Розустин®
, 25 мг и 100 мгРегистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий
Состав
На один флакон:
| 25 мг | 100 мг | |
| Действующее вещество: | ||
| бендамустина гидрохлорида моногидрат | 26,1 мг | 104,6 мг |
| в пересчёте на бендамустина гидрохлорид | 25 мг | 100 мг |
Вспомогательное вещество: маннитол
Описание
Лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Бендамустин является противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилирующей активностью.
Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрёстных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и её синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).
Антинеопластический эффект бендамустина был подтверждён в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак лёгкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo — на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак лёгкого).
Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрёстную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости. Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрёстная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин).
Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрёстной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.
Фармакокинетика
Распределение
После однократной 30-минутной внутривенной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 поверхности тела бета-фаза элиминации (T½) составляет 28,3 мин. Объём распределения при 30-минутной внутривенной инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации объём распределения составляет от 15,8 до 20,5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95 %), главным образом, с альбумином.
Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.
Метаболизм
Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путём выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма- гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент CYP 1А2 цитохрома P450.
In vitro бендамустин не ингибирует CYP 1А4, СУР 2С9/10, СУР 2D6, СУР 2Е1 и CYP 3А4.
Элиминация и экскреция
Среднее значение общего клиренса после 30-минутной внутривенной инфузии бендамустина 12 субъектам в дозе 120 мг/м2 поверхности тела составило 639,4 мл/мин. Около 20 % введённой дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 часов.
Количества экскретируемого с почками неизменённого бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окислённый метаболит > N- десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.
Фармакокинетика у различных групп пациентов
Пациенты с нарушенной функцией печени: при 30-70 % опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функцией печени (сывороточный билирубин < 1,2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении максимальной концентрации (Сmax), времени достижения максимальной концентрации (tmax), площади под кривой «концентрация-время» (AUC), периода полувыведения (T½β), объёма распределения и выведения.
Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетические параметры у пациентов с клиренсом креатинина > 10 мл/мин, в том числе находящихся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении Сmax, tmax, AUC, T½β, объёма распределения и выведения.
Пожилые пациенты: пациенты старше 84 лет не включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не различались.
Не обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от расы.
Показания
- Хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими химиопрепаратами кроме хлорамбуцила не была установлена).
- Индолетные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-ой линии.
- Терапия первой линии множественной миеломы (II стадия с прогрессированием или III стадия по Дьюри-Сальмону) в комбинации с преднизолоном для пациентов старше 65 лет, которым не показана аутологичная трансплантация стволовых клеток и у которых имеются клинические проявления нейропатии на момент постановки диагноза, препятствующие использованию терапии с включением талидомида или бортезомиба.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Нарушения функции печени средней и тяжёлой степени тяжести.
- Желтуха.
- Количество нейтрофилов менее 1,5 × 109 /л и/или тромбоцитов менее 75 × 109 /л.
- Хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии.
- Инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией.
- Детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).
С осторожностью
При печёночной недостаточности лёгкой степени тяжести, при нарушениях функции почек.
При одновременном применении препарата с ингибиторами или индукторами CYP1A2.
Пациенты с наличием в анамнезе серьёзных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии бендамустином.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Данных о применении бендамустина у беременных женщин недостаточно. В доклинических исследованиях бендамустин обладал эмбрио-/фетолетальным, тератогенным и генотоксическим действием. Не следует применять бендамустин во время беременности при отсутствии явной необходимости. Мать должна быть проинформирована о риске для плода. Если лечение бендамустином абсолютно необходимо во время беременности, или если беременность возникает во время лечения, пациент должен быть проинформирован о рисках для не рожденного ребёнка и осуществлять тщательный мониторинг. Следует рассмотреть возможность генетического консультирования.
Фертильность
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции как до, так и во время терапии бендамустином.
Мужчинам следует также предохраняться в ходе лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Следует рассмотреть вопрос о консервации спермы до начала лечения бендамустином ввиду возможного необратимого бесплодия.
Грудное вскармливание
Неизвестно, способен ли бендамустин проникать в грудное молоко, поэтому применение препарата противопоказано во время грудного вскармливания. Грудное вскармливание должно быть прекращено во время лечения бендамустином.
Способ применения и дозы
При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.
Бендамустин предназначен для внутривенного (в/в) введения.
Хронический лимфоцитарный лейкоз
Бендамустин 100 мг/м2 поверхности тела внутривенно в виде 30 минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 28 дневного цикла (до 6 циклов).
В случае развития гематологической токсичности 3-4 степени или негематологической токсичности > 2 степени выраженности введение бендамустина должно быть отложено как минимум до восстановления показателей абсолютного количества нейтрофилов ≥ 1,0 × 109/л и количества тромбоцитов ≥ 75 × 109/л и/или снижения степени выраженности негематологической токсичности до 1 степени и менее.
Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 50 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 25 мг/м2.
Модификация доз при негематологической токсичности: при клинически выраженных признаках 3-4 степени токсичности дозу бендамустина при последующих циклах следует снизить до 50 мг/м2.
Неходжкинская лимфома
Монотерапия: бендамустин 120 мг/м2 в виде 60 минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 21-дневного цикла (до 8 циклов)
Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.
Модификация доз при негематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4 степени дозу бендамустина при последующих циклах следует снизить до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения негематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.
Комбинированная терапия: бендамустин 60 мг/м2 поверхности тела внутривенно в виде 30-минутной инфузии ежедневно с 1 по 5 дни, винкристин внутривенно в 1 день, преднизолон 100 мг/м2 внутривенно ежедневно с 1 по 5 дни каждого 21-дневного цикла.
Множественная миелома
Бендамустин 120-150 мг/м2 поверхности тела внутривенно в 1 и 2 день в сочетании с преднизолоном 60 мг/м2 внутривенно или внутрь с 1 по 4 день каждые 4 недели.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нормальной функцией печени (концентрация билирубина в сыворотке крови < 1,2 мг/дл).
При лёгкой степени печёночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью.
При умеренной (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) в 2,5-10 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или концентрация сывороточного билирубина выше ВГН в 1,5–3 раза) или тяжёлой печёночной недостаточности (концентрация билирубина в сыворотке крови > 3 X ВГН) бендамустин применять нельзя.
Применение у пациентов с нарушением функции почек
На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина > 10 мл/мин.
Рекомендации но приготовлению раствора для инфузий
Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.
Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.
Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 5–10 минутной экспозиции необходимая доза бендамустина растворяется в 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузии. После разведения в натрия хлорида растворе 0,9 % допускается хранение не более 48 ч при температуре от 2 до 8 °C и не более 3,5 ч при температуре не выше 25 °C.
С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после приготовления раствора, если метод разведения не исключает возможности его микробного обсеменения. Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения готового раствора несет приготовившее его лицо.
Побочное действие
При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.
Нежелательные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со следующей градацией: часто от ≥ 1/100 до <1/10, нечасто от ≥ 1/1000 до <1/100, редко от ≥ 1/10000 до <1/1000, частота не установлена (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).
Со стороны органов кроветворения: очень часто — лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения; часто — кровотечения; очень редко — гемолиз.
Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, боль в животе, диспепсия; часто — диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина; очень редко — геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — аритмия, тахикардия, снижение артериального давления; нечасто — выпот в полости перикарда; редко — острая сосудистая недостаточность; очень редко — инфаркт миокарда, сердечно-лёгочная недостаточность, флебит.
Со стороны дыхательной системы: часто — нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит; очень редко — фиброз лёгких, первичная атипичная пневмония.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение, бессонница; часто — нарушения вкуса, тревожность, депрессия; редко — повышенная сонливость, афония; очень редко — парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинэргический синдром, атаксия, энцефалит.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — алопеция; часто — кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз; очень редко — эритема, дерматит, зуд, макулопапулёзная сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в спине; часто — артралгия, боль в конечностях, боль в костях.
Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница); редко — анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко — анафилактический шок.
Со стороны репродуктивной системы: часто — аменорея; очень редко — бесплодие.
Местные реакции: часто — боль в месте инъекции, эритема; редко — некроз окружающих тканей.
Прочие: очень часто — повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия; часто — периферические отёки, гипокалиемия; редко — сепсис; очень редко — синдром лизиса опухоли.
Передозировка
При применении максимальной однократной дозы 280 мг/м у пациентов на 7-21 день наблюдались нарушения на ЭКГ, включая удлинение интервала Q-T, синусовая тахикардия, изменения сегмента ST и зубца Т и блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Специфический антидот неизвестен. В случае возможной передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом, включая мониторинг гематологических показателей и показателей ЭКГ.
Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Никаких специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.
Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил-бендамустин (М4) образуются под действием Р450 CYP1A2.
Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови.
Индукторы CYP1A2 (например, омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.
Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства.
Как и другие цитостатики бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.
Особые указания
Лечение бендамустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
На фоне терапии следует регулярно, как минимум один раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности «печёночных» ферментов. Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило, наблюдается на 14-20 день, восстановление — через 3-5 недель.
При использовании бендамустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.
В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить с последующим охлаждением места введения и поднятием руки, где произошла экстравазация. Оставшийся препарат должен быть введен в другую вену.
Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6-ти месяцев после его окончания следует использовать надёжные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата. При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследований о влиянии бендамустина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. При лечении бендамустином сообщалось о появлении сонливости, атаксии и периферической невропатии. В связи с этим рекомендуется проявлять осторожность до окончательного определения индивидуального ответа на препарат.
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 25 мг и 100 мг.
По 66,1 мг (соответствует 25 мг бендамустина гидрохлорида) или 264,6 мг (соответствует 100 мг бендамустина гидрохлорида) препарата во флаконы светозащитного стекла тип I, укупоренные резиновыми пробками и обжатые алюминиевыми колпачками, снабженными пластмассовыми крышечками с надписью "FLIP OFF" или без неё.
1 флакон вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
Хранение
В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Рафарма, АО, Российская Федерация
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Розустин: