Капецитабин

Капецитабин

таблетки покрытые плёночной оболочкой

1 таблетка содержит:

активное вещество: капецитабин 150 мг/500 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная 113 мг / 172 мг, микрокристаллическая целлюлоза 60 мг/-, кроскармеллоза натрия 45 мг / 65 мг, крахмал кукурузный 15 мг/15 мг, тальк 9,70 мг/14,50 мг, кремния диоксид коллоидный 5 мг/8 мг, магния стеарат 4 мг/8 мг;

оболочка таблетки: гипромеллоза 25,4 мг/33,30 мг, титана диоксид 0,35 мг/0,50 мг, краситель железа оксид красный 0,35 мг/0,50 мг, макрогол 6000 2,20 мг/3,20 мг

Дозировка 150 мг

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой оранжевого с розовым оттенком цвета.

Дозировка 500 мг

Капсулообразные таблетки, покрытые плёночной оболочкой оранжевого с розовым оттенком цвета.

На поперечном разрезе таблетки белого или почти белого цвета.

Рак молочной железы

• Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространённого или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда.
• Монотерапия местнораспространённого или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

• Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения.
• Терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

• Терапия первой линии распространённого рака желудка.

• Гиперчувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата;
• установленный полный дефицит активности ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы);
• одновременный приём соривудина или его структурных аналогов, типа бривудина;
• тяжёлая печёночная недостаточность, лейкопения;
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);
• исходное содержание нейтрофилов <1,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитов <100 × 10⁹ /л;
• беременность и период кормления грудью.
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

При ИБС, почечной или печёночной недостаточности, при аритмии и стенокардии в анамнезе, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, при одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, дефиците лактазы, непереносимости лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Внутрь, запивая водой, не позже чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы 1250 мг/м² 2 раза в сутки, утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м²), в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак и рак желудка

В составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза капецитабина составляет 800–1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или до 625 мг/м² в сутки при непрерывном режиме.

В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XEL1RI) рекомендованная доза капецитабина составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу капецитабина.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с капецитабином.

В адьювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии капецитабином составляет 6 месяцев, то есть 8 курсов.

В комбинации с цисплатином

По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза капецитабина назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя — утром на 15 день.

В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом

По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза капецитабина назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя — утром на 15 день. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30–90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м², в/в инфузия в течение 2 ч.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины

По 625 мг/м² 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м² или оксалиплатин в дозе 130 мг/м²) должен быть введён в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели.

В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом

Рекомендованная доза капецитабина составляет 800 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом. Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м²1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30–90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла.

Расчёт суммарной суточной дозы капецитабина проводят в зависимости от площади поверхности тела (Таблица 1).

Таблица 1. Стандартная и сниженная доза капецитабина для начальной дозы 1250 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади тела

Таблица 2. Стандартная и сниженная доза капецитабина для начальной дозы 1000 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади тела

Коррекция дозы в ходе лечения

Токсические явления при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы капецитабина (прервав лечение или уменьшив дозу препарата).

При токсичности 1 степени дозу не меняют. При токсичности 2 и 3 степени применение капецитабина следует прервать до её исчезновения или уменьшения токсичности до 1 степени. Приём капецитабина можно возобновить в полной дозе или с коррекцией, в соответствии с рекомендациями, которые приведены в таблице 2. При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50 % от прежней. Следует немедленно прекратить приём Капецитабина при возникновении токсичности тяжёлой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приёмов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить, увеличивать её впоследствии нельзя.

Гематологическая токсичность. Не следует начинать терапию капецитабином пациентам, у которых начальный уровень нейтрофилов < 1,5 × 10⁹ и/или начальный уровень тромбоцитов <100 × 10⁹ /л.

Следует прервать лечение капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей число нетрофилов уменьшилось ниже 1,0 × 10⁹, а число тромбоцитов уменьшилось ниже 75 × 10⁹ л (гематологическая токсичность 3-ей или 4-ой степени).

В приведённой ниже таблице (Таблица 3) указаны рекомендации по изменению дозы капецитабина в случае развития токсических явлений, связанных с его применением.

Таблица 3. Схема коррекции дозы капецитабина

* В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1), критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе «Особые указания».

Общие рекомендации при комбинированной терапии

В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы капецитабина, указанных выше в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов.

В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приёмом капецитабина или другого препарата, следует отложить приём всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.

Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, то терапию капецитабином следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.

Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение капецитабином можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии капецитабином.

Данные рекомендации применимы и в отношении всех показаний и всех групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

Нарушение функции печени у больных с метастазами в печень

Не требуется изменение начальной дозы у больных с метастазами в печень и нарушением функции печени лёгкой или средней степени. Однако этих больных следует тщательно наблюдать.

Применение препарата у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью не изучалось.

Нарушение функции почек

Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75 % от 1250 мг/м² у больных с исходной почечной недостаточностью средней степени (КК 30–50 мл/мин по формуле Cockroft-Gault), не требуется коррекции дозы при начальной дозе 1000 мг/м².

У больных с лёгкой степенью почечной недостаточности (КК 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2-ой, 3-ей или 4-ой степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3. Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию капецитабином следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчёт дозы указан в таблицах 1 и 2.

Дети

Безопасность и эффективность капецитабина у детей не установлены.

Пациенты пожилого и старческого возраста. Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако тяжёлые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.

При использовании капецитабина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста.

При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте старше 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьёзных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75 % (950 мг/м² 2 раза в сутки). Расчёт дозы приведён в таблице 1. В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м² 2 раза в сутки.

При лечении в комбинации с иринотеканом у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 800 мг/м² 2 раза в сутки.

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Приведённые ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости.

Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии капецитабином были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, утомляемость, сонливость, анорексия, проявление кардиотоксичности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболия.

Монотерапия капецитабином

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто — сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования: нечасто — липома.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — нейтропения; нечасто — фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — повышение чувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия; часто — дегидратация, снижение массы тела, снижение аппетита; нечасто — сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны психики: нечасто — панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто — афазия, расстройство памяти, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — повышенное слезоотделение, конъюнктивит; нечасто — снижение остроты зрения, диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, боль в ушах.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов: часто — тромбофлебит; нечасто — тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления, петехии, понижение артериального давления, «приливы», похолодание дистальных отделов конечностей.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение, ринорея; нечасто — пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, рвота, тошнота, стоматит, (в том числе язвенный), боли в животе; часто — запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто — кишечная непроходимость, асцит, энтерит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровь в стуле.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — изменение функциональных тестов печени; нечасто — желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — ладонноподошвенный синдром (парестезии, отёк, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит; часто — гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, нарушение пигментации кожи, алопеция, эритема, сухость кожи; нечасто — волдыри, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отёк лица, пурпура. У менее чем 2 % пациентов в 7 завершённых клинических исследованиях (N = 949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией капецитабином.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто — боли в конечностях, боли в спине; нечасто — опухание суставов, боли в костях, боли в области лица, скованность, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в плазме крови.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — вагинальные кровотечения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, сонливость; часто — периферические отёки, недомогание, боль в груди, лихорадка, слабость, астения; нечасто — отёки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто — гипербилирубинемия.

Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением капецитабина у менее чем 5 % пациентов, участвовавших в 7 завершённых клинических исследованиях (N =  949):

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение;

нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: отёки нижних конечностей, кардиалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы;

нарушения со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации);

нарушения со стороны психики: депрессия;

инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис;

нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия/панцитопения;

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, лучевой дерматит;

нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз;

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель;

нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине;

общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях.

Применение капецитабина в комбинированной терапии

Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении капецитабина в комбинированной терапии.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии:

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция, герпес полости рта;

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения (в том числе нейтропения 3–4 степени, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38 °C), анемия, тромбоцитопения, лейкопения, фебрильная нейтропения; часто — миелосупрессия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — повышенная чувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение массы тела, снижение аппетита; часто — гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Нарушения со стороны психики: часто — расстройство сна, тревога.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — парестезия, дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия; часто — нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто — слезотечение; часто — нарушения зрения, сухость, боль в глазах, нечёткость зрительного восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — звон в ушах, тугоухость.

Нарушения со стороны сердца: часто — фибрилляция предсердий.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — тромбоз/эмболия, повышение артериального давления (АД), отёк нижних конечностей; часто — гиперемия, снижение артериального давления, гипертонический криз, «приливы», флебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — дизестезия глотки, боль в горле; часто — носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — запор, диспепсия; часто — икота, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — нарушение функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, изменение ногтей; часто — гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто — боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — слабость, вялость, повышенная чувствительность к высоким и низким температурам; часто — лихорадка, боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, кровоподтёки.

В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печёночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приёмом капецитабина не установлена.

При терапии капецитабином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5 % пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2 %) и ишемии/инфаркта миокарда (3 %).

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Диарея

Диарея наблюдалась у 50 % пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета-анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 *кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии (см. раздел «Особые указания»).

Кардиотоксичность

В результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1 %): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия (см. раздел «Особые указания»).

Энцефалопатия

Энцефалопатия также ассоциировалась с приёмом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1 %).

Нежелательные реакции в особых клинических группах

Пациенты пожилого возраста

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьёзных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. Пациенты в возрасте ≥60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол

В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.

Пациенты с почечной недостаточностью (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»)

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36 % (n = 268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41 % (n = 257) пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени и 54 % (n = 59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33 %) и пациентами с почечной недостаточностью лёгкой степени (32 %). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21 % пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5 %) и пациентами с почечной недостаточностью лёгкой степени (8 %).

Изменения со стороны лабораторных показателей

Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Пострегистрационное наблюдение

Вовремя постмаркетингового применения капецитабина обнаружены следующие нежелательные реакции:

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение: симптоматическое.

Антикоагулянты кумаринового ряда

У больных, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свёртывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях — в течение одного месяца после её завершения.

