Тенофовир + Эмтрицитабин

Комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира.

Эмтрицитабин и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита B (ВГВ).

Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтирицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат, так же как и тенофовира дифосфат, являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo не наблюдалось.

Противовирусная активность in vitro

В исследованиях in vitro наблюдался синергизм противовирусной активности комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин. В исследованиях комбинированного приёма с ингибиторами протеазы, а также с нуклеозидными и нснуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ наблюдался аддитивный или синергитический эффект.

Резистентность

В исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов наблюдалась устойчивость к эмтрицитабину, обусловленная развитием мутации M184V и M184I или тенофовиру, в связи с мутацией K65R. Не установлено других возможных механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру.

Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/I, оказались также устойчивы к ламивудину, однако, оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Следует избегать применения тенофовира у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R.

Абсорбция

После приёма препарата Тенофовир + Эмтрицитабин внутрь здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовира дизопроксила фумарат превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3 часов после приёма натощак. Приём препарата Тенофовир + Эмтрицитабин с пищей приводил к задержке достижения максимальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и C_max тенофовира приблизительно на 35 % и 15 %, соответственно, при приёме с пищей с высоким или низким содержанием жиров по сравнению с приёмом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется принимать препарат Тенофовир + Эмтрицитабин вместе с пищей.

Распределение

После внутривенного введения объём распределения (V_d) эмтрицитабина и тенофовира составлял около 1,4 л/кг и 800 мл/кг, соответственно. После приёма внутрь эмтрицитабин и тенофовир свободно распределяются в организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло <4 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. Тенофовир + Эмтрицитабин In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло, соответственно, менее 0,7 и 7,2 % при концентрации тенофовира в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению в тиоловой части с образованием З’-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9 % дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2’-0-глюкуронида (около 4 % дозы). В исследованиях тенофовир/эмтрицитабин in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир, не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир, не ингибируют метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP. Эмтрицитабин не ингибировал уридин 5'-дифосфоглюкуронил трансферазу (УДФ), фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой.

Элиминация

Эмтрицитабин в основном выводится ночками, принятая доза обнаруживается в моче (почти 86 %) и кале (около 14 %). 13 % принятой дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трёх метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин. После приёма внутрь период полувыведения (T_½) эмтрицитабина составляет около 10 часов.

Тенофовир главным образом выводится почками, как путём фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта. Примерно 70–80 % от введённой дозы экскретируется в неизменённом виде с мочой после внутривенного применения. Наблюдаемый клиренс тенофовира составлял, в среднем, около 307 мл/мин. Почечный клиренс составлял примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приёма период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12–18 часов.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирусными препаратами.

Почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс кретаинина <30 мл/мин) или хроническая почечная недостаточность, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов); период лактации; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена); одновременный приём с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или других цитидиновых аналогов, таких как ламивудин; одновременный приём с адефовиром; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу); повышенная чувствительность к действующим веществам.

Пациентам с сахарным диабетом; пациентам пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет); пациентам с нарушением функции почек; одновременно принимающим другие лекарственные препараты, обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцкловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир); такролимус; нестероидные противовоспалительные препараты; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом; с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты; совместный приём тенофовира и диданозина не рекомендован.

Применение при беременности

Данные, полученные на выборке среднего объёма у беременных (от 300 до 1 000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорождённого, которые были бы связаны с приёмом эмтрицитабина или тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие эмтрицитабина и тенофовира на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения препарата во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Исследования показали, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому не следует применять препарат в период кормления грудью.

В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребёнку.

Фертильность

Не имеется данных о влиянии препарата на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на негативное воздействие эмтрицитабина или тенофовира на фертильность.

Взрослым по 1 таблетке внутрь, во время приёма пищи или натощак. Лечение должен назначать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Со стороны системы крови и кроветворных органов

Нейтропения, анемия.

Со стороны иммунной системы

Аллергические реакции, в том числе ангионевротический отёк.

Со стороны обмена веществ

Гипофосфатемия, гипергликемия, лактат-ацидоз, гипергриглицеридемия, гипокалиемия.

Со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль, бессонница, депрессия.

Со стороны дыхательной системы

Одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея, рвота, тошнота, метеоризм, повышение активности амилазы, боль в животе, вздутие, панкреатит, диспепсия, повышение активности липазы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия, гепатит, жировая дистрофия печени, повышение активности печёночных трансаминаз (чаще всего аспартатаминотранферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Кожная сыпь, иногда сопровождающаяся зудом (макулопапулёзная сыпь, крапивница, везикулярно-булёзная, пустулёзная сыпь), изменение цвета кожи (в основном на ладонях и/или подошвах стоп).

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Повышение уровня креатинкиназы, рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), мышечная слабость, миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы

Нарушения функции почек, в том числе острые, почечная недостаточность, острый некроз канальцев почек, синдром Фанкони, почечная тубулопатия проксимального типа, интерстециальный нефрит, нефрогенный несахарный диабет, повышение концентрации креатинина, протеинурия, полиурия.

Прочие

Астения, утомляемость.

Диданозин

Следует с осторожностью назначать Тенофовир + Эмтрицитабин с диданозином. Совместное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут приводит к усилению действия диданозина. В результате увеличения содержания препарата в организме, за больными, одновременно получающими терапию тенофовиром и диданозином, следует вести тщательное наблюдение побочных эффектов, связанных с диданозином (панкреатит, лактатцидоз). У пациентов, которые получали тенофовир и диданозин в дозе 400 мг в сутки, наблюдалось уменьшение количества CD4+ лимфоцитов. Взрослым пациентам с массой тела более 60 кг, дозу диданозина следует уменьшить до 250 мг в сутки. Пациентам, у которых появились побочные явления, связанные с диданозином, следует прекратить приём диданозина.

Ингибиторы протеазы ВИЧ-1

Тенофовир уменьшает AUC и C_min атазанавира. При совместном назначении рекомендуется принимать атазанавир, в комбинации с ритонавиром (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг). Не следует принимать одновременно атазанавир и Тенофовир + Эмтрицитабин без ритонавира.

Атазанавир с ритонавиром, лопинавир/ритонавир и дарунавир с ритонавиром — способны повышать концентрацию тенофовира, поэтому необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, которые принимают препарат Тенофовир + Эмтрицитабин одновременно с этими препаратами.

Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита C

Было показано, что совместное применение препарата Тенофовир + Эмтрицитабин и препаратов софосбувир + велпатасвир или ледипасвир + софосбувир увеличивает экспозицию тенофовира.

Лекарственные средства, влияющие на функцию почек

Эмтрицитабин и тенофовир в основном выводятся почками путём сочетания клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Совместное применения препарата Тенофовир + Эмтрицитабин с лекарственными средствами, которые выводятся за счёт активной канальцевой секреции, может увеличивать концентрацию эмтрицитабина, тенофовира и/или лекарственного средства, вводимого совместно. Например, но не только: ацикловир, адефовир дипивоксил, цидофовир, ганцикловир, валацикловир, валганцикловир, аминогликозиды (например, гентамицин), а также многие НПВС при приёме в высоких дозах. Лекарственные средства, которые снижают функцию почек, могут увеличить концентрации эмтрицитабина и/или тенофовира.

Совместное использование препарат Тенофовир + Эмтрицитабин с другими лекарственными средствами

Тенофовир + Эмтрицитабин не следует применять одновременно с препаратами, которые содержат тенофовир, эмтрицитабин или с препаратами, которые содержат ламивудин или адефовир (из-за их сходства с эмтрицитабином).

Передача ВИЧ

Пациентов следует информировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям. При половых контактах следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Лактатацидоз, гепатомегалия со стеатозом

При применении аналогов нуклеозидов в виде монотерапии или совместно с другими антиретровирусными препаратами, были сообщения о лактатацидозе и выраженном увеличении печени со стеатозом, включая летальные случаи. Большинство таких случаев наблюдалось у женщин. Ожирение и применение нуклеозидов длительного действия могут являться факторами риска. При появлении у пациента признаков лактатацидоза, клинических (со стороны пищеварительной системы — тошнота, рвота, боли в животе; общее недомогание, потеря аппетита, потеря веса; нарушение дыхания; неврологические симптомы — нарушение двигательных функций, мышечная слабость) или лабораторных (содержание молочной кислоты в сыворотке крови выше 5 ммоль/л), или выраженной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз, даже при отсутствии выраженного повышения активности трансаминаз), лечение препаратом следует прекратить.

Пациенты, инфицированные одновременно ВИЧ и вирусом гепатита B

Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита B. Препарат Тенофовир + Эмтрицитабин не следует применять для лечения хронической инфекции вируса гепатита B. За больными, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита B, должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии вирусного гепатита B. У больных с тяжёлым заболеванием печени не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Пациенты, с нарушением функции почек

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся, в основном, почками. Наблюдались нарушения со стороны почек, включая случаи почечной недостаточности, острой почечной недостаточности, повышения уровни креатинкиназы и синдром Фанкони (поражения канальцев почек с тяжёлой гипофосфатемией), которые ассоциируются с применением тенофовира.

Всем пациентам рекомендуется определять клиренс креатинина до начала терапии, а также во время терапии препаратом Тенофовир + Эмтрицитабин и по клиническим показаниям. У больных с угрозой почечной недостаточности следует проводить регулярный мониторинг клиренса креатинина и фосфора в сыворотке крови.

Не рекомендуется применять Тенофовир + Эмтрицитабин у больных с клиренсом креатинина <30 мл/мин, а также у больных, которым необходим гемодиализ. Следует также избегать приёма препарата одновременно с нефротоксическими препаратами или после недавнего применения таковых.

Влияние на костную систему

В клиническом исследовании наблюдалось уменьшение минеральной плотности костной ткани в костях поясничного отдела и бедренных костях во время лечения препаратом Тенофовир + Эмтрицитабин. Большинство случаев снижения минеральной плотности костной ткани наблюдалось на протяжении первых 24–48 недель и сохранялось в течение 144 недель исследования. Следует наблюдать за состоянием костной ткани ВИЧ-инфицированных пациентов с патологическими переломами костей в анамнезе и риском остеопении. При подозрении на аномалию со стороны костной системы необходимо провести соответствующее обследование.

Липодистрофия

У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдалось перераспределение /накопление жировой клетчатки, включая центральное ожирение, увеличение отложения жировой клетчатки в дорсоцервикальной области («горб буйвола»), уменьшение объёма периферической жировой ткани (уменьшение жировой клетчатки в области конечностей), уменьшение подкожного жира в области лица, гипертрофия молочных желёз и «кушингоидный внешний вид». Механизм и отдалённые последствия этих эффектов в настоящее время неизвестны. Причинно-следственная связь установлена не была.

Ранняя вирусологическая неэффективность

В клинических исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных больных было показано, что ряд терапевтических режимов, предполагающих использование только трёх нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в целом менее эффективны, чем тройные режимы, предполагающие использование двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в сочетании либо с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, либо с ингибитором протеазы ВИЧ-1. В частности, сообщалось о ранней вирусологической неэффективности и высокой частоте появления мутаций (по типу замены), обуславливающих развитие резистентности. Исходя из этого, режимы, предполагающие применение трёх нуклеозидных ингибиторов, следует использовать с осторожностью. За больными, режим терапии которых предусматривает использование только трёх нуклеозидных ингибиторов, следует вести тщательное наблюдение; в таких случаях также рекомендуется рассмотреть возможность изменения схемы лечения.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (инфекция, вызванная Mycobacterium avium и/или Pneumocystis jirovecii, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, или туберкулёз), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

Такие реакции наблюдаются, как правило, в первые несколько недель или месяцев применения антиретровирусной терапии, пациенты при этом должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ заболеваниями.

Не проводились исследования по изучению воздействия препарата Тенофовир + Эмтрицитабин на способность к управлению автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном головокружении при лечении данным препаратом.

Пациентам, принимающим Тенофовир + Эмтрицитабин, необходимо соблюдать меры предосторожности, либо избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учётом профиля побочных эффектов.

• АТХ

  J05AR03

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с другими средствами

• Коды МКБ 10

  B20–B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)