Ребетол^®

капсулы

Действующее вещество: рибавирин 200,0 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 50,0 мг, лактозы моногидрат 40,0 мг, кроскармеллоза натрия 6.0 мг, магния стеарат 4.0 мг.

Оболочка капсулы: титана диоксид 2,24/2,66 мг*, желатин 74,76/73.34 мг*

Состав чернил для нанесения надписи на оболочку капсул: шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид, голубой алюминиевый лак на основе индигокармина.

* — в зависимости от поставщика капсул (Capsugel или Shionogi)

Твёрдые желатиновые капсулы размера № 1, состоящие из корпуса и крышечки матово-белого цвета. На корпусе голубыми чернилами нанесено "200 mg" и голубая полоска, а на крышечке — буквы "SP" и голубая полоска. Капсулы содержат порошок белого цвета.

- двойная терапия — лечение хронического вирусного гепатита C в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов с компенсированным циррозом печени и/или с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией.

Дети от 3 до 18 лет

- двойная терапия — лечение хронического вирусного гепатита C в комбинации с интерфероном альфа-2b (препаратом Интрон^® А) или пэгинтерфероном альфа-2b у пациентов детского возраста (от 3 лет), серопозитивных к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, которым лечение ранее не проводилось.

При принятии решения о необходимости лечения педиатрических пациентов важно учитывать, что комбинированная терапия может вызывать задержку роста у некоторых пациентов детского возраста. Решение о назначении лечения должно быть принято в зависимости от конкретного случая (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты, ранее получавшие терапию

Взрослые

- тройная терапия — лечение хронического вирусного гепатита C (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром у взрослых пациентов c компенсированным заболеванием печени, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным;

- двойная терапия — лечение хронического вирусного гепатита C в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов, у которых предшествующая терапия интерфероном альфа (пэгэтилированным или непэгилированным) и рибавирином или монотерапия интерфероном оказалась неэффективной;

- двойная терапия — лечение хронического вирусного гепатита C у взрослых пациентов в комбинации с интерфероном альфа-2b, ранее получавших монотерапию интерфероном альфа (с нормализацией активности AЛT к концу лечебного курса), у которых впоследствии возник рецидив заболевания.

При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкциями по медицинскому применению интерферона альфа, пэгинтерферона альфа-2b и боцепревира.

• Гиперчувствительность к рибавирину или любому другому компоненту препарата; беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
• детский возраст до 3 лет и масса тела менее 25 кг;
• тяжёлые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, существовавшие как минимум в течение 6 месяцев, предшествующих лечению (см. раздел «Особые указания»);
• выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза (только для детей от 3 до 18 лет);
• хроническая почечная недостаточность, клиренс креатинина ниже 50 мл/мин, необходимость проведения гемодиализа;
• тяжёлые нарушения функции печени (классы В или C по классификации Чайлд-Пью) или декомпенсированный цирроз печени;
• гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия);
• ирроз печени с наличием печёночной недостаточности у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ (индекс Чайлд-Пью >6);
• заболевания щитовидной железы, если они не поддаются медикаментозной коррекции;
• аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• пациенты с тяжёлыми изнурительными заболеваниями.

• Заболевания сердечно-сосудистой системы (не относящиеся к категориям, указанным в противопоказаниях);
• тяжёлые заболевания лёгких (например, хронические обструктивные заболевания лёгких);
• сахарный диабет с кетоацидотической комой;
• нарушения, связанные со свёртывающей системой крови (например, при тромбофлебите, эмболии лёгочной артерии) или значительное угнетение кроветворной функции костного мозга;
• комбинированное лечение с использованием BAAPT (высокоактивной антиретровирусной терапии) при сопутствующей ВИЧ-инфекции (в связи с токсическим воздействием на митохондриальный аппарат и повышенным риском развития лактат-ацидоза);
• выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза (только для взрослых).

Беременность

Во время беременности применение препарата Ребетол^® противопоказано.

Фертильность

Доклинические данные:

- Фертильность: в исследованиях на животных рибавирин оказывал обратимое влияние на сперматогенез.

- Тератогенность: в проведённых исследованиях значительный тератогенный и/или эмбриоцидный потенциал рибавирина был продемонстрирован у всех видов животных, при этом минимальная доза рибавирина составляла одну двадцатую от рекомендуемой дозы для человека.

- Генотоксичность: рибавирин индуцирует генотоксичность.

Женщины детородного возраста/контрацепция женщин и мужчин

Пациенты женского пола: препарат Ребетол^® противопоказан для применения у беременных (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принимать особые меры во избежание наступления беременности у пациенток. Лечение препаратом Ребетол^® не должно быть начато до получения отрицательного теста на беременность. Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 4 месяцев после завершения терапии; тесты на беременность должны проводиться ежемесячно. Если во время лечения или в течение 4 месяцев после него наступает беременность, то пациентку необходимо предупредить о риске значительного тератогенного воздействия рибавирина на плод.

Пациенты мужского пола и их партнерши-женщины: необходимо принимать особые меры во избежание беременности у партнёрш пациентов-мужчин, принимающих препарат Ребетол^®. Накопление рибавирина происходит внутриклеточно. при этом он очень медленно выводится из организма. Неизвестно, оказывает ли рибавирин, попадающий в сперму, тератогенные или генотоксичные эффекты на эмбрион/плод человека. По данным приблизительно 300 беременностей, при которых отец ребёнка принимал рибавирин, не было установлено повышенного риска развития патологий плода или какого-либо особого вида нарушения внутриутробного развития по сравнению с общей популяцией. Тем не менее, пациенты-мужчины или их партнерши-женщины должны применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Ребетол^® и в течение 7 месяцев после лечения. Пациентам-мужчинам, чьи партнерши-женщины беременны, необходимо использовать презерватив для минимизации передачи рибавирина партнерше.

Период 3грудного вскармливании

Неизвестно, выделяется ли рибавирин с грудным молоком. Из-за возможных нежелательных реакций у младенцев при кормлении грудью перед началом терапии необходимо прекратить грудное вскармливание.

Если при применении комбинированной терапии препаратом Ребетол^® и пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, или препаратом Ребетол^® и пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром наблюдаются серьёзные нежелательные реакции или отклонения данных лабораторных анализов, необходимо изменить дозы согласно Таблице 3, при возможности, до полного исчезновения реакций. Уменьшение доз боцепревира не рекомендуется. В клинических исследованиях для модификации дозы были разработаны руководства (Таблица 3). Поскольку четкое соблюдение режима терапии является очень важным для её результата, доза должна быть как можно ближе к рекомендуемой стандартной дозе. Следует учитывать возможное отрицательное влияние уменьшения дозы рибавирина на эффективность лечения.

Таблица 3. Методические указания по изменению доз комбинированной терапии на основании данных лабораторных показателей

Взрослые пациенты

Тройная терапия

См. инструкцию по медицинскому применению боцепревира.

Двойная терапия

Безопасность применения препарата Ребетол^® оценивалась по данным четырёх клинических исследований у пациентов, которые раньше не принимали интерферон альфа-2b (пациенты, ранее не получавшие терапию интерфероном): в двух исследованиях изучалось применение препарата Ребетол^® в комбинации с интерфероном альфа-2b, в двух — в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b.

У пациентов, ранее принимавших интерферон альфа-2b и рибавирин или у которых лечение длилось меньше стандартного срока, может наблюдаться улучшенный профиль безопасности в сравнении c описанным ниже.

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, основаны на данных клинических исследований у взрослых пациентов, ранее не принимавших интерферон, лечение которых проводилось в течение 1 года, и на основании данных применения препарата в пострегистрационном периоде. Определённое количество нежелательных реакций, обычно приписываемых терапии интерферонами, но также зарегистрированных при терапии гепатита C (в комбинации с рибавирином) также представлены ниже. Данные о нежелательных реакциях, представленные в инструкциях по медицинскому применению пэгинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b, также могут быть применимы к монотерапии интерферонами. Нежелательные реакции представлены по классам органов и систем в порядке уменьшения частоты в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1 /10000); неизвестно. В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Инфекционные заболевания: очень часто — вирусные инфекции, фарингит; часто — бактериальные инфекции (включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, инфекции дыхательных путей, бронхит, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, синусит, средний отит, ринит, инфекция мочевых путей; нечасто — инфекции в месте введения, инфекция нижних дыхательных путей; редко — пневмония*.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы): часто — неуточнённые новообразования.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, нейтропения; часто гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения; очень редко — апластическая анемия*; неизвестно — истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: нечасто — повышенная чувствительность; редко — саркоидоз*; ревматоидный артрит (впервые возникший или ухудшение состояния), неизвестно- синдром Фогта-Коянаги-Харады, системная красная волчанка, васкулит, реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отёк, бронхоспазм, анафилаксию.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз, гипертиреоз;

Со строны обмена веществ и питания: очень часто- анорексия; часто — гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, повышение аппетита; нечасто — сахарный диабет, гипертриглицеридемия*.

Со стороны психики: очень часто — депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, тревожность: часто — суицидальные мысли, психоз, агрессивное поведение, спутанность сознания, ажитация, гнев, смена настроения, патологическое поведение, нервозность, нарушения сна, снижение либидо, апатия, тревожные сновидения, плаксивость; нечасто- суицидальные попытки, паническая атака, галлюцинации, редко — биполярное расстройство*; очень редко- суицид*; неизвестно- гомицидальные мысли*, мания*, изменение психического статуса.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение, сухость во рту, нарушения концентрации внимания; часто — амнезия, ухудшение памяти, обморок, мигрень, атаксия, парестезии, дисфония, потеря вкуса, гипестезия, гиперестезия, гипертонус, сонливость, нарушение внимания, тремор, извращения вкуса; нечасто — нейропатия, периферическая нейропатия, редко- судорожные припадки (судороги)*, очень редко — кровоизлияние в мозг*, цереброваскулярная ишемия*, энцефалопатия*, полинейропатия*; неизвестно — паралич лицевого нерва, мононейропатии.

Со стороны органа зрения: часто- нарушение зрения, нечёткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, искажение зрительного восприятия, патология слезных желёз, сухость глаз; редко- кровоизлияния в сетчатку*, ретинопатии (включая отёк жёлтого пятна)*, тромбоз артерий сетчатки*, тромбоз вен сетчатки*, неврит зрительного нерва*, отёк диска зрительного нерва*, снижение остроты зрения или выпадение полей зрения*, экссудат в сет чатке.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто- вертиго, нарушение или потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах.

Со стороны сердца: часто- ощущение сердцебиения, тахикардия; нечасто- инфаркт миокарда; редко- кардиомиопатия, аритмия*; очень редко- ишемия сердца*; неизвестно — перикардиальный выпот*, перикардит*.

Со стороны сосудов: часто- понижение артериального давления, повышение артериального давления, «приливы»; редко- васкулит; очень редко — ишемия периферических тканей*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, кашель; часто- носовое кровотечение, респираторные нарушения, заложенность дыхательных путей, синусит, отёк слизистой оболочки носа, ринорея, увеличение секреции слизистой оболочки верхних дыхательных путей, боль в горле, непродуктивный кашель; очень редко — лёгочные инфильтраты*, пневмонит*, интерстициальный пневмонит*.

Тройная терапия

Информация представлена в инструкции по применению лекарственного средства боцепревир.

Двойная терапия

Известная максимальная принятая доза препарата Ребетол^® составила 10 г рибавирина в капсулах (50 капсул по 200 мг) и 39 млн МЕ интерферона альфа-2b в виде раствора для инъекций (13 подкожных инъекций по 3 млн МЕ). Эти количества ввел себе один пациент в течение одного дня с целью самоубийства. Пациент находился в течение 2 дней в отделении неотложной терапии; за это время никаких нежелательных явлений, связанных с передозировкой, не наблюдалось. Антидот неизвестен, гемодиализ и перитонеальный диализы неэффективны, лечение симптоматическое.

На основании результатов клинических исследований можно утверждать, что применение рибавирина в виде монотерапии не является эффективным и препарат Ребетол^® не может применяться в виде монотерапии. Безопасность и эффективность были установлены только для комбинированной терапии рибавирином и растворами для инъекций пэгинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b.

У всех пациентов, включённых в исследования хронического гепатита С, была проведена биопсия печени перед включением в исследование, но в определённых случаях (например, у пациентов с ВГС 2 и 3 генотипа) лечение может проводиться без гистологических данных. Решение о необходимости проведения биопсии печени до начала лечения должно быть основано на рекомендациях текущих методических указаний.

Нарушения психики и нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС)

При проведении комбинированной терапии с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и даже в течение 6 месяцев после отмены лечения у некоторых пациентов наблюдались тяжёлые нарушения со стороны ЦНС, в частности, депрессия, суицидальные мысли или попытки суицида. У детей от 3 до 18 лет, принимавших препарат Ребетол^® в комбинации с интерфероном альфа-2b, суицидальные мысли или попытки суицида наблюдались более часто, чем у взрослых (2,4 % по сравнению с 1%) во время лечения и в течение последующего 6-месячного периода наблюдения. Как и у взрослых, у детей от 3 до 18 лет наблюдались другие нежелательные психические реакции (например, депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость). Другие эффекты со стороны ЦНС, включающие в себя агрессивное поведение (иногда направленное против других, например, гомицидальные мысли), биполярное расстройство, манию, спутанность и изменение сознания, также наблюдались при применении интерферонов альфа. У пациентов должен проводиться тщательный контроль признаков или симптомов психических заболеваний. Если подобные симптомы появляются, лечащий врач должен учитывать потенциальную опасность данных нежелательных эффектов и подобрать соответствующую лекарственную терапию. Если данное состояние не проходит или становится более тяжёлым и выявляются суицидальные мысли или гомицидальные мысли, рекомендуется отменить лечение препаратом Ребетол^® и пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и назначить соответствующее психиатрическое лечение.

Наличие или анамнез тяжёлых психических заболеваний

Если лечение препаратом Ребетол^® в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b является необходимым у взрослых пациентов с наличием или имеющихся в анамнезе тяжёлых психических заболеваний, оно должно быть начато только после соответствующей диагностики и лечения психических заболеваний. Применение препарата Ребетол^® и интерферона альфа-2b или пэгинтерферона альфа-2b у детей от 3 до 18 лет с наличием или анамнезом тяжёлых психических заболеваний противопоказано.

Пациенты с расстройством, вызванным употреблением психоактивных веществ

При лечении интерфероном альфа пациенты с гепатитом С, страдающие расстройством, вызванным употреблением психоактивных веществ (алкоголь, марихуана и т.д.). входят в группу пациентов с повышенным риском развития психических заболеваний или ухудшением уже существующих. Если лечение интерфероном альфа для данных пациентов является необходимым, то наличие сопутствующих психических заболеваний и возможное злоупотребление психоактивными веществами должны быть тщательно оценены перед началом терапии. Для оценки, лечения и наблюдения за пациентами могут быть привлечены специалисты других направлений, включая психиатра или нарколога. Во время проведения лечения и после его прекращения пациент должен находиться под наблюдением специалиста. При повторном возникновении или развитии психических заболеваний или зависимостей рекомендуется раннее вмешательство.

Оценка соотношения риска/пользы у детей:

Соотношение пользы и риска от лечения должно быть тщательно оценено на основании данных по безопасности применения препарата в клинических исследованиях у детей от 3 до 18 лет (см. раздел «Побочное действие»).

- Важно учитывать, что комбинированная терапия вызывает задержку роста, которая у некоторых пациентов приводила к уменьшению роста. Обратимость данного эффекта достоверно не установлена.

- Следует оценить данный риск с учётом особенностей течения заболевания у ребёнка, таких как признаки прогрессирования заболевания (особенно, фиброз), наличие сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на прогрессирование заболевания (например, ко-инфекция ВИЧ), а также факторы, влияющие на прогноз ответа на терапию (генотип ВГС, вирусная нагрузка).

По возможности лечение у детей необходимо начинать после скачка роста в пубертатном периоде для уменьшения риска задержки роста. Данные об отдалённом влиянии на половое созревание отсутствуют.

Гемолиз

По данным клинических исследований уменьшение концентрации гемоглобина < 10 г/дл наблюдалось у 14 % взрослых пациентов и 7 % детей, принимавших препарат Ребетол^® в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и интерфероном альфа-2b. Хотя рибавирин не оказывает прямого действия на сердечно-сосудистую систему, анемия, обусловленная применением рибавирина, может привести к ухудшению функции сердца или обострению сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, препарат Ребетол^® должен с осторожностью применяться у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. раздел «Противопоказания»). Перед началом терапии необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы, а во время терапии необходимо проводить контроль её состояния. При появлении признаков ухудшения необходимо прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сердечно-сосудистая система

Взрослые пациенты с хронической сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда в анамнезе и/или предыдущими или текущими нарушениями ритма сердца должны находиться под наблюдением. Перед началом лечения и во время курса терапии у пациентов с имеющимися нарушениями функции сердца необходимо снимать электрокардиограммы. Сердечные аритмии (в особенности наджелудочковые) обычно лечатся стандартно, но при этом может потребоваться отмена терапии. Отсутствуют данные о применении препарата у детей от 3 до 18 лет с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Гиперчувствительность немедленного типа

Если развивается реакция гиперчувствительности немедленного типа (например, крапивница, отёк Квинке, бронхоконстрикция, анафилактический шок), то препарат Ребетол^® должен быть немедленно отменён и должна быть назначена соответствующая терапия. Кратковременные явления сыпи не требуют отмены лечения.

Изменения зрения

В редких случаях применения рибавирина в комбинации с интерферонами альфа была зарегистрирована ретинопатия, включая кровоизлияние в сетчатку, выпот в сетчатку, отёк диска зрительного нерва, зрительную нейропатию и окклюзию артерии или вены сетчатки, что может привести к потере зрения. Все пациенты в начале лечения должны пройти осмотр офтальмолога. Пациент с жалобами на снижение или потерю зрения должен незамедлительно получить помощь офтальмолога. Пациенты с имеющимися нарушениями зрения (например, диабетической или гипертонической ретинопатией) должны проходить периодические осмотры у офтальмолога во время комбинированной терапии с интерферонами альфа. Комбинированная терапия с интерферонами альфа должна быть отменена при появлении нарушения или ухудшении зрения у пациентов.

Функция печени

Любой пациент со значительными нарушениями функции печени должен находиться под контролем врача. У пациентов с увеличенными параметрами свёртывания, свидетельствующими о декомпенсации заболевания печени, терапия должна быть немедленно отменёна.

Возможность повышения иммуносупресии

По литературным данным в течение от 3 до 7 недель применения пэгинтерферона и рибавирина в комбинации с азатиоприном у пациентов развивалась панцитопения и наблюдалось подавление функции костного мозга. Миелотоксичность была обратимой в течение 4–6 недель после отмены противовирусной терапии гепатита C и азатиоприна и не возникала повторно при применении данных лекарственных средств по отдельности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Контроль функции щитовидной железы у детей от 3 до 18 лет

У детей (приблизительно от 12 до 21 %), принимавших препарат Ребетол^® и интерферон альфа-2b (пэгилированный и непэгилированный), наблюдалось снижение концентрации ТТГ. Ещё у 4 % наблюдалось временное снижение ниже предела нормы. До начала терапии интерфероном альфа-2b концентрация ТТГ должна быть оценена и любое нарушение функции щитовидной железы должно быть подвергнуто лечению. Терапия интерфероном альфа-2b (пэгилированным и непэгилированным) может быть начата, если концентрация ТТГ поддерживается на уровне нормы с помощью лекарственных препаратов. При применении препарата Ребетол^® и интерферона альфа-2b и препарата Ребетол^® и пэгинтерферона альфа-2b наблюдалось нарушение функции щитовидной железы. Если выявляется нарушение функции щитовидной железы, то у пациента необходимо оценить наличие дисфункции щитовидной железы и применить соответствующие методы лечения. У детей от 3 до 18 лет функция щитовидной железы (например, ТТГ) должна оцениваться каждые 3 месяца.

Препарат Ребетол^® не оказывает отрицательного влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Несмотря на это, в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b данный эффект возможен. Таким образом, пациенты, ощущающие усталость, сонливость или спутанность сознания, во время лечения должны воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами.

Капсулы 200 мг.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Нe использовать препарат по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Противовирусное средство

• АТХ

  J05AB04

• Действующее вещество

  Рибавирин