Темозоломид
TemozolomideРегистрационный номер
Торговое наименование
Темозоломид
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
капсулы
Состав
1 капсула содержит:
активное вещество: темозоломид 140 мг и 180 мг
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный 0,4 мг и 0,5 мг; винная кислота 4,2 и 5,4 мг; карбоксиметилкрахмал натрия 21 мг и 27 мг; лактоза безводная 206 мг и 136,3 мг; стеариновая кислота 8,4 мг и 10,8 мг.
Оболочка капсулы (для дозировки 140 мг):
Крышечка и корпус: желатин 82,60 % и 84,60%, метилпарагидроксибензоат 0,118 % и 0,176%, пропилпарагидроксибензоат 0,030 % и 0,044%, кремния диоксид коллоидный 0,123 % и 0,183%, бронопол 0,012 % и 0,018%, натрия лаурилсульфат 0,100 % и 0,055%, глицерол 0,025 % и 0,037%, титана диоксид 0,369 % и 0,549%, краситель бриллиантовый голубой 0,061 % и 0,091%.
Оболочка капсулы (для дозировки 180 мг):
Крышечка и корпус: желатин 82,792 % и 82,792%, натрия лаурилсульфат 0,100 % и 0,100%, повидон 0,100 % и 0,100%, бронопол 0,100 % и 0,100%, краситель бриллиантовый голубой 0,008 % и 0,008%, краситель азорубин 0,640 % и 0,640%, краситель хинолиновый жёлтый 0,340 % и 0,340%, титана диоксид 1,520% и 1,520%.
Описание
Дозировка 140 мг:
твёрдые желатиновые капсулы № "1", корпус и крышечка капсулы темно-голубого цвета.
Дозировка 180 мг:
твёрдые желатиновые капсулы № "1", корпус капсулы голубого цвета, крышечка капсулы белого цвета.
Содержимое всех капсул — порошок от белого до светло-жёлтого с коричневым оттенком или светло-розового цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Темозоломид — это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток, при физиологических значениях pH подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Фармакокинетика
После приёма внутрь темозоломид быстро всасывается. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме достигается в среднем через 0.5-1.5 ч (самое раннее — через 20 мин) после приёма препарата. Приём препарата Темозоломид вместе с пищей вызывает снижение максимальной концентрации (Сmах) на 33 % и уменьшение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) на 9 %. После перорального приёма препарата Темозоломид средняя степень выведения с калом в течение 7 дней составляла 0.8 %, что свидетельствует о полном всасывании препарата.
Распределение
Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и попадает в спинномозговую жидкость.
Объём распределения препарата (Va) не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12–16 %).
Выведение
Быстро выводится из организма почками. Период полувыведения (T½) составляет примерно 1.8 ч. Через 24 ч после приёма внутрь приблизительно 5–10 % дозы определяется в неизменённом виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АПК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и T½ не зависят от дозы.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.
У детей показатель AUC выше, чем у взрослых.
Показания
- впервые выявленная мультиформная глиобластома — комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией;
- злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;
- распространённая метастазирующая злокачественная меланома — в качестве терапевтического средства первого ряда.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину.
- выраженная миелосупрессия;
- беременность;
- период лактации (грудного вскармливания);
- детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома);
С осторожностью
С осторожностью следует назначать препарат пациентам старше 70 лет, при выраженной почечной или печёночной недостаточности, непереносимости галактозы, дефиците лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
противопоказано
Способ применения и дозы
Темозоломид принимают внутрь, натощак, не менее, чем за 1 ч до приёма пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжёвывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома (лечение взрослых пациентов старше 18 лет).
Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темозоломид назначается в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако приём препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приёма препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже
| Критерий токсичности | Перерыв в приёме препарата Темозоломид | Прекращение приёма препарата Темозоломид |
| абсолютное число нейтрофилов | >=500/мкл, но <1500/мкл | <=500/мкл |
| число тромбоцитов | >=10 000/мкл, но <100 000/мкл | <10 000/мкл |
| СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | Степень 2 | Степень 3 или 4 |
Возобновление приёма препарата Темозоломид возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл,-общий критерий токсичности (common toxicity criteria (СТС)) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Адъювантная терапия назначается через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.
Цикл 1: Темозоломид назначают в дозе 150 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23- дневным перерывом в лечении.
Цикл 2: доза препарата Темозоломид может быть увеличена до 200 мг/м2/сут, при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл. Если в цикле 2 доза препарата Темозоломид не была увеличена, её не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м2, в такой же суточной, дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле приём препарата Темозоломид осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом.
Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид во время комбинированной фазы лечения даны в таблице таблицах 2 и 3. На 22-й день лечения (21-й день после приёма первой дозы препарата) необходимо провести общий анализ крови > с подсчётом формулы и количества тромбоцитов. Отмену или снижение дозы препарата следует проводить, руководствуясь таблицами 2 и 3.| Ступень | Доза (мг/м2/сут) | Примечание |
| -1 | 100 | Уменьшение дозы с учётом предшествующей токсичности (см. табл. 3) |
| 0 | 150 | Доза во время цикла 1 |
| 1 | 200 | Доза во время циклов 2-6 (при отсутствии токсичности) |
| Критерий токсичности | Уменьшить дозу препарата Темозоломид на 1 ступень (см. табл. 2) | Прекращение приёма препарата Темозоломид |
| абсолютное число нейтрофилов | <1000/мкл | * |
| число тромбоцитов | <50 000/мкл | * |
| СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | Степень 3 | Степень 4* |
* Темозоломид следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м , а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3- × лет). Распространённая метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых).
Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Темозоломид назначают в дозе 200 мг/м2 1 раз/сут на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приёме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней).
Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная.доза составляет 150 мг/м2 1 раз/сут; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2/сут при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл.
Рекомендации по модификации дозы препарата Темозоломид при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы
Начинать лечение препаратом Темозоломид можно только при абсолютном числе нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100 000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приёма первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее — еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100 000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2.
Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении прогрессирования заболевания лечение препаратом следует прекратить.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: часто — тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто — панцитопения, лейкопения, анемия, фебрильная нейтропения. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1–2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, запор; часто — диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса, дисфагия, стоматит, сухость во рту; нечасто — метеоризм, гастроэнтерит.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, судороги; часто — сонливость/бессонница, головокружение, парестезии, астения, нарушение равновесия, спутанность сознания, ухудшение памяти, расстройство речи, тремор, нейропатия, беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность; нечасто — галлюцинации, амнезия, нарушение походки, гиперестезия, гипестезия.
Со стороны дыхательной системы; часто — кашель, одышка; нечасто — синусит, бронхит. Со стороны мочеполовой системы: часто — частое мочеиспускание; нечасто импотенция, дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит. Дерматологические реакции: очень часто — алопеция, сыпь; часто — кожный зуд, сухость, кожи, эритема, дерматит, петехии; нечасто — нарушение пигментации, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение; очень редко — крапивница, экзантема, эритродермия, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, мышечная слабость, миалгия; нечасто — боль в спине.
Со стороны органа зрения: часто — нечёткость зрения, диплопия, сужение полей зрения; нечасто — боль в глазу, сухость глаз, снижение остроты зрения.
Со стороны органа слуха: часто — ухудшение слуха, звон в ушах; нечасто — боль в ухе.
Со стороны эндокринной системы: нечасто — кушингоид.
Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции, включая анафилаксию.
Со стороны лабораторных показателей: часто — гипергликемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ); нечасто — гипокалиемия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — снижение массы тела, повышение температуры тела, общее недомогание; нечасто — повышение массы тела, ощущение жара («приливы»), озноб, гриппоподобный синдром; редко — присоединение оппортунистических инфекций, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии.
Передозировка
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Приём препарата Темозоломид совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания Темозоломида.
Совместный приём с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых Нг-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.
Совместный приём с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.
Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.
Применение препарата Темозоломид совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.
Особые указания
В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темозоломид, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих Темозоломид, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами. Фармакокинетические показатели препарата Темозоломид у лиц с нормальной функцией печени п у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести сопоставимы. Данных о применении препарата Темозоломид у больных с выраженным нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств Темозоломида представляется маловероятным, что больным даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении препарата Темозоломид таким пациентам следует проявлять осторожность.
Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения Темозоломидом, и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надёжные методы контрацепции.
Из-за риска развития необратимого бесплодия, на фоне лечения Темозоломидом, пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.
При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки необходимо промыть их большим количеством воды.
Использование в педиатрии
Клинический опыт применения препарата Темозоломид при мультиформной глиобластоме у детей до 3 лет и при злокачественной меланоме у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствует. Имеется ограниченный опыт применения Темозоломида при глиоме у детей старше 3 лет.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Некоторые побочные действия препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Капсулы 140 мг, 180 мг
По 5 или 20 капсул в пластиковый флакон.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Хранение
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Темозоломид: