Пиксуври^®

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

1 флакон содержит:

Действующие вещества: пиксантрона дималеата 50,0 мг, в пересчёте на пиксантрон 29,0 мг,

Лекарственный препарат

Темно-синий спрессованный порошок, без каких-либо внешних признаков изменения консистенции (без разрушений, оплавления или видимых чужеродных частиц).

Разведённый раствор: раствор темно-синего цвета.

Лекарственный препарат Пиксуври^® показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с многократно рецидивирующими или устойчивыми к лечению агрессивными неходжкинскими В-клеточными лимфомами. На пятой или более поздней линии преимущество от применения Пиксуври у пациентов с резистентностью к предшествующей терапии не установлено.

- Повышенная чувствительность к пиксантрона дималеату или любому из вспомогательных веществ

- Иммунизация живыми вирусными вакцинами

- Выраженное подавление функции костного мозга

- Тяжёлые нарушения функции печени

- Беременность, период грудного вскармливания

- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

При нарушениях функции почек, нарушениях функции печени лёгкой и средней степени тяжести, при общем состоянии пациентов, оцениваемом по шкале ВОЗ >2, при одновременном применении препарата с субстратами и индукторами изофермента CYP2C8.

Женщины, способные к деторождению

Женщины, способные к деторождению, и их партнёры должны соблюдать меры контрацепции.

Женщины и мужчины должны пользоваться эффективной контрацепцией во время лечения и в течение 6 месяцев после него.

Беременность

Нет данных об использовании пиксантрона у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Лекарственный препарат Пиксуври^® противопоказан к применению во время беременности и для женщин, способных к деторождению, не пользующихся контрацепцией.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли лекарственный препарат Пиксуври^® или его метаболиты с грудным молоком у человека.

Риск для новорождённых/младенцев нельзя исключить.

Во время лечения лекарственным препаратом Пиксуври^® грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность

После многократного введения лекарственного препарата Пиксуври^® в дозах 0,1 мг/кг/день у собак была выявлена дозозависимая атрофия тестикул. Этот эффект не был изучен у людей. Как и другие препараты, относящиеся к классу повреждающих дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), лекарственный препарат Пиксуври^® может вызывать нарушения фертильности. Хотя воздействие на фертильность не было доказано, в качестве меры предосторожности пациентам мужского пола рекомендуется использовать методы контрацепции (желательно барьерные) во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения, чтобы выработалась новая сперма. Ввиду риска долговременного бесплодия, следует рассмотреть возможность предварительной сдачи спермы на хранение.

Лечение лекарственным препаратом Пиксуври^® должен проводить врач, имеющий опыт в использовании противоопухолевых препаратов, и имеющий возможность регулярно проводить мониторинг клинических, гематологических и биохимических показателей во время и после лечения (См. раздел «Особые группы пациентов»).

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 50 мг/м² пиксантрона в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла в течение до 6 циклов.

Важно:

Рекомендованная доза определяется в пересчёте на основание активной субстанции (пиксантрон). Расчёт индивидуальной дозы для введения пациенту должен основываться на содержании активной субстанции в восстановленном растворе, который содержит 5,8 мг/мл пиксантрона, и рекомендованной дозе 50 мг/м². В некоторых исследованиях и публикациях рекомендованная доза приведена в расчёте на соль (пиксантрона дималеат). Однако доза должна быть скорректирована до начала каждого цикла на основании максимального снижения значений гематологических показателей или максимальной токсичности в течение предыдущего цикла терапии. Количество лекарственного препарата Пиксуври^® в миллиграммах, которое должно быть введено пациенту, должно определяться на основе площади поверхности тела пациента (ППТ). ППТ должна определяться с помощью институционального стандарта для расчёта ППТ, причём должен использоваться вес, измеренный в первый день каждого цикла.

Рекомендуется соблюдать осторожность для пациентов с ожирением, так как данные определения дозы на основе ППТ очень ограничены для этой группы пациентов.

Руководство по коррекции дозы

Изменение дозы и время введения последующих доз должны определяться на основе клинического состояния, а также в зависимости от степени и длительности миелосупрессии. Для последующих курсов в обычных случаях можно использовать предыдущую дозировку, если показатели содержания лейкоцитов и тромбоцитов в крови вернулись к приемлемому уровню.

Если в первый день любого цикла абсолютное число нейтрофилов (АЧН) составляет < 1,0 × 10⁹/л или число тромбоцитов составляет < 75 × 10⁹/л, рекомендуется отложить лечение, пока АЧН не восстановится на уровне ≥ 1,0 × 10⁹/л, а число тромбоцитов составит ≥ 75 × 10⁹/л.

Таблица 1 и Таблица 2 рекомендуются как руководство по коррекции дозы в 8 и 15 день в рамках 28-дневного цикла.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения лекарственного препарата Пиксуври^® у детей в возрасте младше 18 лет до настоящего времени не установлена. Данных нет.

Пожилые пациенты

Для пожилых пациентов (в возрасте ≥ 65 лет) не требуется специальной коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность и эффективность применения лекарственного препарата Пиксуври^® не была установлена у пациентов с нарушением функции почек. Пациенты с показателями сывороточного креатинина, превышающими в 1,5 раза верхнюю границу нормы (ВГН), были исключены из рандомизированного исследования. Поэтому лекарственный препарат Пиксуври^® следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность применения лекарственного препарата Пиксуври^® не была установлена у пациентов с нарушением функции печени. Лекарственный препарат Пиксуври^® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести. Лекарственный препарат Пиксуври^® противопоказан к применению у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (См. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с плохим общим состоянием

В настоящее время нет информации о безопасности и эффективности применения препарата для пациентов с плохим общим состоянием (показатель шкалы ECОG-BОЗ > 2). При лечении таких пациентов необходимо соблюдать осторожность.

Способ применения

Лекарственный препарат Пиксуври^® предназначен только для внутривенного применения. Безопасность интратекального применения не установлена.

Лекарственный препарат Пиксуври^® вводится только внутривенно медленно с использованием фильтра (в течение как минимум 60 минут), только после восстановления с помощью 5 мл изотонического раствора хлорида натрия (0,9 %) для инъекций, и после дальнейшего разведения изотоническим раствором хлорида натрия (0,9 %) для инъекций до окончательного объёма 250 мл.

Применение

Восстановление и разведение

Препарат не должен смешиваться с какими-либо лекарственными средствами кроме тех, которые указаны в данном разделе ниже.

В каждый флакон, содержащий 29 мг пиксантрона, ввести 5 мл раствора для инъекций хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) в асептических условиях. Порошок должен полностью раствориться за 60 секунд при встряхивании. В результате должен получиться темно-синий раствор с концентрацией пиксантрона 5,8 мг/мл.

Разведение: В асептических условиях отобрать объём, необходимый для требуемой дозы (на основе концентрации 5,8 мг/мл) и перенести в инфузионный пакет ёмкостью 250 мл с изотоническим раствором хлорида натрия (0,9 %) для инъекций. Окончательная концентрация пиксантрона в инфузионном пакете должна составлять менее 580 мкг/мл после добавления восстановленного лекарственного препарата. Совместимость с другими растворами для разбавления не установлена. После переливания тщательно перемешать содержимое инфузионного пакета. Смесь должна представлять собой прозрачный темно-синий раствор.

При введении разведённого раствора лекарственного препарата Пиксуври" должны использоваться полиэфирсульфоновые фильтры с размером пор 0,2 мкм.

Лекарственный препарат Пиксуври^® является цитотоксическим препаратом. Не допускается контакт с глазами и кожей. Необходимо пользоваться перчатками, масками и защитными очками при проведении процедур с лекарственным препаратом Пиксуври^®, а также процедур деконтаминации.

Особые предосторожности при утилизации

Лекарственный препарат Пиксуври^® предназначен только для единоразового использования. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы, включая материалы, использованные для восстановления, разбавления и введения, должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями в отношении цитотоксических препаратов.

Общий профиль безопасности

Безопасность лекарственного препарата Пиксуври^® была оценена для 407 пациентов. Наиболее частым проявлением токсичности было подавление функции костного мозга, в частности клеточной линии нейтрофилов. Хотя частота тяжёлой миелосупрессии с клиническими последствиями была относительно низкой, пациенты, получавшие лекарственный препарат Пиксуври^®, находились под постоянным наблюдением с частым контролем показателей крови, в частности для выявления нейтропении. Частота тяжёлых инфекций была низкой, и инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами на фоне иммунной недостаточности, не встречались. Хотя частота кардиотоксичности, проявлявшейся в форме застойной сердечной недостаточности (ЗСН), представляется более низкой, чем ожидалось бы при приёме родственных лекарственных препаратов, таких как антрациклины, мониторинг ФВЛЖ с помощью многопроекционного радиоизотопного исследования сердца или Эхо-КГ рекомендуется для оценки субклинической кардиотоксичности. Опыт применения пиксантрона ограничен пациентами с ФВЛЖ ≥ 45 %, причём у большинства пациентов эти значения составляли ≥ 50 %. Опыт назначения лекарственного препарата Пиксуври^® пациентам с более тяжёлой степенью сердечной недостаточности ограничен, и такие назначения возможно делать только в рамках клинического исследования. Другие проявления токсичности, такие как тошнота, рвота и диарея обычно были не частыми, лёгкой степени выраженности, обратимыми, поддающимися коррекции и ожидаемыми у пациентов, проходящих лечение цитотоксическими препаратами. Воздействия на функцию печени или почек были минимальными или не наблюдались.

Список нежелательных реакций в виде таблицы

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), выявленные при приёме лекарственного препарата Пиксуври^®, взяты из окончательных данных всех завершенных исследований. НЛР приведены в списке в Таблице 3 ниже, по системно-органным классам MedDRA и по частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1.000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10.000 до <1/1.000); очень редко (<1/10.000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). В каждой группе частоты нежелательные эффекты представлены в порядке снижения серьёзности.

* НЛР, описанные ниже

Описание отдельных нежелательных реакций

Гематологическая токсичность и осложнения нейтропении

Гематологическая токсичность была наиболее часто наблюдаемым проявлением токсичности, но обычно это состояние легко контролировалось с помощью иммуностимуляторов и переливания компонентов крови, при необходимости. Хотя в рандомизированном исследовании нейтропения 3 и 4 степени наблюдалась чаще у лиц, получавших лекарственный препарат Пиксуври^®, в большинстве случаев она протекала без осложнений, не была кумулятивной, и редко сопровождалась фебрильной нейтропенией или инфекцией. Важно, что поддержка фактора роста, как правило, не требовалась, и переливание эритроцитарной и тромбоцитарной массы проводились редко (См. раздел «С осторожностью»).

Кардиотоксичность

В клиническом исследовании снижение фракции выброса наблюдалось у 13 пациентов (19,1 %) в группе лекарственного препарата Пиксуври^®. У 11 пациентов, получавших лекарственный препарат Пиксуври^®, эти явления имели степень 1-2, а у 2 пациентов — степень 3; эти явления были преходящими и не связанными с дозой Пиксуври^®. Случаи сердечной недостаточности (термины MedDRA: сердечная недостаточность и застойная сердечная недостаточность) наблюдались у 6 пациентов (8,8 %), получавших лекарственный препарат Пиксуври^® (2 пациента со степенью 1-2, 1 пациент со степенью 3 и 3 пациента со степенью 5). У трёх пациентов, получавших лекарственный препарат Пиксуври^® (4,4 %), отмечалась тахикардия, аритмия, синусовая тахикардия или брадикардия.

Рекомендуется исходное обследование сердечной деятельности с помощью многопроекционного радиоизотопного исследования сердца или Эхо-КГ, особенно для пациентов с факторами риска развития выраженной сердечной токсичности. Следует рассмотреть возможность повторного многопроекционного радиоизотопного исследования сердца или Эхо-КГ для определения ФВЛЖ для пациентов с такими факторами риска, как высокое кумулятивное воздействие ранее полученных антрациклинов или наличие в анамнезе тяжёлого заболевания сердца (См. раздел «С осторожностью»).

Другие часто встречающиеся виды токсичности

Изменение цвета кожи и хроматурия являются известными эффектами, связанными с приёмом лекарственного препарата Пиксуври^®, из-за цвета препарата (синий). Изменение цвета кожи обычно исчезает в течение нескольких дней или недель, по мере того как лекарственный препарат выводится из организма.

О передозировке лекарственным препаратом Пиксуври^® не сообщалось.

Единичные дозы пиксантрона до 158 мг/м вводились в клинических исследованиях с эскалацией дозы, без признаков дозозависимой токсичности.

В случае передозировки, рекомендуется поддерживающая терапия.

О взаимодействиях с другими лекарственными препаратами у людей не сообщалось, и также не проводились исследования взаимодействия с другими лекарственными препаратами с участием людей.

Исследования ингибирования in vitro

Исследования in vitro с наиболее распространёнными изоформами человеческого цитохрома P450 (включая CYP1A2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4) показали возможное ингибирование смешанного типа изоферментов CYP1А2 и CYP2C8, которое может иметь клиническое значение. Других значимых клинических взаимодействий с цитохромом P450s выявлено не было.

Теофиллин: при одновременном применении лекарственного препарата теофиллин с узким терапевтическим индексом, который метаболизируется прежде всего изоферментом CYP1A2, существует теоретическая опасность, что может повыситься концентрация теофиллина с последующим проявлением его токсических эффектов. Уровень теофиллина следует тщательно контролировать в первые недели после начала совместной терапии с лекарственным препаратом Пиксуври^®.

Варфарин частично метаболизируется изоферментом CYP1A2, поэтому при одновременном назначении имеются теоретические опасения в отношении влияния, которое может оказать ингибирование метаболизма варфарина на его ожидаемое действие. Параметры коагуляции, особенно международное нормализованное отношение (МНО), должны контролироваться в первые дни после начала одновременной терапии лекарственным препаратом Пиксуври^®.

Амитриптилин, галоперидол, клозапин, ондансетрон и пропранолол метаболизируются изоферментом CYP1A2, поэтому существует теоретическая опасность, что при одновременной терапии лекарственным препаратом Пиксуври^® содержание этих лекарственных препаратов в крови может повыситься.

Хотя риск ингибирования изофермента CYP2C8 пиксантроном не был доказан, следует соблюдать осторожность при одновременном назначении субстанций, которые первично метаболизируются с помощью CYP2C8, таких как репаглинид, росиглитазон или паклитаксел, например, посредством тщательного мониторинга побочных эффектов.

В исследованиях in vitro было обнаружено, что пиксантрон является субстратом мембранного транспорта белков P-gp/BRCP и OCT1, и препараты, которые ингибируют эти белки-транспортёры, возможно, могут снижать эффективность поглощения и выведения пиксантрона печенью. Необходим тщательный мониторинг показателей крови при совместном назначении с препаратами, ингибирующими эти белки-транспортёры, такими как циклоспорин А или такролимус (которые часто используются при хронической реакции «трансплантат против хозяина») и препараты для терапии ВИЧ (ритонавир, саквинавир или нелфинавир).

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата с индукторами (рифампицин, карбамазепин) изофермента CYP2C8.

Перед началом лечения лекарственным препаратом Пиксуври^® необходимо провести тщательную исходную проверку показателей крови, концентрации общего билирубина и общего креатинина в сыворотке крови и оценку функции сердца, определяемой по ФВЛЖ.

Миелосупрессия

Возможно развитие тяжёлой миелосупрессии. У пациентов, получающих лечение лекарственным препаратом Пиксуври^®, может развиться миелосупрессия (нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения и лимфопения), с нейтропенией в качестве преобладающего признака. При соблюдении рекомендованной дозировки и режима введения, нейтропения обычно является преходящей и проявляется максимально в промежутке с 15-го по 22-ой день при применении препарата по схеме "день 1, день 8 и день 15", при этом восстановление нормальных показателей обычно происходит к 28-му дню.

Требуется тщательный мониторинг показателей крови, включая количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов и абсолютное число нейтрофилов. Рекомбинантные факторы гематопоэтического роста могут использоваться в соответствии с рекомендациями учреждения или Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). Следует учитывать возможность изменения доз (см. «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксичность

Нарушения функции сердца, включая снижение ФВЛЖ или летальную ЗСН, могут произойти в процессе или после лечения лекарственным препаратом Пиксуври^®. Сердечно-сосудистое заболевание в активной или скрытой форме, предшествующая терапия антрациклинами или аптраценедионами, предшествующая или сопутствующая рентгенотерапия области средостения или сопутствующее применение других кардиотоксических лекарственных препаратов может повысить риск кардиотоксичности. Кардиотоксичность на фоне приёма лекарственного препарата Пиксуври^® может проявиться независимо от наличия кардиологических факторов риска.

Для пациентов с заболеванием сердца или факторами риска, такими как исходный уровень ФВЛЖ < 45 % по данным радионуклидной ангиографии (многопроекционного радиоизотопного исследования сердца), клинически значимые сердечно-сосудистые нарушения (соответствующие степени III или IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), инфаркт миокарда, перенесённый в течение последних 6 месяцев, тяжёлая аритмия, неконтролируемая гипертензия, неконтролируемая стенокардия, или предшествующее введение доксорубицина или эквивалента в кумулятивной дозе более 450 мг/м², необходима тщательная оценка соотношения риска и пользы перед назначением лечения лекарственным препаратом Пиксуври^®.

Мониторинг функции сердца должен проводиться до начала лечения лекарственным препаратом Пиксуври^® и затем периодически. Если во время лечения будет выявлены признаки кардиотоксичности, то необходимо оценить соотношение риска и пользы продолжения терапии Пиксуври^®.

Вторичное злокачественное новообразование

Развитие вторичных гематологических онкологических заболеваний, например, вторичного ОМЛ или МДС были описаны как осложнения режимов химиотерапии, содержащих антрациклины и другие ингибиторы топоизомеразы II. Такие вторичные гематологические онкологические заболевания, включая ОМЛ и МДС, могут развиться как во время терапии лекарственным препаратом Пиксуври^®, так и после неё.

Инфекция

В ходе клинических исследований сообщалось об инфекциях, включая пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, бронхит и сепсис. Инфекции могли приводить к госпитализации, септическому шоку и смерти. Пациенты с нейтропенией более подвержены инфекциям, хотя в клинических исследованиях не наблюдалось повышения частоты атипичных, трудных для лечения инфекций, таких как системные микозы или инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, в частности Pneumocystis jiroveci.

Лекарственный препарат Пиксуври^® не следует назначать пациентам с инфекцией в активной форме, тяжёлой инфекцией, пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с состояниями, которые могут предрасполагать к развитию тяжёлой инфекции.

Синдром лизиса опухоли

Пиксантрон может вызвать гиперурикемию вследствие массивного катаболизма пуринов, который сопровождает вызванный препаратом быстрый распад опухолевых клеток (синдром лизиса опухоли), и может привести к электролитному дисбалансу, который может вызвать повреждения почек. После лечения необходимо определять концентрацию мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в крови у пациентов с высоким риском лизиса опухоли (повышенный уровень липопротеинов низкой плотности, большой объём опухоли, высокая исходная концентрация мочевой кислоты или фосфатов в сыворотке). Гидратация, ощелачивание мочи и профилактика аллопуринолом или другими препаратами, предназначенными для предотвращения гиперурикемии, может снизить потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Вакцинация

Вакцинация может быть неэффективной, если проводить её в процессе терапии лекарственным препаратом Пиксуври^®. Прививка живыми вирусными вакцинами противопоказана из-за подавления иммунитета, связанного с терапией Пиксуври^® (См. раздел «Противопоказания»).

Экстравазация препарата

Если препарат проникнет из сосуда в окружающие ткани, то его введение необходимо немедленно прекратить и снова начать вводить препарат в другую вену. Лекарственный препарат Пиксуври^® не вызывает кожных нарывов, что снижает риск местной реакции после его экстравазации.

Профилактика реакций фотосенсибилизации

Фотосенсибилизация является потенциальным риском, исходя из данных исследований in vitro и доклинических исследований in vivo. В ходе программы клинических исследований о подтверждённых случаях не сообщалось. В качестве предосторожности пациентам следует рекомендовать соблюдать меры по защите от солнца, носить защищающую от солнца одежду и пользоваться солнцезащитными средствами. Так как большинство вызванных лекарственными препаратами реакций фотосенсибилизации вызваны светом длины волны в пределах УФ-А диапазона, рекомендуются солнцезащитные средства, которые эффективно поглощают УФ-А.

Пациенты на диете с низким содержанием натрия

После разведения лекарственного препарата одна доза содержит приблизительно 1000 мг (43 ммоль) натрия. Это необходимо принимать во внимания пациентам на диете с контролируемым содержанием натрия.

Из-за вероятности проявления побочных эффектов при приёме препарата, в частности, таких как сонливость, головокружение, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 29 мг.

При температуре от 2 до 8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в картонной пачке для защиты от воздействия света.

5 лет.

Не использовать по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Противоопухолевое средство - антрациклины и связанные с ними вещества

• АТХ

  L01DB11

• Действующее вещество

  Пиксантрон