В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличил AUC S-варфарина на 57 %, а величину международного нормализованного отношения (МНО) — на 91 %.

У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свёртывания (протромбиновое время или МНО), дозу коагулянта необходимо подбирать в соответствии с этими показателями.

Субстраты цитохрома P4502С9

Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома P450, не проводились. Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина вместе с этими препаратами.

Фенитоин

При одновременном приёме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия капецитабина и фениотина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента Р4502С9 под влиянием капецитабина (см.  выше «Антикоагулянты кумаринового ряда»). У пациентов, получающих одновременно капецитабин и фенитоин, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды

При оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приёме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из его метаболитов (5’-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали.

Аллопуринол

Следует избегать одновременного приёма аллопуринола и капецитабина, поскольку возможно снижение эффективности фторурацила вследствие взаимодействия фторурацила с аллопуринолом.

Интерферон альфа

Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с интерфероном 2-альфа (3 международных млн-единицы/м² в сутки) составила 2000 мг/м² в сутки, в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м² в сутки.

Лучевая терапия

Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000 мг/м² в сутки (при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-ти дневном курсе лучевой терапии), в то время, как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м² в сутки (интермиттирующий режим).

Кальция фолинат (Лейковорин)

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако, возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счёт влияния кальция фолината на фармакодинамику капецитабина.

Соривудин и его аналоги

В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на (ДПД). Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырёхнедельный интервал между окончанием терапии соривудином и его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином.

Оксалиплатин

Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб

Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром. Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлением токсичности у пациентов, получающих терапию капецитабином.

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея

Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжёлую. Больных с тяжёлой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) диарея 2 степени определяется как учащение стула до 4–6 раз в сутки или стул в ночное время; диарея 3 степени — как учащение стула до 7–9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорбции; диарея 4 степени — как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости дозу капецитабина следует уменьшить.

Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефтроксическим действием.

При развитии деградации 2 степени или выше, лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших её факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): в редких случаях неожиданно тяжёлые явления токсичности (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с фторурацилом (ФУ), обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). У пациентов с существенным снижением или полным отсутствием активности ДПД (фермента, участвующего в расщеплении ФУ) повышен риск развития тяжёлых жизнеугрожающих или фатальных нежелательных реакций, обусловленных применением ФУ. Максимальный риск развития жизнеугрожающих или фатальных явлений токсичности отмечается у пациентов с определёнными гомозиготами или определённым набором гетерозиготных мутаций в локусе гена DPYD, вызывающих полный или частичный дефицит ДПД. Таким пациентам не следует назначать терапию капецитабином. Для пациентов с полным дефицитом ДПД отсутствуют дозы, отвечающие профилю безопасности. У пациентов с частичным дефицитом ДПД, в случае если польза терапии капецитабином (с учётом возможности применения альтернативных не-фторпиримидиновых химиотерапевтических схем лечения) превышает потенциальный риск, следует соблюдать особую осторожность. У таких пациентов изначально необходимо существенно снизить дозу препарата, производить последовательный мониторинг и коррекцию дозы с учётом проявлений токсичности. У пациентов с невыявленным дефицитом ДПД, получающих терапию капецитабином, могут возникнуть жизнеугрожающие явления токсичности, проявляющиеся симптомами острой передозировки. В случае возникновения явлений острой токсичности 2–4 степени необходимо немедленно прекратить терапию. Решение о полном прекращении терапии должно быть основано на клинической оценке дебюта, длительности и тяжести наблюдаемых явлений токсичности (см. раздел «Передозировка»).

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе.

В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии), а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно-электролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний.

Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение.

Капецитабин может вызывать таких серьёзных кожных реакций, как синдром Стивена-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При развитии тяжёлых кожных реакций на фоне применения капецитабина его приём следует прекратить и не возобновлять.

Проявлением кожной токсичности капецитабина является развитие ладонноподошвенного синдрома (синонимы — ладонно-подошвенная эритродизестезия или акрильная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию капецитабином, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отёками кистей и/или стоп, причём вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы капецитабина должны быть уменьшены.

Витамин B₆ (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонноподошвенного синдрома при назначении капецитабина в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии капецитабином.

Капецитабин может вызывать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия >3,0 × ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности «печёночных» аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2,5 × ВГН, лечение следует прервать.

Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности «печёночных» аминотрансфераз нижеуказанных пределов.

У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, следует контролировать показатели свёртываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста

Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60–79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов ≥65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет.

При анализе данных безопасности у пациентов ≥60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцегакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4- ой степени тяжести, серьёзных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью (КК 30–50 мл/мин).

Печёночная недостаточность

Пациенты с печёночной недостаточностью во время терапии капецитабином должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжёлой печёночной недостаточностью, на распределение капецитабина неизвестно.

Во время терапии капецитабином и, как минимум в течение 3-х месяцев после её окончания следует использовать надёжные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Капецитабин обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления, как головокружение, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 150 мг и 500 мг.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

NOVALEK PHARMACEITICAL, Pvt. Ltd., Индия