожного введения
Состав
Дозировка 2,5 мг
1 флакон лиофилизата содержит:
действующее вещество: бортезомиб в форме трёхмерного бороксина, в пересчёте бортезомиб мономер бороновой кислоты 2,5 мг;
вспомогательное вещество: маннитол 25,0 мг.
Дозировка 3,0 мг
1 флакон лиофилизата содержит:
действующее вещество: бортезомиб в форме трёхмерного бороксина, в пересчёте бортезомиб мономер бороновой кислоты 3,0 мг;
вспомогательное вещество: маннитол 30,0 мг.
Дозировка 3,5 мг
1 флакон лиофилизата содержит:
действующее вещество: бортезомиб в форме трёхмерного бороксина, в пересчёте бортезомиб мономер бороновой кислоты 3,5 мг;
вспомогательное вещество: маннитол 35,0 мг.
Описание
Лиофилизат: пористая или раскрошенная пористая масса белого или почти белого цвета.
Восстановленный раствор: прозрачная бесцветная жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Бортезомиб — это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.
В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.
Фармакокинетика
При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 больным с множественной миеломой максимальные концентрации препарата в плазме составляют соответственно 57 и 112 нг/мл. При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67–106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и 89–120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2. Средний период полувыведения препарата при многократном введении составляет 40–193 часа.
Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, а после последующих введений — соответственно 15–32 л/ч. При введении в дозе 1,3 мг/м2 подкожно или внутривенно больным с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг × ч/мл при подкожном введении и 151 нг × ч/мл при внутривенном введении). Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99, а 90%-ные доверительные интервалы — 80,18–122,80 %. Tmax составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении.
Распределение
После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний объём распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659–3294 л (489–1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100–1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.
Метаболизм
В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450 — CYP3A4, CYP2C19 и CYP1А2.
Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путём метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.
Выведение
Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
Особые группы пациентов
Возраст пол и раса
Фармакокинетика бортезомиба изучалась у детей в возрасте от 2 до 16 лет с острой лимфобластной лейкемией или острой миелоидной лейкемией при внутривенном болюсном введении в дозе 1,3 мг/м2 2 раза в неделю. По данным популяционного анализа фармакокинетики, выведение бортезомиба ускорялось по мере увеличения площади поверхности тела пациента. Среднее значение (коэффициент вариации, %) клиренса бортезомиба составило 7,79 (25 %) л/ч/м2, равновесный объём распределения составил 834 (39 %) л/м2, а период полувыведения — 100 (44 %) ч. После коррекции эффекта площади поверхности тела другие демографические переменные (такие как возраст, масса тела и пол) не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Клиренс бортезомиба у детей, нормализованный по площади поверхности тела, был сопоставим с таковым у взрослых. Влияние пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени
Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводились на 60 пациентах с различной степенью тяжести нарушений функции печени (см. таблицу 5) с применением доз бортезомиба 0,5–1,3 мг/м2. Лёгкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени наблюдается 60 % увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7–1,3 мг/м2 внутривенно 2 раза в неделю у больных с лёгкими, средними или тяжёлым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.
Показания
Бортезомиб предназначен для лечения:
- множественной миеломы;
- мантийноклеточной лимфомы.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;
- беременность и период кормления грудью;
- детский возраст (отсутствие опыта применения);
- острые диффузные инфильтративные заболевания лёгких;
- поражение перикарда;
- одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).
С осторожностью
- Нарушения функции печени тяжёлой и средней степени;
- тяжёлые нарушения функции почек;
- судороги или эпилепсия в анамнезе;
- обмороки;
- диабетическая нейропатия в анамнезе;
- одновременный приём гипотензивных препаратов;
- обезвоживание на фоне диареи или рвоты;
- запор;
- риск развития хронической сердечной недостаточности;
- одновременный приём ингибиторов или субстратов изофермента CYP3A4, одновременный приём субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.
Способ применения и дозы
Препарат Бортезомиб Канон вводится внутривенно струйно в течение 3–5 секунд или подкожно.
Препарат Бортезомиб Канон показан только для внутривенного и подкожного введения. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.
При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.
Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.
Монотерапия
Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантииноклеточная лимфома
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Между введением последовательных доз препарата Бортезомиб Канон должно пройти не менее 72 ч.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.
В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения.
При длительности лечения более 8 циклов бортезомиб можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии рецидивирующей множественной миеломы — еженедельно в течение 4 недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23–35). Пациентам, у которых терапия бортезомибом не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов, соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с бортезомибом. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой бортезомиба: 20 мг в день введения препарата Бортезомиб Канон и 20 мг в следующий день после введения препарата. Таким образом, приём дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 день, суммарно 160 мг за 3 недели.
Коррекция дозы и возобновление терапии
При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение бортезомибом следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг/м2; дозу 1,0 мг/м2 снижают до 0,7 мг/м2)
| Тяжесть периферической нейропатии | Изменение дозы и частоты введения |
|---|---|
| 1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции | Доза и режим введения не требуют коррекции. |
| 1-я степень с болью или 2-я степень (нарушение функции, но не повседневной активности) | Снизить дозу до 1,0 мг/м2 или изменить режим введения на 1,3 мг/м2 1 раз в неделю. |
| 2-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной активности) | Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю. |
| 4-я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу) | Прекратить применение бортезомиба. |
При появлении связанной с применением бортезомибом нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1.
Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжёлой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. у больных с тяжёлой нейропатией в анамнезе бортезомиб можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Комбинированная терапия
Множественная миелома у пациентов ранее не получавших лечение и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток
Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном
Препарат Бортезомиб Канон вводят внутривенно струйно в течение 3–5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 2. В циклах 1–4 бортезомиб применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5–9 — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).
| Бортезомиб 2 раза в неделю (циклы 1–4) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Бортезомиб (1,3 мг/м2) | день -- -- день 1 4 | день день 8 11 | период отдыха | день день 22 25 | день день 29 32 | период отдыха |
| Мелфалан (9 мг/м2) + Преднизон (60 мг/м2) | день день день день 1 2 3 4 | -- -- | период отдыха | -- -- | -- -- | период отдыха |
| Бортезомиб 1 раз в неделю (циклы 5–9) | ||||||
| Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Бортезомиб 1,3 мг/м2 | день 1 | день 8 | период отдыха | день 22 | день 29 | период отдыха |
| Мелфалан (9 мг/м2) + Преднизон (60 мг/м2) | день день день день 1 2 3 4 | -- | период отдыха | -- | -- | период отдыха |
Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном
Перед началом нового цикла лечения:
- Содержание тромбоцитов должно быть >70000/мкл;
- Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) >1000/мкл;
- Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
| Токсичность | Коррекция или отсрочка дозы |
|---|---|
| Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла: | |
| Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо тромбоцитопения с кровотечением | В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25 % |
| Содержание тромбоцитов ≤30000/мкл или АЧН ≤750/мкл в день введения бортезомиба (кроме дня 1) | Отложить введение бортезомиба |
| Несколько отсрочек введения бортезомиба в одном цикле (≥3 раз при введении 2 раза в неделю или ≥2 раз при введении 1 раз в неделю) | Дозу бортезомиба снижают на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2) |
| Негематологическая токсичность ≥3 степени | Применение бортезомиба откладывают до снижения не гематологической токсичности до I степени или до исходного уровня. После этого лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением бортезомиба, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1. |
Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10–18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Бортезомиб Канон должно пройти не менее 72 ч.
Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.
Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с бортезомибом, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Рецидивирующая множественная миелома
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомалъным доксорубицином
Указания по дозе и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 на 4-ый день 3-х недельного цикла приёма бортезомиба в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч сразу после введения бортезомиба.
Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном
Указания по дозе и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения бортезомиба и на следующий за ним день.
Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Повторная терапия множественной миеломы
В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию бортезомибом (монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.
Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».
Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном
Указания по дозе и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае, если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести ещё 2 дополнительных цикла терапии бортезомибом.
В 1-ый день каждого 3-х недельного цикла терапии бортезомибом необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии бортезомибом.
Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийнокле точной лимфомы
Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):
- Содержание тромбоцитов должно быть >100000/мкл и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) >1500/мкл;
- Концентрация гемоглобина должна быть >8 г/дл (>4,96 ммоль/л);
- Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня. При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение бортезомибом следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.
| Токсичность | Коррекция или отсрочка дозы |
|---|---|
| Гематологическая токсичность: • Нейтропения ≥3 степени с лихорадкой или нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов <10000/мкл | Терапия бортезомибом должна быть приостановлена на срок до 2-х недель до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АЧН >750/мкл, содержание тромбоцитов >25000/мкл. Если после приостановки терапии токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию необходимо полностью прекратить. Если токсичность разрешается до показателей: АЧН >750/мкл содержание тромбоцитов >25000/мкл, то доза бортезомиба должна быть снижена на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2, или с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). |
| • Содержание тромбоцитов <25000/мкл или АЧН <750/мкл в день введения бортезомиба (кроме дня 1) | Отложить введение бортезомиба. |
| Негематологическая токсичность ≥3 степени | Применение бортезомиба откладывают до снижения негематологической токсичности до 2 степени или ниже. После этого лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2, или с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением бортезомиба, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1. |
Информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек
Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику бортезомиба. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени следует назначать бортезомиб в уменьшенной дозе (см. таблицу 5).
| Степень тяжести нарушений функции печени | Концентрация билирубина | Активность ACT | Изменение начальной дозы |
|---|---|---|---|
| Лёгкая | <1,0 × ВГН | >ВГН | Не требуется |
| >1,0 × –1,5 × | любая | Не требуется | |
| Средняя | >1,5 × –3 × ВГН | любая | Требуется назначать бортезомиб в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение первого цикла. Следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 1,0 мг/м2 или дальнейшее уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом. |
| Тяжёлая | >3 × ВГН | любая |
ACT = аспартатаминотрансфераза.
ВГН = верхняя граница нормы.
Способ применения
Бортезомиб является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида.
Приготовление раствора для внутривенного введения
Содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения — 1,0 мг/мл.
Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя. Полученный раствор вводят путём внутривенной болюсной инъекции продолжительностью 3–5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.
Приготовление раствора для подкожного введения
Содержимое флакона растворяют в 1,4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для подкожного введения — 2,5 мг/мл.
Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя. Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, повреждённые области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.
В случае возникновения местных реакций в области подкожного введения бортезомиба можно использовать менее концентрированный раствор для подкожного введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9 % раствора хлорида натрия) или перейти на внутривенное введение препарата.
Побочное действие
Серьёзные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии бортезомибом и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, лёгочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные лёгочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в том числе сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.
Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба.
Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1 000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьёзности.
Инфекции и инвазии
Часто: простой герпес, опоясывающий герпес (в том числе диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые инфекции; Нечасто; инфекция; бактериальные, вирусные инфекции, сепсис (в том числе септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в том числе стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки; инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов; инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции;
Редко: менингит (в том числе бактериальный), Эпштейн-Барр-вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы)
Редко: злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.