Ивакафтор

Ивакафтор — потенцирующее средство гена CFTR (регулятор проводимости муковисцедоза).

Ивакафтор потенцирует белок CFTR. Белок CFTR представляет собой хлоридный канал, присутствующий на поверхности эпителиальных клеток в нескольких органах. Ивакафтор облегчает повышенный перенос хлора, потенцируя вероятность открытого канала (или стробирования) белка CFTR.

Всасывание

Фармакокинетика ивакафтора сходна у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с КФ.

После перорального введения одной дозы 150 мг здоровым добровольцам пиковые концентрации в плазме (TC_max) отмечались примерно через 4 часа, а среднее значение (±SD) для AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») и C_max составляло 10 600 (5 260) нг × ч / мл и 768 (233) нг/мл соответственно.

После 12-часового дозирования установившиеся плазменные концентрации ивакафтора достигались к 3–5 дню, при этом коэффициент накопления составлял от 2,2 до 2,9.

Экспозиция ивакафтора увеличивалось примерно в 2–4 раза на фоне приёма жиросодержащей пищи. Примеры жиросодержащих продуктов — яйца, масло, арахисовое масло и пицца с сыром. Медиана (диапазон) T_max составляет приблизительно 4,0 (3,0; 6,0) часов на сытый желудок.

Распределение

Ивакафтор приблизительно на 99 % связывается с белками плазмы, прежде всего с α₁-кислым гликопротеином и альбумином. Ивакафтор не связывается с человеческими эритроцитами.

Средний кажущийся объём распределения (Vz/F) ивакафтора после приёма однократной дозы 275 мг в сытом состоянии был аналогичным для здоровых субъектов и пациентов с КФ. После перорального введения 150 мг каждые 12 часов в течение 7 дней здоровым добровольцам в состоянии питания среднее (±SD) Vz/F составляло 353 (122) л.

Биотрансформация

In vitro и клинические исследования показывают, что ивакафтор в основном метаболизируется CYP3A. M1 и M6 являются двумя основными метаболитами ивакафтора. M1 имеет приблизительно одну шестую активность ивакафтора и считается фармакологически активным. M6 имеет менее чем одну пятидесятую эффективность ивакафтора и не считается фармакологически активным.

Элиминация

После перорального приёма, большая часть ивакафтора (87,8 %) выводится с фекалиями. Основные метаболиты M1 и M6 составляли примерно 65 % от общей дозы. Отмечалось незначительное выведение с мочой неизменного ивакафтора. Конечный период полувыведения составлял приблизительно 12 часов после приёма однократной дозы. Средний видимый клиренс (CL/F) ивакафтора был аналогичен у здоровых субъектов и пациентов с КФ. CL/F (SD) при приёме дозы 150 мг составлял 17,3 (8,4) л/час у здоровых субъектов.

Ивакафтор показан для лечения муковисцедоза у пациентов в возрасте 6 лет и старше с одной из следующих мутаций в гене CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N или S549R.

Ивакафтор не эффективен у пациентов, которые гомозиготны по мутации F508del в гене CFTR.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения ивакафтора при беременности не проведено.

Пероральное введение ивакафтора (в дозах в 3 раза превышающих максимально рекомендуемую для человека) беременным животным во время органогенеза не продемонстрировало тератогенности или неблагоприятного влияния на развитие плода.

Применение ивакафтора в период беременности возможно по назначению врача, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения ивакафтора в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли ивакафтор в человеческое грудное молоко.

Экспериментальные исследования выявили выделение ивакафтора в молоко лактирующих животных.

При необходимости применения следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания с учётом пользы для матери и потенциального риска возникновения побочных реакций у ребёнка.

Рекомендуемая доза ивакафтора для взрослых и детей от 6 лет составляет одну таблетку 150 мг, принимаемую перорально каждые 12 часов (общая суточная доза 300 мг) одновременно с жиросодержащей пищей.

Наиболее распространёнными побочными реакциями у 221 пациента, получавших ивакафтор, были: головная боль (17 %), инфекция верхних дыхательных путей (16 %), заложенность носа (16 %), тошнота (10 %), сыпь (10 %), ринит (6 %), головокружение (5 %), артралгия (5 %) и бактериальное обсеменение мокроты (5 %).

Препараты, влияющие на ивакафтор

Ингибиторы CYP3A

Ивакафтор является субстратом CYP3A. Совместное введение с кетоконазолом, сильным ингибитором CYP3A, значительно повысило экспозицию ивакафтора, в 8,5 раза. Рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг два раза в неделю при совместном приёме с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин и кларитромицин.

Совместное введение с флуконазолом, умеренным ингибитором CYP3A, повышало экспозицию ивакафтора в 3 раза. Поэтому для пациентов, принимающих сопутствующие умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и >эритромицин

Совместное применение ивакафтора с грейпфрутовым соком, который содержит один или несколько компонентов, которые умеренно ингибируют CYP3A, может увеличить экспозицию ивакафтора. Поэтому следует избегать еды, содержащей грейпфрут или красные апельсины во время лечения с помощью ивакафтором.

Индукторы CYP3A

Совместный приём с рифампином, сильным индуктором CYP3A, значительно уменьшало экспозицию ивакфатора, примерно в 9 раз. Таким образом, совместное назначение с сильными индукторами CYP3A, такими как рифампин, рифабутин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и зверобой, не рекомендуется.

Влияние ивакфатора на другие лекарственные средства

Субстраты CYP3A и/или P-gp

Ивакафтор и его метаболит M1 ингибируют CYP3A и P-gp. Совместное введение с мидазоламом, субстратом CYP3A, увеличивало воздействие мидазолама в 1,5 раза. Совместный приём с дигоксином, субстратом P-gp, увеличивало воздействие дигоксина в 1,3 раза. Ивакафтор может увеличить системное действие лекарств, которые являются субстратами CYP3A и/или P-gp, что может увеличить или продлить их терапевтический эффект и неблагоприятные эффекты. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность и надлежащий мониторинг при совместном введении ивакафтора с субстратами CYP3A и / или P-gp, такими как a href="/digoxin">дигоксин, циклоспорин и такролимус.

Трансаминазы (АЛТ или АСТ)

Сообщалось о повышение трансаминаз у пациентов, получавших ивакафтор. Рекомендуется оценивать уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT) до начала лечения, каждые 3 месяца в течение первого года лечения и ежегодно после этого. Приём должно ивакафтора нужно прерывать, если у пациентов уровни АЛТ или АСТ более чем в 5 раз превышают верхний предел нормы (ULN).

• АТХ

  R07AX02

• Код МКБ 10

  E84.9 Кистозный фиброз неуточнённый

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)