Справочник лекарств

    Волибрис

    , 5 мг и 10 мг
    Volibris

    Регистрационный номер

    Торговое наименование

    Волибрис

    Международное непатентованное наименование

    Лекарственная форма

    таблетки, покрытые плёночной оболочкой

    Состав

    Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

    Наименование компонентовКоличество, мг
    Дозировка 5 мгДозировка 10 мг
    Действующее вещество
    Амбризентан5,010,0
    Вспомогательные вещества
    Лактозы моногидрат95,0 90,0

    Целлюлоза

    микрокристаллическая

    		35,035,0
    Кроскармеллоза натрия4,04,0
    Магния стеарат1,01,0
    Пленочная оболочка1)
    Опадрай Ⅱ розовый7,0-
    Опадрай II красный-7,0

    1) Приведено примерное количество плёночной оболочки, производственная формула включает 50 % допустимого избытка.

    Состав плёночной оболочки:

    Цвет

    Код

    Опадрай®

    		Наименование компонентовКоличество, мг

    Розовый

    Опадрай II

    		Спирт поливиниловый частично гидролизованный44,00
    Тальк20,00
    Титана диоксид18,65
    Макрогол 3 35012,35
    Лецитин соевый3,50
    Лак алюминиевый на основе красителя красного очаровательного1,50

    Красный

    Опадрай II

    		Спирт поливиниловый частично гидролизованный44,00
    Тальк20,00
    Титана диоксид13,74
    Макрогол 335012,35
    Лецитин соевый3,50
    Лак алюминиевый на основе красителя красного очаровательного6,41

    Описание

    Дозировка 5 мг: квадратные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой бледно-розового цвета; на одной стороне выгравировано "GS", на другой стороне — "К2С".

    Дозировка 10 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой тёмно-розового цвета; на одной стороне выгравировано "GS", на другой стороне — "КЕ3".

    Код АТХ

    Фармакологические свойства

    Фармакодинамика

    Механизм действия

    Амбризентан является антагонистом рецепторов эндотелина класса пропановой кислоты, селективным в отношении рецепторов эндотелина подтипа А (ЕТА), активным при приёме внутрь. Эндотелин играет значительную роль в патофизиологии лёгочной артериальной гипертензии (ЛАГ).

    - Амбризентан блокирует ЕТА- рецепторы, расположенные преимущественно на поверхности гладкомышечных клеток стенки сосудов и кардиомиоцитов. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию систем вторичных мессенджеров, что приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

    - Селективность амбризентана в отношении ЕТА-рецепторов по сравнению с рецепторами эндотелина подтипа В (ЕТВ) как ожидается, сохраняет опосредованную ЕТВ-рецепторами продукцию вазодилататоров (оксида азота и простациклина).

    Применение амбризентана приводит к существенному повышению сердечного индекса у пациентов с ЛАГ.

    Анализ результатов плацебо-контролируемых исследований показал, что при применении амбризентана внутрь в течение 12 недель отмечается улучшение функционального класса по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в корреляции со снижением концентрации В-натрийуретического пептида (BNP).

    Отсутствие эффективности лечения и увеличение случаев госпитализаций при идиопатическом лёгочном фиброзе

    Было проведено исследование с участием пациентов с идиопатическим лёгочным фиброзом, 11 % из которых имели вторичную лёгочную гипертензию (ВОЗ, 3-я группа), но исследование было прекращено в связи с неэффективностью терапии амбризентана у таких пациентов.

    Оценка компонентов первичного исхода эффективности в исследовании показала, что в группе амбризентана в сравнении с группой плацебо у пациентов чаще отмечались случаи госпитализации, связанные с дыхательной недостаточностью, смертельные исходы и снижение дыхательной функции.

    Поэтому амбризентан противопоказан больным с идиопатическим фиброзом лёгких, а также с или без вторичной лёгочной гипертензии.

    У пациентов с ЛАГ, получавших амбризентан и тадалафил в составе комбинированной терапии первой линии, наблюдалось более выраженное снижение уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) по сравнению с объединёнными результатами при монотерапии (геометрическое среднее значение, полученное методом наименьших квадратов и выраженное в процентах, снизилось на 67 % по сравнению с 50 %, соответственно; р < 0,0001). Похожие результаты были получены при сравнении группы комбинированной терапии с группой монотерапии амбризентаном (снижение на 56 %; р = 0,0111) и с группой монотерапии тадалафилом (снижение на 44 %; р < 0,0001). Снижение уровня NT-pro-BNP наблюдалось на раннем этапе лечения (неделя 4) и сохранялось до недели 24.

    Эффективностъ/клинические исследования

    Амбризентан в комбинации с тадалафилом в терапии ЛАГ

    Эффект амбризентана и тадалафила в составе комбинированной терапии первой линии был продемонстрирован в многоцентровом двойном слепом активно-контролируемом исследовании, в котором проводили сравнение комбинации амбризентана и тадалафила и монотерапии амбризеитаном или тадалафилом у пациентов с ЛАГ II–III функционального класса по ВОЗ. В исследование было включено 610 пациентов: 605 пациентов получили не менее 1 дозы исследуемого препарата, и 500 пациентов соответствовали критериям для анализа первичной конечной точки эффективности. Пациентов рандомизировали по группам в соотношении 2:1:1 для получения 1 раз в сутки амбризентана 10 мг и тадалафила 40 мг, амбризентана 10 мг или тадалафила 40 мг. Амбризентан начинали применять в дозе 5 мг в течение 8 недель, а тадалафил в дозе 20 мг в течение 4 недель, затем дозу каждого из препаратов повышали при условии хорошей переносимости.

    Первичной конечной точкой исследования служило время до наступления первого случая неэффективности лечения, по мнению независимого комитета. Кроме того, изменение уровня NT-pro-BNP, процент пациентов с удовлетворительным клиническим ответом и изменение результатов теста 6МХ (6-минутной ходьбы) по сравнению с исходным значением оценивали на 24 неделе. Пациенты страдали идиопатической ЛАГ (53 %), наследственной ЛАГ (3 %) или ЛАГ. обусловленной заболеваниями соединительной ткани, врождённым пороком сердца, ВИЧ-инфекцией, лекарственными препаратами или токсинами (АЛАГ 44 %). Медиана времени от постановки диагноза до первого введения исследуемого препарата составляла 22 дня. Состояние примерно 31 % и 69 % пациентов было оценено как II или III функциональный класс по ВОЗ, соответственно. Средний возраст пациентов составлял 54,4 года (32 % пациентов были в возрасте 65 лет и старше). Большинство пациентов принадлежали к белой расе (90 %) и к женскому полу (78 %); 46 % пациентов проживали в Северной Америке.

    Время до наступления неэффективности лечения

    Время до наступления неэффективности лечения при ЛАГ являлось комбинированной конечной точкой, определяемой как время до наступления смерти (по любым причинам), госпитализации по поводу ухудшения ЛАГ, прогрессирования заболевания или неудовлетворительного долгосрочного клинического ответа. Госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ определялась как любая госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ, для проведения трансплантации лёгких или сердца/лёгких, предсердной септостомии или начало парентеральной терапии простаноидами. Прогрессирование заболевания определялось как снижение результатов теста 6МХ более чем на 15 % по сравнению с исходным уровнем в сочетании с симптомами III или IV функционального класса по ВОЗ (на двух последовательных визитах после исходной оценки с интервалом 14 дней и более). Неудовлетворительный долгосрочный клинический ответ определялся как снижение результатов теста 6МХ ниже исходного уровня в сочетании с оценкой статуса, соответствующей III функциональному классу, измеренному на визитах с 6-месячным интервалом.

    У пациентов, получавших амбризентан в комбинации с тадалафилом, наблюдалось достоверное снижение риска неэффективности лечения по сравнению с совокупными данными у пациентов, получавших монотерапию амбризентаном или тадалафилом (р = 0,0002), монотерапию амбризентаном (р = 0,0004) или монотерапию тадалафилом (р = 0,0045). Снижение риска возникновения события неэффективности лечения составило 50 % (отношение рисков (ОР) = 0,50, 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,348, 0,724) в группе комбинированной терапии по сравнению с объединёнными данными групп монотерапии.

    Фармакокинетика

    Всасывание

    Амбризентан быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) примерно через 1,5 ч после приёма внутрь независимо от времени приёма пищи. Величина Сmax и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально дозе во всем диапазоне терапевтических доз. Равновесное состояние обычно достигается через 4 дня после начала регулярного приёма препарата.

    В исследовании по изучению влияния приёма пищи при применении амбризентана натощак и во время приёма пищи с высоким содержанием жира было показано, что Сmax снижалась на 12 %, в то время как показатель AUC не изменялся. Это снижение Сmax клинически не значимо, таким образом, амбризентан можно принимать независимо от времени приёма пищи.

    Распределение

    Амбризентан в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Связь с белками плазмы крови in vitro достигает в среднем 98,8 % и не зависит от концентрации в плазме крови в диапазоне 0,2–20 мкг/мл. Амбризентан связывается, главным образом, с альбумином (96,5 %) и, в меньшей степени, с α1-кислым гликопротеином.

    Распределение амбризентана в эритроцитах снижено при среднем соотношении форменных элементов крови к плазме 0,57 у мужчин и 0,61 — у женщин, соответственно.

    Метаболизм

    Амбризентан подвергается глюкуронидации под влиянием нескольких UGT-ферментов (уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза) (UGT1A9S, UGT2B7S и UGT1A3S) с образованием глюкуронида амбризентана. Амбризентан подвергается также метаболическому окислению под влиянием, главным образом, изофермента CYP3A4 и, в меньшей степени, изоферментов CYP3A5 и CYP2C19 с образованием 4-гидроксиметил-амбризентана, который в процессе последующей глюкуронидации превращается в 4-гидроксиметил-амбризентан глюкуронид. В плазме крови AUC 4-гидроксиметил-амбризентана составляет примерно 4 % от исходной AUC амбризентана. Более того, связывающая способность 4-гидроксиметил-амбризентана в отношении ЕТА-рецепторов более чем в 100 раз ниже, чем у амбризентана. В связи с этим можно считать, что 4-гидроксиметил-амбризентан не играет значимой роли в фармакологической активности амбризентана.

    В исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов было показано, что амбризентан является возможным субстратом для печёночного захватывающего (influx) транспортёра органических анионно-транспортных полипептидов (ОАТР) и выводящего (efflux) транспортёра Р-гликопротеина (P-gp), но не для печёночного influx или efflux Na+-зависимого транспортёра конъюгированных с глицином или таурином желчных кислот (NTCP) или экспортирующей помпы желчных кислот (BSEP), соответственно.

    Данные in vitro свидетельствуют о том, что амбризентан в концентрации до 300 мкМ не вызывает выраженного ингибирования ферментов UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или изоферментов CYP1А2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1, CYP3А4 системы цитохрома P450. Кроме того в исследованиях in vitro с использованием трансфицированных клеточных линий с человеческими транспортёрами генов было показано, что амбризентан в концентрациях до 100 мкМ не ингибирует P-gp, белок резистентности рака молочной железы (BCRP), изоформу-2 белка множественной лекарственной резистентности (MRP2) и BSEP. Амбризентан in vitro демонстрирует слабое ингибирование OATP1B1, OATP1B3 и NTCP с концентрацией полумаксимального ингибирования (IC50) при значениях 47 мкМ, 45 мкМ и приблизительно 100 мкМ, соответственно. В исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов не было продемонстрировано доказательств того, что амбризентан ингибирует NTCP, ОАТР, BSEP и MRP2. Кроме этого амбризентан не стимулирует MRP2, P-gp или BSEP экспрессии белка в культурах крысиных гепатоцитов. На основании данных, полученных in vitro на обеих культурах, не ожидается, что амбризентан в клинически значимых концентрациях может влиять на UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или изоферменты CYP1А2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1, CYPЗА4 системы цитохрома P450 или транспорт через BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 или NTCP.

    Выведение

    Амбризентан и его метаболиты выводятся преимущественно через кишечник с желчью в процессе печёночного и/или внепечёночного метаболизма. 40 % принятой дозы обнаруживаются в каловых массах в виде исходного амбризентана, а 21 % — в виде метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана. После приёма внутрь приблизительно 22 % принятой дозы обнаруживается в моче: 3,3 % в виде неизменённого амбризентана, а остальное — в виде глюкуронидных метаболитов. Период полувыведения из плазмы крови в равновесном состоянии составляет 13,6–16,5 ч у здоровых добровольцев и 12,9–17,9 ч у пациентов с ЛАГ.

    Особые группы пациентов

    Возраст и пол

    По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев и у пациентов с ЛАГ, такие факторы, как пол и возраст, не оказывали значительного влияния на фармакокинетику амбризентана.

    Пациенты с нарушением функции печени

    При тяжёлой печёночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) или при клинически значимом повышении активности «печёночных» трансаминаз (повышение активности АСТ и/или АЛТ более чем в 3 раза от ВГН) фармакокинетика амбризентана не изучалась. Тем не менее, считается, что при нарушении функции печени может иметь место увеличение экспозиции амбризентана (Cmax и AUC), поскольку его основными путями метаболизма является глюкуронидация и, в меньшей степени, окисление с последующим выведением через кишечник с желчью. Выраженность этого эффекта, а также его связь с эффективностью и безопасностью не изучалась. Таким образом, амбризентан противопоказан для данной группы пациентов.

    По данным конечной популяционной фармакокинетической модели, разработанной на основе фармакокинетических данных клинических исследований у пациентов, получавших амбризентан, наблюдалась значимая связь между клиренсом амбризентана и функцией печени (с оценкой концентрации общего билирубина).

    Однако значение изменений концентрации общего билирубина при этом относительно небольшое.

    Пациенты с нарушением функции почек

    При почечной недостаточности фармакокинетика амбризентана не изучалась. Однако, на основании того, что почечный метаболизм и выведение амбризентана почками незначительно, считается, что почечная недостаточность вряд ли приведёт к значимому увеличению экспозиции амбризентана.

    По данным конечной популяционной фармакокинетической модели, разработанной на основе фармакокинетических данных клинических исследований у пациентов, получавших амбризентан, наблюдалась значимая взаимосвязь между клиренсом амбризентана и функцией почек (с оценкой клиренса креатинина). Однако изменения клиренса амбризентана были относительно небольшими и вряд ли имели клиническое значение.

    Показания

    Препарат Волибрис показан для лечения лёгочной артериальной гипертензии II–III функциональных классов по классификации ВОЗ. В комбинации с тадалафилом препарат применяется для снижения риска проводимой терапии (комбинированная конечная точка, включающая летальный исход, госпитализацию при ЛАГ, прогрессирование заболевания и неудовлетворительный клинический ответ), а также для повышения клинической эффективности и способности переносить физическую нагрузку*.

    * — препарат тадалафил зарегистрирован в РФ только в качестве средства для лечения эректильной дисфункции.

    Противопоказания

    • Повышенная чувствительность к амбризентану или любому из компонентов препарата;
    • идиопатический лёгочный фиброз с или без вторичной лёгочной гипертензии;
    • беременность;
    • период грудного вскармливания;
    • возраст до 18 лет;
    • применение препарата у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надёжными методами контрацепции;
    • тяжёлая степень печёночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
    • непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);
    • повышение активности «печёночных» трансаминаз: ACT (аспартатаминотрансфераза) и/или АЛТ (аланинаминотрансфераза) более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН).

    Препарат содержит лецитин соевый в составе плёночной оболочки.

    С осторожностью

    У пациентов с нарушением функции печени, при одновременном применении с циклоспорином A.

    Применение при беременности и в период грудного вскармливания

    Беременность

    В доклинических исследованиях выявлено, что амбризентан обладает тератогенным действием. Клинических исследований по применению препарата во время беременности не проводили. Препарат Волибрис противопоказан во время беременности.

    Перед началом лечения препаратом Волибрис врач должен провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о риске неблагоприятного воздействия амбризентана на плод во время беременности. Диагностирование беременности рекомендовано контролировать ежемесячно тестом на беременность во время всего лечения препаратом Волибрис как клиническое показание.

    Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции во время терапии препаратом Волибрис и в течение не менее 3 месяцев после её завершения.

    Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о необходимости незамедлительного обращения к своему врачу в случае наступления беременности или возникновения подозрений о её наличии.

    Период лактации

    Неизвестно, выделяется ли амбризентан с грудным молоком. Если в период грудного вскармливания необходимо проведение терапии препаратом Волибрис, то грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

    Фертильность

    Развитие канальцевой атрофии яичек у животных мужского пола связано с длительным применением антагонистов рецепторов эндотелина, включая амбризентан. Влияние препарата на мужскую фертильность у человека не установлено.

    Способ применения и дозы

    Внутрь вне зависимости от времени приёма пищи, запивая водой.

    На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

    Взрослые

    В монотерапии лечение препаратом Волибрис следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. При хорошей переносимости дозы 5 мг допускается её увеличение до максимальной суточной дозы 10 мг 1 раз в сутки.

    При применении препарата в комбинации с тадалафилом дозу амбризентана следует титровать до 10 мг 1 раз в сутки.

    Особые группы пациентов

    Дети и подростки

    Сведения о безопасности и эффективности применения препарата Волибрис у пациентов в возрасте до 18 лет отсутствуют, поэтому применение препарата у данной возрастной категории пациентов не рекомендовано.

    Пациенты пожилого возраста

    Коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старою не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

    Пациенты с нарушением функции почек

    Метаболизм и выведение амбризентана почками минимальны, поэтому необходимость в коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек маловероятна.

    Пациенты с нарушением функции печени

    Применение препарата Волибрис у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени или с клинически значимым повышением активности «печёночных» трансаминаз не изучалось. Тем не менее, можно ожидать, что нарушение функции печени приведёт к увеличению экспозиции (Cmax и AUC) амбризентана, поскольку его основными путями метаболизма являются глюкуронидация и, в меньшей степени, окисление с последующим выведением через кишечник с желчью. Поэтому применение препарата Волибрис у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не рекомендовано (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).

    Применение с циклоспорином А

    При одновременном применении с циклоспорином A доза препарата Волибрис должна быть снижена до 5 мг 1 раз в сутки (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

    Побочное действие

    Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

    Данные основных клинических исследований

    Безопасность амбризентана изучалась в ряде клинических исследований с участием более 480 пациентов с ЛАГ. Частота встречаемости нежелательных реакций, описанных ниже, скорректирована по плацебо. Категории частоты, сформированные на основании результатов клинических исследований препарата, могут не отражать частоту нежелательных реакций, встречающихся в клинической практике.

    Частота встречаемости нежелательных реакций

    Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

    Часто: анемия (снижение гемоглобина и/или гематокрита).

    Нарушения со стороны иммунной системы

    Нечасто: гиперчувствительность (например, ангионевротический отёк, кожная сыпь).

    Нарушения со стороны нервной системы

    Часто: головная боль.

    Нарушения со стороны сердца

    Часто: ощущение сердцебиения.

    Нарушения со стороны сосудов

    Часто: гиперемия.

    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

    Часто: заложенность носа (дозозависимая нежелательная реакция), синусит, ринофарингит.

    Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

    Часто: боль в животе, запор.

    Общие расстройства и нарушения в месте введения

    Часто: задержка жидкости, периферический отёк.

    Данные долгосрочных клинических исследований

    Долгосрочную безопасность применения амбризентана (более 3 месяцев) оценивали в исследованиях с участием более 500 пациентов с ЛАГ. Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях без применения плацебо, описаны ниже.

    Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

    Очень часто: анемия (снижение гемоглобина и/или гематокрита).

    Нарушения со стороны иммунной системы

    Часто: гиперчувствительность (включая лекарственную гиперчувствительность).

    Нарушения со стороны нервной системы

    Очень часто: головокружение, головная боль.

    Нарушения со стороны органа зрения

    Часто: нарушения зрения (включая расфокусированное зрение).

    Нарушения со стороны сердца

    Очень часто: ощущение сердцебиения.

    Нарушения со стороны сосудов

    Очень часто: гиперемия (включая «приливы» крови к голове и верхней части тела).

    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

    Очень часто: заложенность носа, синусит, ринофарингит, одышка (включая одышку при физической нагрузке).

    Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

    Очень часто: боль в животе (включая боль в верхнем и нижнем отделах живота), тошнота.

    Часто: рвота, запор.

    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

    Часто: кожная сыпь (эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макуле зная сыпь, папулёзная сыпь, кожный зуд).

    Общие расстройства и нарушения в месте введения

    Очень часто: слабость, задержка жидкости (включая гиперволемию), периферические отёки.

    Часто: астения.

    Данные клинических исследовании амбризентана в комбинации с тадалафилом

    Безопасность применения амбризентана в комбинации с тадалафилом оценивали в двойном слепом активно-контролируемом клиническом исследовании с участием 302 пациентов с ЛАГ (более 3 месяцев; медиана экспозиции — 534 дня). Наблюдавшиеся нежелательные реакции в целом соответствовали профилю безопасности амбризентана при применении в монотерапии. Следующие нежелательные реакции наблюдались чаще при введении амбризентана в комбинации с тадалафилом, чем во время монотерапии любым из препаратов:

    Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

    Часто: шум в ушах.

    Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

    Очень часто: рвота.

    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

    Очень часто: кожная сыпь (эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулёзная сыпь, папулезная сыпь, кожный зуд).

    Пострегистрационное наблюдение

    Помимо нежелательных реакций, определённых в клинических исследованиях, были получены следующие сведения о нежелательных реакциях в период пострегистрационного наблюдения. Так как эти сообщения были получены от неизвестного количества пациентов, частоту их встречаемости оценить невозможно.

    Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

    Неизвестно: анемия, требующая переливания крови.

    Нарушения со стороны сердца

    Неизвестно: сердечная недостаточность (связанная с задержкой жидкости).

    Нарушения со стороны сосудов

    Неизвестно: выраженное снижение артериального давления.

    Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

    Часто: повышение активности «печёночных» трансаминаз.

    Неизвестно: нарушение функции печени, аутоиммунный гепатит (см. раздел «Особые указания»).

    Сообщалось о случаях возникновения или обострения аутоиммунного гепатита и нарушениях функции печени неясной этиологии во время терапии амбризентаном.

    Передозировка

    Симптомы

    У здоровых добровольцев применение однократных доз 50 и 100 мг препарата (в 5–10 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу) сопровождалось возникновением головной боли, приливов, головокружения, тошноты и заложенности носа. Учитывая механизм действия амбризентана, его передозировка может привести также к выраженному снижению артериального давления (АД).

    Лечение

    Симптоматическое. В случае выраженного снижения АД может потребоваться проведение активных мероприятий (уложить пациента, приподнять ноги, восполнить объём циркулирующей крови введением кристаллогидратов), направленных на поддержку артериального давления. Специфического антидота нет.

    Взаимодействие с другими лекарственными средствами

    Амбризентан подвергается метаболизму преимущественно в процессе глюкуронидации и, в меньшей степени, за счёт окислительного метаболизма, в основном посредством изофермента CYP3A и, ещё в более меньшей степени, посредством изофермента CYP2C19.

    По результатам доклинических исследований амбризентан в терапевтических концентрациях не угнетает и не индуцирует ферменты I или II фазы метаболизма лекарственных средств, что свидетельствует в пользу его низкого потенциала воздействия на профиль препаратов, метаболизм которых осуществляется данным путём.

    Способность амбризентана повышать активность изофермента CYP3A4 изучалась в исследовании с участием здоровых добровольцев, результаты исследования позволяют предположить отсутствие индуцирующего влияния амбризентана на изофермент CYP3A4.

    Циклоспорин A: в исследовании с участием здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз циклоспорина A (100–150 мг 2 раза в сутки) на равновесную фармакокинетику амбризентана (5 мг 1 раз в сутки) и влияние повторных доз амбризентана (5 мг 1 раз в сутки) на равновесную фармакокинетику циклоспорина A (100–150 мг 2 раза в сутки). Значения Сmax и AUC(0-t) (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от времени 0 до определённого промежутка времени сбора данных) для амбризентана увеличивались (на 48 % и 121 %, соответственно) на фоне многократного приёма циклоспорина A. На основании этих изменений доза амбризентана должна быть снижена до 5 мг 1 раз в сутки при совместном применении с циклоспорином A. Однако многократный приём амбризентана не имеет клинически значимого влияния на экспозицию циклоспорина A и не требует коррекции дозы циклоспорина A.

    Кетоконазол: в исследовании с участием 16 здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику амбризентана (10 мг 1 раз в сутки). Продолжительность экспозиции амбризентана по данным AUC(0-inf) (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время», экстраполируемая к бесконечности) и Сmax выросли на 35 % и 20 %, соответственно. Маловероятно, чтобы эти изменения имели какое-либо клиническое значение, таким образом, амбризентан можно применять с кетоконазолом. На основании результатов этого исследования не требуется коррекции дозы амбризентана при совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A.

    Рифампицин: влияние высоких и повторных доз рифампицина (600 мг 1 раз в сутки) на равновесную фармакокинетику амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) изучалось у здоровых добровольцев.

    С приёмом начальных доз рифампицина появлялось временное увеличение AUC(0-t) амбризентана (на 87 % и 79 % после первичного и вторичного приёма рифампицина, соответственно). Однако к 7-му дню клинически значимого влияния на экспозицию амбризентана при совместном многократном применении с рифампицином не было. Коррекции дозы амбризентана при совместном применении с рифампицином не требуется.

    Ритонавир: влияние ритонавира на равновесную фармакокинетику амбризентана и влияние амбризентана на равновесную фармакокинетику ритонавира были изучены на здоровых добровольцах. Совместное применение ритонавира (100 мг 1 раз в сутки) и амбризентана (5 мг 1 раз в сутки) в течение 10 дней привело к незначительному изменению экспозиции амбризентана с увеличением Сmax на 7 % и уменьшением AUC(0-t) на 5 %, соответственно для амбризентана. При совместном применении с амбризентаном значимых изменений экспозиции ритонавира (Сmax или AUC(0-t)) не наблюдалось. На основании данных результатов ритонавир не оказывает значимого влияния на фармакокинетику амбризентана, а амбризентан не оказывает значимого влияния на фармакокинетику ритонавира в испытанных дозах.

    Такролимус: влияние такролимуса на равновесную фармакокинетику амбризентана было изучено на здоровых добровольцах. Совместное применение такролимуса (внутрь в дозе 0,05 мг/кг 2 раза в сутки) и амбризентана (5 мг 1 раз в сутки) в течение 6 дней привело к 3 % уменьшению значения Сmax без изменения AUC(0-t) амбризентана, что указывает на отсутствие значимого влияния такролимуса на фармакокинетику амбризентана.

    Микофенолата мофетил: влияние микофенолата мофетила на равновесную фармакокинетику амбризентана и влияние амбризентана на равновесную фармакокинетику метаболитов микофенолата мофетила (микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты) было изучено на здоровых добровольцах. Совместное применение микофенолата мофетила (1 000 мг 2 раза в сутки) и амбризентана (5 мг 1 раз в сутки) в течение 5 дней привело к незначительному уменьшению экспозиции амбризентана с уменьшением значений Сmax и AUC(0-t) амбризентана на 8 % и 4 %, соответственно. При совместном применении микофенолата мофетила и амбризентана не наблюдалось значимого изменения параметров равновесной фармакокинетики микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты (Сmax или AUC(0-t)), за исключением статистически значимого увеличения Сmax микофеноловой кислоты на 14 %. Это небольшое статистически достоверное увеличение не было сочтено клинически значимым. На основании полученных результатов, микофенолата мофетил не оказывает значимого влияния на фармакокинетику амбризентана, а амбризентан не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метаболитов микофенолата мофетила (микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты).

    Силденафил: в исследовании с участием 19 здоровых добровольцев было изучено влияние приёма силденафила в течение 7 дней (20 мг 3 раза в сутки) на фармакокинетику амбризентана (разовой дозы), а также влияние приёма амбризентана в течение 7 дней (10 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику силденафила (разовой дозы). За исключением повышения Сmax силденафила на 13 % при совместном применении с амбризентаном, никаких других изменений фармакокинетических параметров силденафила, N-десметил-силденафила и амбризентана выявлено не было. Такое небольшое повышение Сmах силденафила не считается клинически значимым.

    Тадалафил: приём тадалафила (40 мг 1 раз в сутки) в сочетании с однократным приёмом амбризентана (10 мг) у здоровых добровольцев не вызывал клинически значимого изменения показателей фармакокинетики ни амбризентана, ни его метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана. Аналогично многократное применение амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) не влияло на фармакокинетику тадалафила (40 мг однократно в сутки).

    Пероральные контрацептивы: в исследовании с участием здоровых добровольцев-женщин изучалось влияние 12-дневного курса приёма амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтиндрона и 35 мкг этинилэстрадиола, принятого однократно. Значения Сmах и AUC(0-∞) для этинилэстрадиола несколько снижались (на 8 % и 4 %, соответственно), а для норэтиндрона — незначительно увеличивались (на 13 % и 14 %, соответственно). Эти изменения продолжительности действия этинилэстрадиола и норэтиндрона были незначительными и, маловероятно будут иметь существенное клиническое значение. Базируясь на результатах фармакокинетических исследований, не ожидается, что амбризентан может влиять на экспозицию эстроген- или прогестеронсодержащих контрацептивов.

    Варфарин: в исследовании с участием 20 здоровых добровольцев изучалось влияние амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику и фармакодинамику в равновесном состоянии однократной дозы варфарина (25 мг), измерялись протромбиновое время и международное нормализованное отношение. Амбризентан не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Также при совместном применении с варфарином не меняется фармакокинетика амбризентана.

    Дигоксин: в исследовании с участием 15 здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз амбризентана (10 мг) на фармакокинетику однократной дозы дигоксина. Многократный приём амбризентана приводил к небольшому увеличению AUC0-last (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от времени 0 до последнего промежутка времени сбора данных) дигоксина и его минимальных концентраций, а также к увеличению Сmах на 29 %. Увеличение продолжительности воздействия дигоксина в условиях многократного приёма амбризентана было сочтено клинически незначительным, коррекции дозы амбризентана не требуется. Амбризентан in vitro не оказывает ингибирующего воздействия на P-gp-опосредованное выведение дигоксина и является субстратом для P-gp опосредованного выведения. Кроме того, в дополнительных исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов не было продемонстрировано доказательств того, что амбризентан ингибирует NTCP, ОАТР, BSEP и MRP2. Согласно результатам исследования в изолированных гепатоцитах с использованием трансфицированных клеточных линий с человеческим транспортёром генов было показано, что амбризентан не ингибирует P-gp, BCRP, MRP2 или BSEP в концентрациях до 100 мкМ. В и следованиях in vitro амбризентан демонстрирует слабое ингибирование OATP1B1, OATP1B3 и NTCP при IC50 значения 47 мкМ, 45 мкМ и приблизительно 100 мкМ, соответственно.

    Исследования in vitro с культурами крысиных гепатоцитов также показали, что амбризентан не индуцирует экспрессию протеинов P-gp, BSEP или MRP2.

    Применение амбризентана у здоровых добровольцев в постоянной дозе не сопровождалось клинически значимыми эффектами в отношении фармакокинетики дигоксина (субстрата P-gp) при его однократном применении.

    Омепразол: в клинических исследованиях одновременное применение амбризентана с омепразолом (ингибитор изофермента CYP2C19) не сопровождалось существенными изменениями фармакокинетики амбризентана у пациентов с ЛАГ.

    Особые указания

    Препарат содержит лецитин соевый в составе плёночной оболочки.

    Нарушение функции печени

    Повышение активности «печёночных» трансаминаз наблюдается при применении антагонистов рецепторов эндотелина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует проводить мониторинг результатов функциональных проб печени в соответствии с клиническими показаниями. Если активность трансаминаз АЛТ (аланинаминотрансфераза) или ACT (аспартагаминотрансфераза) превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, то начинать терапию препаратом Волибрис не рекомендуется.

    У пациентов с клинически значимой правожелудочковой сердечной недостаточностью, уже имеющимся заболеванием печени или возникшим ранее повышением активности трансаминаз, связанным с применением лекарственных препаратов для лечения основного заболевания либо применением сопутствующих лекарственных препаратов, которые могут повышать активность трансаминаз либо увеличивать риск их повышения при применении препарата Волибрис, следует проводить мониторинг активности трансаминаз в соответствии с клиническими показаниями.

    В случае, если у пациентов в процессе проводимой терапии выявляется клинически значимое повышение активности «печёночных» трансаминаз, или если повышение активности «печёночных» трансаминаз сопровождается симптомами нарушения функции печени (например, желтухой), то лечение препаратом Волибрис необходимо прекратить. При отсутствии желтухи или клинических симптомов нарушения функции печени в случае нормализации активности «печёночных» трансаминаз можно рассмотреть вопрос о возобновлении применения препарата Волибрис.

    Известно, что у пациентов с ЛАГ встречаются нарушения функции печени и развитие аутоиммунного гепатита, у пациентов с идиопатической ЛАГ часто обнаруживают аутоантитела. При терапии препаратом Волибрис были зарегистрированы случаи аутоиммунного гепатита, в том числе возможные обострения существующего аутоиммунного гепатита и нарушения функции печени, хотя связь препарата Волибрис с развитием этих случаев остаётся неясной.

    Таким образом, пациенты должны проходить обследование на наличие нарушения функции печени и соблюдать осторожность во время применения препарата Волибрис в монотерапии или в сочетании с другими лекарственными препаратами, применение которых вызывает нарушение функции печени, так как неизвестны дополнительные эффекты при совместном применении препарата Волибрис с этими препаратами.

    Лечение аутоиммунного гепатита у пациентов с ЛАГ должно быть оптимизировано до начала применения и во время лечения препаратом. Если у пациента развиваются признаки или симптомы гепатита, или обострение имеющегося аутоиммунного гепатита, применение препарата необходимо прекратить.

    При применении других антагонистов рецепторов эндотелина были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз (ACT, АЛТ), проявления гепатотоксичности и случаи развития печёночной недостаточности (см. раздел «Побочное действие»). Пациентов, у которых после начала лечения препаратом Волибрис развилось нарушение функции печени, следует тщательно обследовать. Лечение препаратом Волибрис необходимо прекратить, если активность «печёночных» трансаминаз составляет > 5 ВГН, или если повышение данного показателя сопровождается увеличением концентрации билирубина > 2 ВГН, или признаками или симптомами нарушения функции печени, при условии исключения других причин указанных нарушений.

    Гематологические нарушения

    При применении антагонистов рецепторов эндотелина, включая препарат Волибрис, отмечено снижение показателей гематокрита и концентрации гемоглобина, причём имеются также сообщения о том, что в ряде случаев это приводило к развитию анемии, иногда требовавшей переливания крови. В клинических исследованиях в течение первых нескольких недель терапии наблюдалось снижение показателя гематокрита и концентрации гемоглобина, которые впоследствии возвращались к норме. В плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 недель среднее снижение концентрации гемоглобина к концу курса лечения в сравнении с исходными значениями составило 0,8 г/дл.

    По результатам долгосрочных открытых расширенных пилотных клинических исследований 3 фазы среднее снижение концентрации гемоглобина по сравнению с исходным значением (в диапазоне от 0,9 до 1,2 г/дл) сохранялось до 4-х лет лечения препаратом Волибрис.

    Концентрацию гемоглобина рекомендуется контролировать перед началом применения препарата Волибрис, через месяц и в дальнейшем — периодически. Пациентам с клинически значимыми признаками анемии начинать терапию препаратом Волибрис не рекомендуется. Если в процессе лечения при исключении иных причин наблюдается клинически значимое снижение концентрации гемоглобина, то следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Волибрис.

    Задержка жидкости

    При лечении антагонистами рецепторов эндотелина, включая препарат Волибрис, было отмечено возникновение периферических отёков. Периферические отёки также могут быть клиническим следствием ЛАГ. В большинстве случаев при применении препарата Волибрис в клинических исследованиях периферические отёки носили лёгкий или умеренно выраженный характер.

    В пострегистрационный период были зарегистрированы сообщения о случаях задержки жидкости в организме, развившейся в течение нескольких недель после начала лечения препаратом Волибрис, потребовавших в некоторых случаях лечения диуретиками или госпитализации для проведения дегидратационной терапии или терапии декомпенсации сердечной недостаточности. При уже имеющейся задержке жидкости следует провести терапию в соответствии с её клиническими проявлениями перед началом курса лечения препаратом Волибрис.

    В ходе терапии препаратом Волибрис при возникновении клинически значимой задержки жидкости с приростом массы тела или без него необходимо провести дифференциальную диагностику, является ли данный симптом признаком сердечной недостаточности, либо проявлением действия препарата Волибрис, и назначить специфическую терапию или отменить препарат Волибрис.

    Лёгочная вено-окклюзионная болезнь

    Если во время начала терапии вазодилатирующими средствами, такими как антагонисты рецепторов эндотелина, у пациента развивается острый отёк лёгких, следует учесть возможность наличия вено-окклюзионной болезни лёгких.

    Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

    Исследований, направленных на изучение влияния препарата Волибрис на способность управлять автотранспортом и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Учитывая профиль безопасности препарата, его неблагоприятное влияние на данные виды деятельности считается маловероятным.

    Форма выпуска

    Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 5 мг и 10 мг.

    По 10 таблеток в блистере из комбинированной плёнки ПВХ/ПВДХ/Al фольги. По 3 блистера с инструкцией по применению в картонной пачке.

    Хранение

    Хранить в защищённом от света месте при температуре 15–30 °С.

    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности

    2 года.

    Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

    Условия отпуска из аптек

    Отпускают по рецепту

    Производитель

    Patheon, Inc., Канада

    Поделиться этой страницей

    Подробнее по теме

    Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Волибрис: