Тенофовир алафенамид

Механизм действия

Тенофовира алафенамид — представляет собой фосфоноамидатное пролекарство тенофовира (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид проникает в первичные гепатоциты путём пассивной диффузии и переносится транспортёрами печёночного захвата — транспортными полипептидами органических анионов (OATP1B1 и OATP1BЗ). В первичных гепатоцитах тенофовира алафенамид в первую очередь гидролизуется с помощью карбоксилэстеразы-1 с образованием тенофовира. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию вируса гепатита B (ВГВ) путём внедрения в вирусную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) с помощью обратной транскриптазы ВГВ, что приводит к обрыву цепи ДНК.

Тенофовир обладает специфичной активностью по отношению к ВГВ и вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, которые включают митохондриальную ДНК-полимеразу γ, а исходя из нескольких проведённых исследований, в том числе исследований митохондриальной ДНК, митохондриальная токсичность in vitro не доказана.

Противовирусная активность

Противовирусную активность тенофовира алафенамида оценивали в клетках гепатоцеллюлярной карциномы (HepG2) с помощью набора клинических штаммов ВГВ, генотипов A–H. Значения EC₅₀ (50 % эффективная концентрация) для тенофовира алафенамида варьировали от 34,7 до 134,4 нМ, при общем среднем значении EC₅₀ 86,6 нМ. CC₅₀ (50 % цитотоксическая концентрация) в клетках HepG2 составляла > 44400 нМ.

Резистентность

В рамках объединённого анализа пациентов, получающих препарат, для пациентов, у которых произошёл вирусологический прорыв (2 визита подряд с ДНК ВГВ ≥69 МЕ/мл после снижения <69 МЕ/мл или увеличение ДНК ВГВ на 1,0 log₁₀ или выше по сравнению с самым низким уровнем) или у которых уровень ДНК ВГВ составил ≥69 МЕ/мл на 96-й неделе или при преждевременном прекращении лечения на 24-ой неделе или позднее, был проведён анализ генетической последовательности в парных пробах, включающих исходные штаммы ВГВ и штаммы ВГВ, выделенные в ходе лечения. При анализе на 48-й (N = 20) и 96-й неделе (N = 72) в этих штаммах не были выявлены замены аминокислот, обусловленные устойчивостью к препарату (генотипический и фенотипический исследования).

Перекрёстная резистентность

Противовирусная активность тенофовира алафенамида оценивалась на основании набора штаммов, содержащих мутации нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы в клетках HepG2. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замены rtV173L, rtL180M и rtM204V/I, связанные с резистентностью к ламивудину, оставались чувствительными к тенофовира алафенамиду (<2-кратное изменение величины EC₅₀). Штаммы ВГВ, экспрессирующие замены rtL180M, rtM204V и rtT184G, rtS202G, или rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, сохраняли чувствительность к тенофовира алафенамиду. Штаммы ВГВ, экспрессирующие отдельные замены rtAl81Т, rtA181V или rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, оставались чувствительными к тенофовира алафенамиду; вместе с тем, штамм ВГВ, экспрессирующий rtAl81V и rtN236T, продемонстрировал снижение чувствительности к тенофовира алафенамиду (3,7-кратное изменение величины EC₅₀). Клиническая значимость данных замен неизвестна.

Абсорбция

После приёма внутрь препарата натощак взрослыми пациентами с хроническим гепатитом B максимальные концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови наблюдались приблизительно через 0,48 часа после приёма дозы. На основании популяционного фармакокинетического анализа исследований Фазы 3 при участии пациентов с хроническим гепатитом B (ХГВ), средние значения площади под фармакокинетической кривой в течение 24 часов (AUC_0–24) в состоянии равновесия для тенофовира алафенамида и тенофовира составили 0,22 мкг × ч/мл и 0,32 мкг × ч/мл, соответственно. Показатели максимальной концентрации (C_max) в состоянии равновесия для тенофовира алафенамида и тенофовира составили 0,18 и 0,02 мкг × ч/мл, соответственно. По сравнению с приёмом натощак, приём однократной дозы препарата одновременно с пищей с высоким содержанием жиров привёл к увеличению экспозиции тенофовира алафенамида на 65 %.

Распределение

Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови составило приблизительно 80 %. Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека составляет менее 0,7 % и не зависит от концентрации в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Для человека метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится >80 % дозы для приёма внутрь. Исследования in vitro показали, что тенофовира алафенамид метаболизируется в тенофовир (основной метаболит) под воздействием карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах и под воздействием катепсина A в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется в тенофовира дифосфат (активный метаболит).

In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется под влиянием цитохромов (CYP) CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Минимальное влияние на метаболизм тенофовира алафенамида оказывает CYP3A4.

Элиминация

Почечная экскреция тенофовира алафенамида в неизменённом виде представляет собой вспомогательный путь выведения, при котором выводится менее 1 % дозы. Тенофовира алафенамид выводится главным образом после преобразования в тенофовир в процессе метаболизма. Средние периоды полувыведения тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы крови составляют 0,51 и 32,37 часа, соответственно. Тенофовир выводится из организма через почки, в этом задействованы два механизма – клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция.

Линейность/нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира алафенамида зависели от дозы в диапазоне от 8 до 125 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и раса

Клинически значимые различия в фармакокинетике в зависимости от возраста или расовой принадлежности не выявлены. Различия в фармакокинетике в зависимости от пола не считались клинически значимыми.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью общие концентрации тенофовира алафенамида и тенофовира в плазме крови ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени. После поправки на связывание с белками концентрации несвязанного (свободного) тенофовира алафенамида в плазме крови при тяжёлой печёночной недостаточности и нормальной функции печени не различались.

Пациенты с нарушением функции почек

В исследованиях тенофовира алафенамида не наблюдались клинически значимые различия в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира между здоровыми добровольцами и пациентами с тяжёлой почечной недостаточностью (расчётный клиренс креатинина (КК) >15, но <30 мл/мин).

Дети

Оценку фармакокинетики тенофовира алафенамида и тенофовира проводили у ВИЧ-1-инфицированных ранее не проходивших лечение подростков, которые получали тенофовира алафенамид (10 мг) совместно с элвитегравиром, кобицистатом и эмтрицитабином в виде комбинированного препарата с фиксированной дозировкой в одной таблетке (Кобицистат + Тенофовира алафенамид + Элвитегравир + Эмтрицитабин). Клинически значимые различия в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира между подростками и взрослыми, инфицированными ВИЧ-1, не наблюдались.

Лечение хронического гепатита B у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг).

• Повышенная чувствительность к тенофовира алафенамиду;
• детский возраст до 12 лет и масса тела <35 кг (эффективность и безопасность не установлены);
• период грудного вскармливания (безопасность не установлена);
• пациентам с терминальной почечной недостаточностью (КК <15 мл/мин), которым не проводится гемодиализ (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременный приём с другими препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксила фумарат или адефовира дипивоксил;
• пациенты с редко встречающимися наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

• Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ или ВГВ и вируса гепатита C или D (см. раздел «Меры предосторожности»);
• Пациенты, инфицированные ВГВ с декомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза >9 баллов по классификации Чайлд-Пью (то есть, класс C) (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции).

У пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, совместное применение которых с препаратом, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие»), включая:

• лекарственные препараты индукторы Р-гликопротеина (P-gp) (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]);
• лекарственные препараты, являющиеся сильными ингибиторами P-gp;
• противосудорожные препараты: карбамазепин, окскарбазепин; фенобарбитал, фенитоин;
• противогрибковые препараты: итраконазол, кетоконазол;
• антимикобактериальные препараты, такие как: рифампицин, рифапентин, рифабутин;
• лекарственные препараты для лечения ВИЧ-инфекции — ингибиторы протеазы, такие как: атазанавир/кобицистат; атазанавир/ритонавир; дарунавир/кобицистат; дарунавир/ритонавир; лопинавир/ритонавир; типранавир/ритонавир.

Применение при беременности

Данные по применению тенофовира алафенамида у беременных женщин ограничены (менее 300 исходов беременности) или отсутствуют. Вместе с тем, большое количество данных о беременных женщинах, получавших тенофовира дизопроксила фумарат (более 1000 наблюдений), указывает на отсутствие пороков развития или эмбриональной/неонатальной токсичности, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом.

Исследования на животных не показали прямого или косвенного неблагоприятного воздействия, обусловленного репродуктивной токсичностью.

Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность использования препарата во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Сведения о том, выделяется ли тенофовира алафенамид в грудное молоко, отсутствуют. Однако исследования на животных показали, что тенофовир выделяется в молоко. Информации о воздействии тенофовира на новорождённых/младенцев недостаточно. Нельзя исключать риск для грудного ребёнка, поэтому препарат противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии препарата на фертильность человека отсутствуют. Исследования на животных не показали неблагоприятного воздействия тенофовира алафенамида на фертильность.

Внутрь.

Краткое описание профиля безопасности

Оценка нежелательных реакций основана на объединённых данных по безопасности, полученных в ходе 2 исследований 3 фазы, в которых 866 пациентов, инфицированных ВГВ, получали тенофовира алафенамид 25 мг один раз в сутки в двойном слепом режиме вплоть до 96-ой недели (при средней продолжительности воздействия препарата в ходе слепого исследования, составлявшей 104 недели). Самыми часто встречающимися нежелательными реакциями были головная боль (12 %), тошнота (6 %) и слабость (6 %), После 96-й недели пациенты или продолжали исходную схему лечения в слепом режиме, или принимали препарат в открытом режиме. Никаких дополнительных нежелательных реакций на препарат не было выявлено с 96 по 120 неделю в рамках двойной слепой фазы и в подгруппе пациентов, получавших препарат в открытом режиме (см. раздел «Фармакодинамика»).

Сводная таблица нежелательных реакций

При применении тенофовира алафенамида у пациентов с хроническим гепатитом B были отмечены следующие нежелательные лекарственные реакции (Таблица 1). Ниже приведены нежелательные реакции с распределением по классу систем органов и частоте встречаемости на основании анализа в течение 96 недель. Частота нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000) или очень редко (<1/10 000).

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности (см. раздел «Побочные действия»).

Лечение передозировки препаратом включает в себя общие поддерживающие меры, в том числе контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Тенофовир эффективно выводится путём гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54 %. Неизвестно, выводится ли тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Исследования взаимодействия проводили только у взрослых.

Противопоказано одновременное применение препарата с лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксил фумарат, тенофовира алафенамид или адефовира дипивоксил.

Лекарственные препараты, которые могут оказывать отрицательное влияние на тенофовира алафенамид

Транспортировку тенофовира алафенамида осуществляют P-gp и белок резистентности рака молочной железы (BCRP). Предполагается, что лекарственные препараты, являющиеся стимуляторами P-gp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный), снижают концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови, что может приводить к утрате терапевтического эффекта препарата. Назначать такие лекарственные препараты совместно с препаратом не рекомендуется.

Одновременный приём препарата с лекарственными средствами, ингибирующими P-gp и BCRP, может повышать концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови. Не рекомендуется назначать препарат с сильными ингибиторами P-gp.

Тенофовира алафенамид является субстратом OATP1B1 и OATP1BЗ in vitro, Активность OATP1B1 и/или OATP1BЗ может оказывать отрицательное влияние на распределение тенофовира алафенамида в организме.

Влияние тенофовира алафенамида на другие лекарственные препараты

Тенофовира алафенамид не является ингибитором систем CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 in vitro. Он не является ни ингибитором ни индуктором CYP3A in vivo.

Тенофовира алафенамид не является ингибитором уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ) 1A1 in vitro. Неизвестно, является ли тенофовира алафенамид ингибитором других ферментов УДФ-ГТ.

Информация о взаимодействии препарата с возможными сопутствующими лекарственными препаратами представлена в Таблице 1 ниже (увеличение показано как уменьшение — отсутствие изменений — дважды в сутки — «2 p/сут.»; разовая доза — «РД»; один раз в сутки — «1 р/сут.» и внутривенно — «ВB»). Описанные лекарственные взаимодействия основаны на проведённых исследованиях тенофовира алафенамида или являются ожидаемыми при применении препарата.

a. Все исследования взаимодействий проводились на здоровых добровольцах.

b. Все пределы отсутствия влияния — 70 % — 143 %.

c. Исследование с применением комбинированного препарата с фиксированной дозировкой в одной таблетке эмтрицитабина/тенофовира алафенамида.

d. Чувствительный субстрат CYP3A4.

e. Исследование с применением комбинированного препарата с фиксированной дозировкой в одной таблетке элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира алафенамида.

f. Исследование с применением комбинированного препарата с фиксированной дозировкой в одной таблетке эмтрицитабина/рилпивирина/тенофовира алафенамида.

g. Основной циркулирующий нуклеозидный метаболит софосбувира.

h. Исследование с применением тенофовира алафенамида 40 мг и эмтрицитабина 200 мг.

i. Исследование проведено с добавлением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у пациентов, инфицированных ВГС.

Передача ВГВ

Пациенты должны быть предупреждены о том, что препарат не предотвращает риск передачи ВГВ другим лицам половым путём или через кровь. Следует продолжать придерживаться соответствующих мер предосторожности.

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени

Данные по безопасности и эффективности препарата у инфицированных ВГВ пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза >9 баллов по классификации Чайлд-Пью (то есть, класс C) отсутствуют. Такие пациенты могут быть подвержены повышенному риску возникновения серьёзных нежелательных реакций со стороны печени или почек. Следовательно, у этой категории пациентов нужно более тщательно контролировать функцию печени и почек (см. раздел «Фармакокинетика»).

Обострение гепатита

Обострения во время лечения

Спонтанные обострения хронического гепатита B случаются относительно часто и характеризуются временным повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала противовирусного лечения у некоторых пациентов активность АЛТ в сыворотке крови может повыситься. У пациентов с компенсированной печёночной недостаточностью эти повышения активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке или декомпенсацией функции печени. После обострения гепатита у пациентов с циррозом может повыситься риск развития декомпенсации функции печени, поэтому они нуждаются в тщательном наблюдении во время лечения.

Обострения после прекращения лечения

Сообщалось о случаях обострения гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B, как правило, связанных с повышением уровня ДНК ВГВ в плазме крови. В большинстве таких случаев пациенты не нуждаются в лечении, но после прекращения лечения гепатита B могут развиваться и тяжёлые обострения, вплоть до летального исхода. После прекращения лечения гепатита B требуется последующее клиническое и лабораторное наблюдение в течение не менее 6 месяцев, следует с определённой периодичностью контролировать показатели функции печени. При необходимости следует возобновить лечение гепатита B.

У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прерывать лечение, поскольку обострение гепатита после прекращения лечения может привести к развитию печёночной недостаточности. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особо опасны, и в некоторых случаях могут привести к летальному исходу.

Нарушение функции почек

Пациенты с клиренсом креатинина <30 мл/мин

Рекомендации относительно применения препарата 1 раз в сутки у пациентов с КК ≥15 мл/мин, но <30 мл/мин, и у пациентов с КК <15 мл/мин, получающих гемодиализ, основаны на весьма ограниченных фармакокинетических данных, а также моделировании и симуляции. Данные по безопасности применения препарата для лечения пациентов, инфицированных ВГВ, с КК <30 мл/мин отсутствуют.

Препарат противопоказан к применению у пациентов с КК <15 мл/мин и отсутствием гемодиализа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нефротоксичность

Нельзя исключать потенциальный риск нефротоксичности вследствие длительного воздействия низких уровней тенофовира в результате введения доз тенофовира алафенамида.

Пациенты, ко-инфицированные ВГВ и вирусом гепатита C или D

Данные по безопасности и эффективности препарата у пациентов, инфицированных одновременно ВГВ и вирусом гепатита C или D, отсутствуют. Для лечения гепатита C необходимо следовать рекомендациям по комбинированному назначению лекарственных препаратов (см. раздел «Взаимодействие»).

Ко-инфицирование ВГВ и ВИЧ

До начала терапии с применением препарата всем ВГВ-инфицированным пациентам с неизвестным статусом ВИЧ-1 следует предлагать сдать тест на наличие антител к ВИЧ. У пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ и ВИЧ препарат следует принимать в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, обеспечивающими надлежащее лечение ВИЧ-инфекции (см. раздел «Взаимодействие»).

Совместное назначение с другими лекарственными препаратами

Противопоказано одновременное применение препарата с лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксила фумарат или адефовир дипивоксил.

Не рекомендуется назначать препарат совместно с определёнными противосудорожными препаратами (например, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал и фенитоин), противомикобактериальными средствами (например, рифампицин, рифабутин и рифапентин) или зверобоем продырявленным, которые являются индукторами P-gp и могут снижать концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови.

Совместное назначение препарата с сильными ингибиторами P-gp (например, итраконазол и кетоконазол) может привести к увеличению концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови. Одновременный приём не рекомендуется

Препарат не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о случаях головокружения во время лечения препаратом.

• АТХ

  J05AF13

• Фармакологическая группа

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ)

• Коды МКБ 10

  B18.0 Хронический вирусный гепатит B с дельта-агентом

  B18.1 Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)