Метибластан^®

капсулы

Одна капсула 5 мг содержит:

активное вещество: леналидомид — 5,0 мг;

вспомогательные вещества: лактоза — 140,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 80,60 мг; кроскармеллоза натрия — 7,05 мг; магния стеарат — 2,35 мг; капсула (корпус/крышечка): желатин — до 100 %/до 100%; титана диоксид — 0,06591 %/0,02746 %; краситель азорубин — -/0,00460 %; краситель бриллиантовый голубой — -/0,02690 %.

Одна капсула 10 мг содержит:

активное вещество: леналидомид — 10,0 мг;

вспомогательные вещества: лактоза — 290,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 122, 40 мг; кроскармеллоза натрия — 13,20 мг; магния стеарат — 4,40 мг; капсула (корпус/крышечка): желатин — до 100 %/до 100%; титана диоксид — 0,06591 %/0,02746 %; краситель хинолиновый жёлтый — -/0,10770 %; краситель солнечный закат жёлтый — -/0,00460 %; краситель бриллиантовый голубой — -/0,09230 %.

Одна капсула 15 мг содержит:

активное вещество: леналидомид — 15,0 мг;

вспомогательные вещества: лактоза — 288,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 119,40 мг; кроскармеллоза натрия — 13,20 мг; магния стеарат — 4,40 мг; капсула (корпус/крышечка): желатин — до 100 %/до 100%; титана диоксид — 0,03845 %/0,03845 %; краситель солнечный закат жёлтый — 0,19230 %/0,19230 %; краситель красный очаровательный — 0,00850 %/0,00850 %.

Одна капсула 25 мг содержит:

активное вещество: леналидомид — 25,0 мг;

вспомогательные вещества: лактоза — 285,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 112,40 мг; кроскармеллоза натрия — 13,20 мг; магния стеарат — 4,40 мг; капсула (корпус/крышечка): желатин — до 100 %/до 100%; титана диоксид — 0,02197 %/0,02197 %; краситель хинолиновый жёлтый — 0,04000 %/0,04000 %; краситель азорубин — 0,03770 %/0,03770 %; краситель красный очаровательный — 0,08460%/0,08460%.

Капсулы 5 мг: твёрдые желатиновые капсулы № 2, состоящие из крышечки голубого цвета и корпуса белого цвета; содержимое капсул — порошок от белого до бледно-жёлтого цвета.

Капсулы 10 мг: твёрдые желатиновые капсулы № 0, состоящие из крышечки зелёного цвета и корпуса белого цвета; содержимое капсул — порошок от белого до бледно-жёлтого цвета.

Капсулы 15 мг: твёрдые желатиновые капсулы № 0, состоящие из крышечки оранжевого цвета и корпуса оранжевого цвета; содержимое капсул — порошок от белого до бледно-жёлтого цвета.

Капсулы 25 мг: твёрдые желатиновые капсулы № 0, состоящие из крышечки красного цвета и корпуса красного цвета; содержимое капсул — порошок от белого до бледно-жёлтого цвета.

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.

• Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Сохранённый детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности (см. «Особые указания»).
• Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».
• Детский возраст (недостаточно клинического опыта применения).

У пожилых пациентов с почечной и/или печёночной недостаточностью (см. также «Способ применения и дозы»), а также у пациентов, имеющих тромбоз глубоких вен (в том числе, в анамнезе).

При совместном приёме с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией (см. также «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

У пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозо-галактозы, так как капсулы препарата Метибластан^® содержат лактозу.

Беременность

Леналидомид — структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что приём талидомида беременными женщинами вызывает тяжёлые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида. Риск развития врождённых дефектов очень высок, если Леналидомид применяется во время беременности (см. «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста в период лечения препаратом Метибластан^® следует использовать эффективные методы контрацепции. Применение леналидомида должно быть прекращено, если у женщины диагностирована беременность, а пациентку необходимо направить на консультацию к врачу, имеющему опыт наблюдения беременных женщин для оценки и клинических рекомендаций. В случае, когда у женщины, являющейся сексуальным партнёром пациента, получающего лечение леналидомидом, диагностируют беременность, женщину также направляют к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, приблизительно в 200–500 раз, с учётом площади поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

Лечение препаратом Метибластан^® необходимо проводить под наблюдением врача-химиотерапевта.

Леналидомид предназначен только для приёма внутрь.

Капсулы препарата Метибластан^®, которые нельзя открывать, разламывать или разжёвывать, рекомендуется принимать каждый день в одно и то же время до или после приёма пищи, проглатывая целиком и запивая водой.

Рекомендуемая начальная доза препарата Метибластан^® составляет 25 мг внутрь 1 раз в день в 1–21 день повторных 28-дневных циклов.

Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз в день в 1–4, 9–12 и 17–20 дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в день в 1–4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных. Врачу следует внимательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

Если с момента пропущенного приёма препарата Метибластан^® прошло менее 12 часов, пациент может принять эту пропущенную дозу препарата, а если прошло более 12 часов — пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза препарата Метибластан^® должна быть принята на следующий день, в обычное время.

Лечение леналидомидом не должно быть начато, если абсолютное количество нейтрофилов <1,0 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 75 × 10⁹/л или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30 × 10⁹/л.

Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления

Ниже представлены возможности изменения дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением препарата Метибластан^® нельзя исключить.

В случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту препаратов фактора роста.

Дети и подростки

Леналидомид не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

Пожилые пациенты

Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в разделе «Фармакокинетика». В ходе клинических исследований леналидомид назначался пациентам с множественной миеломой в возрасте до 86 лет. Процент пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату пациентов старшей возрастной группы. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетика леналидомида не изучалась у пациентов с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно изменения дозы у этой категории пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

Леналидомид выделяется, главным образом, почками. В связи с этим риск токсических реакций может возрастать при нарушении функции почек. При назначении препарата Метибластан^® пациентам с нарушенной почечной функцией рекомендуется следовать указанным ниже рекомендациям.

Для пациентов с лёгкой степенью нарушения функции почек, не требуется изменения дозы препарата Метибластан^®. В таблице представлены начальные дозы препарата, рекомендуемые в зависимости от степени нарушения функции почек (для пациентов со средней и тяжёлой степени тяжести почечной недостаточности, а также терминальной стадией почечной недостаточности).

Начальная доза леналидомида в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек

* Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей её переносимости.

** Доза препарата может быть повышена до 10 мг 1 раз в день при хорошей переносимости терапии.

После начала лечения леналидомидом последующее изменение дозы у пациентов с нарушениями функции почек должно базироваться на индивидуальной переносимости лечения как указывалось ранее.

У пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, наиболее часто встречались следующие побочные реакции: нейтропения (39,4 %), повышенная утомляемость (27,2 %), запоры (23,5 %), снижение аппетита (23,1 %), мышечные судороги (20,1 %), тромбоцитопения (18,4 %), астения (17,6 %), анемия (17,0 %), диарея (14,2 %), и сыпь (10,2 %).

К наиболее тяжёлым побочным реакциям относились:

• Венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии).
• Нейтропения 4 степени тяжести.

Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позволяет их успешно контролировать путём снижения дозы препаратов Метибластан^® /дексаметазон.

Частота побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространённости побочных реакций отсутствуют).

^{^} Подробная информация представлена в конце данного раздела.

*** Данные постмаркетинговых исследовании.

Дополнительная информация

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида — вещества, обладающего активным тератогенным эффектом и вызывающего тяжёлые жизнеугрожающие аномалии развития. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врождённых аномалий, схожих с теми, что были описаны для талидомида. Если леналидомид принимается во время беременности, то можно прогнозировать тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности (см. «Противопоказания» и «Особые указания»).

Нейтропения и тромбоцитопения

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1 % пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6 % у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто — 0,6 % (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо — 0,0 %).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9 % и 1,4 %, соответственно, у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3 % и 0,0 % у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения приведены в соответствие системно-органным классам: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы).

Аллергические реакции

Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Возможна перекрёстная реакция между леналидомидом и талидомидом.

Тяжёлые кожные реакции

Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). Леналидомид не следует назначать пациентам, у которых отмечались тяжёлые формы сыпи при приёме талидомида в анамнезе.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

* Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелолейкоз

Случаи острого миелолейкоза наблюдались в клинических исследованиях впервые диагностированной множественной миеломы у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после высокой дозы мелфалана и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ASCT) (см. «Особые указания»).

Нарушения со стороны печени

Зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота не установлена): острая печёночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.

Заболевания щитовидной железы

Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел «Особые указания: Заболевания щитовидной железы»).

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Перфорация желудочно-кишечного тракта была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация желудочно-кишечного тракта может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Специального плана действий при передозировке леналидомида у пациентов с множественной миеломой в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг и в исследованиях воздействия однократной дозы — до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

Дигоксин

Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (С_mах дигоксина составляла 114 %, a AUC_0–∞ 108 %). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Статины

Существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, который может объясняться суммацией действий этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в течение первых недель лечения.

Дексаметазон

Одновременный однократный или многократный приём дексаметазона (40 мг/дн) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при многократном приёме в дозе 25 мг/дн.

Пероральные контрацептивы

Дексаметазон, который является обязательным компонентом лечебной схемы с препаратом Метибластан^®, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предохранения от беременности (см. «Особые указания»).

Варфарин

Не отмечено взаимного влияния на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Таким образом, на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)

Леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не ингибиторов P-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp, хинидина (600 мг 2 раза в сутки), или умеренного ингибитора P-gp/субстрата, темсиролимуса (25 мг), не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/дн). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

Лечение препаратом Метибластан^® необходимо проводить под наблюдением опытного гематолога или химиотерапевта.

Программа предохранения от беременности

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться и на женщин, и на мужчин.

Для женщин с несохранённым детородным потенциалом

Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнёр мужчины-пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов:

• возраст >50 лет и длительность естественной аменореи >1 года*
• ранняя недостаточность яичников, подтверждённая гинекологом
• двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе
• генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки

* — аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличие детородного потенциала.

Применение леналидомида у женщин с сохранённым детородным потенциалом противопоказано в тех случаях, если не соблюдены следующие условия:

Женщина

• должна знать о возможном тератогенном действии препарата Метибластан^® на нарождённого ребёнка;
• должна понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после лечения препаратом Метибластан^®;
• даже в случае аменореи должна соблюдать все правила эффективной контрацепции;
• быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;
• должна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность;
• должна понимать необходимость соблюдения всех правил эффективной контрацепции на фоне приёма препарата Метибластан^®, который можно начинать сразу же после получения отрицательных результатов теста на беременность;
• должна осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели;
• должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения препаратом Метибластан^®.

Применение у мужчин:

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что леналидомид может содержаться в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях, и не определяется через 3 дня после прекращения применения препарата у здоровых добровольцев (см. «Фармакологическое действие, Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), у всех пациентов-мужчин, принимающих препарат Метибластан^®, должны быть соблюдены следующие условия:

Мужчина

• должен понимать возможный риск тератогенного действия препарата Метибластан^® при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохранённым детородным потенциалом;
• должен понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесённой вазэктомии) при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами с сохранённым детородным потенциалом, не использующими надёжные методы контрацепции в период лечения, и в течение 1 недели после приостановки лечения и/или завершения лечения;
• должен понимать, что если его партнёрша забеременела во время его лечения препаратом Метибластан^® или сразу же после прекращения терапии препаратом.

Метибластан^®, то он должен сразу же проинформировать об этом своего лечащего врача, и что его партнёрше рекомендуется обратиться за консультацией к врачу-тератологу.

Врач, назначающий лечение препаратом Метибластан^® женщинам с сохранённым детородным потенциалом, должен

• удостовериться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;
• получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы.

Правила контрацепции:

Женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии препаратом Метибластан^® и в течение 4 недель после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют лишь пациентки, которые воздерживаются от гетеросексуальных отношений на протяжении всего указанного срока, что подтверждается документально ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, её необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора метода эффективной контрацепции. Пациентка должна сразу же начать использование эффективного метода контрацепции.

К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

• Подкожные гормональные импланты;
• Внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел;
• Депо-препараты медроксипрогестерон ацетата;
• Перевязка маточных труб;
• Вазэктомия партнера (подтверждаемая двумя отрицательными анализами семенной жидкости);
• Прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).

Приём комбинированных пероральных контрацептивов не показан пациентам с множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения препаратом Метибластан^® и дексаметазоном. Для эффективной контрацепции этим пациентам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития тромбоэмболий сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения приёма комбинированных противозачаточных средств.

Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усиливать выраженность нейтропении или тромбоцитопении у пациентки.

Тесты на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) должны выполняться в присутствии врача для всех женщин с сохранённым детородным потенциалом, включая и тех, которые полностью и непрерывно воздерживаются от гетеросексуальных отношений. — После того, как пациентки используют эффективный метод контрацепции в течение 4 или более недель, тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу, а затем каждые 4 недели, в том числе и после окончания приёма препарата Метибластан^®. Результаты теста должны подтвердить отсутствие беременности у пациентки на фоне лечения препаратом Метибластан^®.

Мужчины-пациенты должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения препаратом Метибластан^®, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнёр — беременная женщина или женщина с сохранённым детородным потенциалом, не использующая высокоэффективные методы контрацепции (даже если мужчина перенёс вазэктомию).

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать Метибластан^® другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения. Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего лечения препаратом Метибластан^® и в течение 1 недели после его окончания.

Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

Чтобы помочь пациентам не допустить воздействия леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит все необходимые обучающие материалы медицинскому персоналу с целью усилить предостережения в отношении тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения теста на беременность. Врач должен информировать пациентов мужского и женского пола о тератогенном риске леналидомида и строгих мерах по предохранению от беременности, как указано в Программе предохранения от беременности, и обеспечить пациентов обучающей брошюрой, карточкой пациента и/или эквивалентным инструментом в соответствии с национальной системой карточек пациентов. Контролируемая система распределения включает использование карточек пациентов и/или эквивалентного инструмента для контролирования назначения и/или выдачи препарата и сбора подробных данных, относящихся к показанию, с целью тщательного мониторирования случаев применения по неодобренным показаниям в Российской Федерации. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам репродуктивного возраста должна происходить в течение 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача. Женщинам репродуктивного возраста леналидомид может быть выдан/выписан максимально на срок до 4 недель, в то время как другим пациентам — на срок до 12 недель.

Сердечно-сосудистые заболевания

Инфаркт миокарда

Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии) (см. «Побочное действие»).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

На фоне комбинированной терапии препаратом Метибластан^® и дексаметазоном отмечается повышение частоты венозных тромбоэмболий (в основном, тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии), а также артериальных тромбоэмболий (главным образом, инфаркта миокарда и инсульта) у пациентов с множественной миеломой (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Побочное действие»). Следовательно, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска тромбоэмболий, в том числе и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному устранению таких факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия.

Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия), должны назначаться с осторожностью пациентам с множественной миеломой, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином. Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отёк верхней или нижней конечности.

Для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарин или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

Если у пациента появляются симптомы тромбоэмболий, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии, и симптомы тромбоэмболии будут устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе, при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Тяжёлыми дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развёрнутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и, затем, ежемесячно для мониторинга цитопений. При развитии нейтропении может потребоваться снижение дозы препарата (см. «Способ применения и дозы»). В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любых повышениях температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелосупрессивными препаратами.

Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у пациентов с множественной миеломой при одновременном назначении препарата Метибластан^® и дексаметазона очень высок (5,1 % в группе пациентов, получавших препарат Метибластан^® / дексаметазон, относительно 0,6 % в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести регистрируются нечасто (0,6 % в группе пациентов, получавших Метибластан^® / дексаметазон, относительно 0,0 % в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести отмечается у пациентов с множественной миеломой при одновременном назначении препарата Метибластан^® и дексаметазона (9,9 % и 1,4 % соответственно, у пациентов на фоне лечения препаратом Метибластан^® / дексаметазоном, относительно 2,3 % и 0,0 % — на фоне лечения плацебо/дексаметазоном). Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача, и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. «Венозная и артериальная тромбоэмболия» и «Побочное действие, геморрагические осложнения»).

Инфекционные заболевания с/без нейтропении

При приёме препарата Метибластан^® возможно развитие инфекционных заболеваний, включая пневмонию. Менее, чем у трети пациентов, инфекции 3 степени тяжести развивалась при отсутствии нейтропении. Необходим тщательный контроль состояния пациентов с риском возникновения инфекционных заболеваний. При наличии первых признаков инфекции (кашель, повышение температуры тела и т.д.), необходимо обратиться к врачу для предотвращения развития заболевания и возникновения осложнений.

Почечная недостаточность

Учитывая преимущественное выделение препарата Метибластан^® почками, у пациентов почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу препарата Метибластан^® (см. «Способ применения и дозы»).

Заболевания щитовидной железы

Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и её регулярный контроль на фоне применения препарата Метибластан^®.

Периферическая нейропатия

Нельзя исключить возможность нейротоксического действия препарата Метибластан^® при длительном его приёме, учитывая структурное подобие молекул препарата Метибластан^® и талидомида, который известен своим выраженным нейротоксическим побочным эффектом.

Синдром лизиса опухоли

В связи с выраженной анти неопластической активностью препарата Метибластан^® возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих большую опухолевую массу. За этими пациентами должно быть организовано соответствующее наблюдение, и применение общепринятых профилактических мер.

Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности (см. «Побочное действие»). В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрёстных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.

Тяжёлые кожные реакции

Имеются сообщения о случаях синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). При появлении экфолиативных или буллёзных высыпаний на коже, или подозрении на развитие ССД или ТЭН следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не следует возобновлять и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжёлые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ)

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям. В клинических исследованиях у пациентов с вновь диагностированной множественной миеломой, получавших Метибластан^®, отмечено увеличение в 4 раза (7 %) случаев ПОДЛ по сравнению с контрольной группой (1,8 %).

Из инвазивных ПОДЛ у пациентов, получающих комбинированное лечение препаратом Метибластан^® и мелфаланом, или сразу после применения высоких доз мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток, отмечены случаи острого миелоидного лейкоза, синдрома миелоидной дисплазии и солидных опухолей. Случаи развития

В-клеточных опухолей (включая лимфому Ходжкина) были отмечены в клинических исследованиях, когда Метибластан^® применяли после трансплантации стволовых клеток. Риск развития ПОДЛ следует учитывать перед назначением препарата Метибластан^®. Врачи должны внимательно обследовать пациентов с использованием стандартных диагностических методов для выявления ПОДЛ как перед принятием решения о назначении препарата Метибластан^®, так и в течение всего периода лечения препаратом Метибластан^®. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.

Нарушения со стороны печени

Печёночная недостаточность, включая случаи смерти, зарегистрирована у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном: острая печёночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы тяжёлой лекарственной гепатотоксичности остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях предыдущее вирусное заболевание печени, исходное повышение активности ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.

Часто регистрировались отклонения в результатах оценки функции печени, но обычно они были бессимптомными и обратимыми после прекращения терапии. После восстановления показателей до исходного уровня терапию можно возобновить в более низкой дозе.

Леналидомид выводится почками. Важно скорректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения концентраций в плазме крови, которые могут повысить риск развития гематологических побочных эффектов или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени, особенно при наличии сопутствующего вирусного заболевания печени или указания на него в анамнезе, или при применении леналидомида в комбинации с препаратами, вызывающими нарушение функции печени.

Катаракта

Более высокая частота развития катаракты отмечалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительном применении. Рекомендуется регулярный контроль зрительной функции.

Некоторые побочные действия препарата Метибластан^®, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения данных видов деятельности.

Капсулы, 5 мг, 10 мг, 15 мг и 25 мг.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Laboratorio TUTEUR S.A.C.I.F.I.A., Аргентина