Тражента®
, 5 мгРегистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки покрытые плёночной оболочкой
Состав
1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:
активное вещество: линаглиптин — 5 мг;
вспомогательные вещества: маннитол — 130,9 мг, крахмал прежелатинизированный 18, мг, крахмал кукурузный — 18 мг, коповидон — 5,4 мг, магния стеарат — 2,7 мг;
оболочка: Опадрай розовый (02F34337) — 5 мг (гипромеллоза 2910 — 2,5 мг, титана диоксид (E171) — 1,25 мг, тальк — 0,875 мг, макрогол 6000 — 0,25 мг, краситель железа, оксид красный (Е 172)-0,125 мг).
Описание
Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло-красного цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне и с гравировкой "D5" на другой стороне таблетки.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Линаглиптин является ингибитором фермента динеитидилнептидазы-4 (ДПП-4), который участвует в инактивации гормонов инкретинов — глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом ДПП-4. Оба эти инкретина участвуют в поддержании концентрации глюкозы на физиологическом уровне. Базальные концентрации ГПП-1 и ГИП в течение суток низкие, они быстро повышаются в ответ на приём пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени.
Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. ТРАЖЕНТА увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации уровня глюкозы в крови. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10000 раз большей селективностью по отношению к ДПП-4 по сравнению с ферментами дипептидилпептидазы-8 или дипептидилпентидазы-9 in vitro.
В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в виде монотерапии, комбинированной терапии с метформином, комбинированной терапии с препаратами сульфонилмочевины, комбинированной терапии с инсулином, комбинированной терапии с метформином и препаратами сульфонилмочевины, комбинированной терапии с пиоглитазоном, комбинированной терапии с метформином и пиоглитазоном, комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом было доказано статистически значимое снижение гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и уменьшение уровня ГПП (глюкоза плазмы натощак).
Применение линаглиптина у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, получавших адекватную базовую гипогликемическую терапию
В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в дополнение к базовой гипогликемической терапии (включающей инсулин, производные сульфонилмочевины, глиниды или пиоглитазон) было доказано статистически значимое снижение гликозилированного гемоглобина HbA1c (на 0,59 % по сравнению с плацебо: исходное значение HbA1c составляло около 8,2 %).
Применение монотерапии линаглиптином и исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином у пациентов е недавно установленным диагнозом сахарного диабета 2 типа (с выраженной гипергликемией)
В ходе клинических исследований было доказано, что как монотерапия линаглиптином, так и комбинированная терапия линаглиптином и метформином приводили к статистически значимому снижению гликозилированного гемоглобина (HbA1c) на 2,0 % и 2,8%, соответственно (исходное значение HbA1c составляло 9,9 % и 9,8%. соответственно). Показатель разницы в методах лечения -0,8 % (95% ДИ от -1.1 до -0,5) продемонстрировал преимущества исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином над монотерапией линаглиптином (р<0,0001).
Фармакокинетика
Фармакокинетика линаглиптина была всесторонне изучена при применении у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых добровольцев после приёма линаглиптина в дозе 5 мг он быстро всасывался, максимальная концентрация линаглиптина в плазме (Cmax) достигалась через 1,5 часа.
Концентрация линаглиптина в плазме снижается, как минимум, двухфазно.
Терминальный период полувыведения длительный, более 100 часов, что в основном обусловлено устойчивым связыванием линаглиптина с ферментом ДПП-4, однако, так как связь обратимая, накопления линаглиптина не происходит. Эффективный период полувыведения после многократного приёма линаглиптина в дозе 5 мг составляет, примерно, 12 часов. В случае приёма линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день устойчивые концентрации линаглиптина в плазме достигаются после третьей дозы.
Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа была, в целом, аналогичной.
Всасывание
Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет, примерно, 30 %. Приём линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику. В исследованиях in vitro показано, что линаглиптин является субстратом для Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4. Ритонавир. Как потенциальный ингибитор Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4, может вдвое увеличивать значение AUC (площадь под кривой «концентрация — время»).
Рифампицин, как потенциальный индуктор Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4, может снижать значение AUC в период равновесного состояния фармакокинетики.
Распределение
Объём распределения после однократного внутривенного введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет, примерно, 1110 литров, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99 %, а при концентрации более 30 нмоль/л — 75-89 %, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70–80 % линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 30-20 % линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.
Метаболизм
Приблизительно 5 % линаглиптина выводится почками. Метаболизируется незначительная часть линаглиптина. Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптина. Известен один основной метаболит линаглиптина, который не обладает фармакологической активностью.
Выведение
Преимущественный путь выведения — через кишечник. Через 4 дня после перорального применения меченного линаглиптина [14С] у здоровых добровольцев выводилось, примерно, 85 % дозы (через кишечник 80 % и почками 5%) при клиренсе креатинина, примерно, 70 мл/мин.
Показания
Сахарный диабет 2 типа:
- в качестве монотерапии — у пациентов с неадекватным контролем гликемии только на фоне диеты и физических упражнений, при непереносимости метформина или при противопоказании к его применению вследствие почечной недостаточности;
- в качестве двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионом в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами;
- в качестве трёхкомпонентной комбинированной терапии с метформином и производными сульфонилмочевины в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и комбинированной терапии этими препаратами;
- в качестве двухкомпонентной комбинированной терапии с инсулином или многокомпонентной терапии с инсулином и метформином и/или пиоглитазоном и/ или производными сульфонилмочевины в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и комбинированной терапии этими препаратами.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
- Сахарный диабет 1 типа;
- Диабетический кетоацидоз;
- Беременность и период грудного вскармливания;
- Детский возраст до 18 лет.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Способ применения и дозы
Рекомендуемая доза составляет 5 мг (1 таблетка) 1 раз в день, внутрь.
ТРАЖЕНТА может приниматься независимо от приёма пищи в любое время дня.
Действия при пропуске приёма одной или нескольких доз лекарственного препарата:
При пропуске дозы, пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один день.
Побочное действие
Частота побочных эффектов при приёме линаглиптина 5 мг была аналогичной частоте побочных эффектов при приёме плацебо.
Прекращение терапии из-за нежелательных явлений было выше в группе пациентов, получавших плацебо (4,4 %), чем в группе, получавших линаглиптин в дозе 5 мг (3,5 %).
При монотерапии линаглиптином наблюдались следующие побочные эффекты:
Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов трудной клетки и средостения: кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит.
Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит.
При применении линаглиптина с метформином:
Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит.
Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит.
При применении линаглиптина с производными сульфонилмочевины:
Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипертриглицеридемия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит.
Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит.
При применении линаглиптина с пиоглитазоном:
Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гиперлипидемия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит.
Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит
Прочие: увеличение массы тела.
При применении линаглиптина с инсулином:
Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит, запор.
Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит.
При применении линаглиптина с метформином и производными сульфонилмочевины:
Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит.
Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит.
При применении линаглиптина с метформином и пиоглитазоном:
Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гиперлипидемия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит.
Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит
Прочие: увеличение массы тела.
Постмаркетинговый опыт применения:
Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отёк, крапивница. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: изъязвление слизистой оболочки полости рта.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь.
Передозировка
Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшие рекомендуемую дозу), переносились хорошо. Опыта применения дозы, превышающей 600 мг, нет.
В случае передозировки рекомендуется использовать обычные меры поддерживающего характера, например, удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, осуществление клинического контроля и проведение симптоматического лечения.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Оценка лекарственных взаимодействий in vitro
Линаглиптин является слабым, конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4. Линаглиптин не ингибирует другие изоферменты CYP и не является их индуктором. Линаглиптин является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и ингибирует в небольшой степени опосредованный Р-гликопротеином транспорт дигоксина.
Оценка лекарственных взаимодействий in vivo
Линаглиптин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина и пероральных контрацептивных препаратов, что доказано в условиях in vivo, и основывается на низкой способности линаглиптина приводить к лекарственным взаимодействиям с субстратами для CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, Р-гликопротеином и транспортными молекулами органических катионов.
Метформин. Совместное применение метформина (многократный ежедневный приём дозы 850 мг 3 раза в день) и линаглиптина в дозе 10 мг 1 раз в день (выше терапевтической дозы) у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором транспорта органических катионов.
Производные сульфонилмочевины. Фармакокинетика линаглиптина (5 мг) не изменялась при совместном применении с глибенкламидом (однократная доза глибурида 1,75 мг) и многократного приёма линаглиптина внутрь (по 5 мг): Однако отмечалось клинически, незначительное снижение значений AUC и Сmax глибенкламида на 14 %. Поскольку глибенкламид метаболизируется в основном CYP2C9, эти данные также подтверждают вывод о том, что линаглиптин не является ингибитором CYP2C9. Не ожидается клинически существенных взаимодействий и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием CYP2C9.,
Тиазолидиндионы. Совместное применение нескольких доз линаглиптина по 10 мг в день (выше терапевтической дозы) и пиоглитазона по,45 мг в день (многократный прием); который является субстратом для C YP2C8, и CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина или пиоглитазона, или активных метаболитов пиоглитазона. Это указывает на то, что линаглиптин in vivo не является ингибитором метаболизма, опосредуемого CYP2C8, и подтверждает заключение об отсутствии существенного ингибирующего влияния линаглиптина in vivo на CYP3A4. Ритонавир. Совместное применение линаглиптина (однократная доза 5 мг внутрь) и ритонавира (многократный приём дозы 200 мг внутрь), активного ингибитора Р-гликопротеина (P-gp) и изофермента CYP3A4, увеличивало, значения AUC и Сmax линаглиптина, примерно, в 2 раза, и в 3 раза, соответственно. Однако эти изменения фармакокинетики линаглиптина не считались значимыми. Поэтому клинически существенного взаимодействия с другими ингибиторами Р-гликопротеина и CYP3A4 не ожидается, и изменения дозы не требуется.
Рифампицин. Многократное совместное применение линаглиптина и рифампицина, активного индуктора Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4, приводило к снижению значений AUC и Сmax линаглиптина, соответственно на 39,6 % и 43,8%, и к снижению ингибирования базальной активности дипептидилпептидазы-4, примерно, на 30 %. Таким образом, ожидается, что клиническая эффективность линаглиптина, применяющегося в комбинации с активными индукторами Р-гликопротеина будет сохраняться, хотя может проявляться не в полной мере.
Дигоксин. Совместное многократное применение у здоровых добровольцев линаглиптина (5 мг в день) и дигоксина (0,25 мг в день) не оказывало влияния на фармакокинетику дигоксина. Таким образом, линаглиптин in vivo не является ингибитором транспорта, опосредуемого Р-гликопротеином.
Варфарин. Линаглиптин, применявшийся многократно в дозе 5 мг в день, не изменял фармакокинетику варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9, что свидетельствует об отсутствии у линаглиптина способности ингибировать CYP2C9.
Симвастатин. Линаглиптин, применявшийся у здоровых добровольцев многократно — в дозе 10 мг в день (выше терапевтической дозы), оказывал минимальное влияние на фармакокинетические показатели симвастатина, являющегося чувствительным субстратом для CYP3A4. После приёма линаглиптина в дозе 10 мг совместно с симвастатином, применявшегося в суточной дозе 40 мг в течение 6 дней, величина AUC симвастатина повышалась на 34 %, а величина Сmax — на 10 %. Таким образом, линаглиптин является слабым ингибитором метаболизма, опосредуемого CYP3А4. Изменения дозы при одновременном приёме с препаратами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, считается нецелесообразным.
Пероральные контрацептивные препараты. Совместное применение линаглиптина в дозе 5 мг, с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяло фармакокинетику этих препаратов.
Особые указания
Препарат ТРАЖЕНТА противопоказан у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
Гипогликемия
Частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в виде монотерапии была сопоставима с плацебо.
В клинических исследованиях сообщалось, что частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в комбинации с препаратами, которые, как считается, не вызывают гипогликемию (метформин, производные тиазолидиндиона), была сходной с соответствующим эффектом плацебо.
Производные сульфонилмочевины, как известно, вызывают гипогликемию. Поэтому в случае применения линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины следует соблюдать осторожность. При необходимости возможно снижение дозы производных сульфонилмочевины.
Применение линаглиптина не увеличивает риск развития сердечно — сосудистых заболеваний. Линаглиптин в комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами применялся у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. Линаглиптин обеспечивал значительное снижение концентрации гликозилированного гемоглобина и концентрации глюкозы натощак. Коррекции дозы при применении у пациентов с нарушениями функции почек, печени и у пожилых пациентов не требуется. Применение линаглиптина у пациентов старше 70 лет Применение линаглиптина приводило к значимому снижению гликозилированного гемоглобина A (HbAlc) (на 0,64 % по сравнению с плацебо; исходный уровень HbA1c составлял около 7,8 %). Применение линаглиптина также приводило к существенному уменьшению уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН).
Кардиоваскулярный риск
Лечение линаглиптином не приводит к увеличению кардиоваскулярного риска. Первичная конечная точка (комбинация частоты возникновения или времени, проходившего до первого возникновения кардиоваскулярной смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации в связи с нестабильной стенокардией) достигалась у пациентов, получавших линаглиптин, существенно реже, чем в объединённой группе пациентов, получавших активные препараты сравнения и плацебо (относительный риск 0,34; 95 % доверительный интервал 0,17; 0,70).
Постмаркетинговый опыт применения:
У пациентов, принимающих линаглиптинВлияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако, в связи с возможным развитием головокружения, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Форма выпуска
Таблетки покрытые плёночной оболочкой 5 мг.
По 7 таблеток в блистер из Аl/Аl. По 2, 4 или 8 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
По 10 таблеток в блистер. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Хранение
При температуре не выше 25С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года
Не следует принимать препарат по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту