Яквинус

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

1 таблетка содержит:

активное вещество: тофацитиниб — 5/10 мг в виде тофацитиниба цитрата — 8,078/16,155 мг.

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 122,615/245,230 мг, лактозы моногидрат — 61,307/ 122,615 мг, кроскармеллоза натрия — 6/12 мг, магния стеарат — 2/4 мг.

плёночная оболочка: Опадрай белый — 6 мг (гипромеллоза — 2,4 мг, титана диоксид 1,5 мг, лактозы моногидрат 1,26 мг, макрогол 0,48 мг, триацетин 0,36 мг. Опадрай голубой — 12 мг (гипромеллоза — 4,8 мг, титана диоксид — 2,724 мг, лактозы моногидрат — 2,52 мг, макрогол — 0,96 мг, триацетин — 0,24 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина — 0,24 мг, лак алюминиевый на основе красителя бриллиантового голубого — 0,036 мг.

Дозировка 5 мг: белые круглые таблетки, покрытые плёночной оболочкой с гравировкой "Pfizer" на одной стороне и "JKI 5" — на другой. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Дозировка 10 мг: голубые круглые таблетки, покрытые плёночной оболочкой с гравировкой "Pfizer" на одной стороне и "JKI 10" — на другой.

На поперечном разрезе видны 2 слоя. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Яквииус показан для лечения взрослых пациентов с умеренным или тяжёлым активным ревматоидным артритом с неадекватным ответом на один или несколько базисных противовоспалительных препаратов (БПВП).

• Повышенная чувствительность к тофацитинибу или к любому другому компоненту препарата;
• тяжёлое нарушение функции печени;
• инфицирование вирусами гепатита B и/или С (наличие серологических маркеров HBV и HCV инфекции);
• клиренс креатинина менее 40 мл/мин;
• одновременное применение живых вакцин;
• следует избегать одновременного применения препарата Яквинус с биологическими препаратами, такими как, ингибиторы фактора некроза опухоли (ФИО), антагонисты интерлейкинов (ИЛ-IR, ИЛ-6R), моноклональные анти-СD20 антитела, селективные ко-стимулирующие модуляторы, а также мощные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, циклоспорин и такролимус, поскольку такая комбинация увеличивает вероятность выраженной иммуносупрессии и риск развития инфекции;
• тяжёлые инфекции, активные инфекции, включая локальные, тяжёлые инфекционные заболевания;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность (безопасность и эффективность не исследовались);
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).

Препарат Яквинус следует применять с осторожностью:

• при повышенном риске перфорации органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе).
• у лиц пожилого возраста в связи с высоким риском развития инфекционных заболеваний.

Адекватные, хорошо контролируемые исследования применения препарата Яквинус у беременных женщин не проводились. Яквинус не следует принимать во время беременности.

Способность тофацитиниба проникать в грудное молоко у человека не изучена. Следует прекратить кормление грудью в период терапии препаратом Яквинус.

Внутрь вне зависимости от приёма пищи.

Яквинус можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими БПВП.

Рекомендованная доза составляет 5 мг два раза в день. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг два раза в день, в зависимости от клинического ответа на терапию.

Коррекция дозы в связи с лабораторными отклонениями

Может потребоваться коррекция дозы или прекращение терапии в случае развития дозозависимых отклонений лабораторных показателей, включая лимфопению, нейтропению и анемию (см. табл. 1, 2 и 3).

Не рекомендуется начинать терапию у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 1 000/мм³ и/или с уровнем гемоглобина менее 9 г/дл. Не рекомендуется начинать терапию препаратом у пациентов с количеством лимфоцитов менее 500 клеток/мм³.

Таблица 1. Коррекция дозы при лимфопении

Таблица 2. Коррекция дозы при нейтропении

Таблица 3. Коррекция дозы при анемии

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести не требуется коррекции дозы.

Доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг два раза в день у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Не следует применять Яквинус у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени. Доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг два раза в день у пациентов с умеренным нарушением функции печени.

Одновременное применение с ингибиторами цитохрома P450 (CYP3A4) и изоферментом CYP2C19

У пациентов, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол), доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг два раза в день. У пациентов, получающих один или несколько сопутствующих препаратов, способных умеренно ингибировать изофермент CYP3A4 и активно ингибировать изофермент CYP2C19 (например, флуконазол), доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг два раза в день.

Одновременное применение препарата Яквинус и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина) может приводить к снижению или утрате клинической эффективности (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Пожилые пациенты (>65 лет)

Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Наиболее частыми серьёзными нежелательными реакциями, отмечавшимися па фоне терапии тофацитинибом, были серьёзные инфекции.

Самые частые нежелательные реакции на протяжении первых 3 месяцев контролируемых клинических исследований (с развитием более чем у 2 % пациентов, получавших монотерапию препаратом Яквинус или его комбинацию с БПВП), включали инфекции верхних дыхательных путей, головную боль, назофарингит и диарею. Отмена терапии в течение первых 3 месяцев в связи с любой нежелательной реакцией на протяжении двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, потребовалась в 4,2 % случаев для пациентов из группы препарата Яквинус и 3,2 % для пациентов из группы плацебо. Самыми частыми нежелательными реакциями, которые привели к отмене препарата Яквинус, были инфекции. Самые частые инфекции, приводящие к отмене терапии, включали опоясывающий герпес и пневмонию. Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:

Очень частые >10 %

Частые ≥1 % и <10 %

Нечастые ≥0,1 % и <1 %

Редкие >0,01 % и <0,1 %

Очень редкие <0,01 %

Нет сведений — невозможно определить на основе имеющихся данных.

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьёзности.

Инфекционные u паразитарные заболевания: очень частые — назофарингит; частые — пневмония, опоясывающий герпес, бронхит, грипп, синусит, инфекции мочевого тракта, фарингит; нечастые — сепсис, бактериальная пневмония, пневмококковая пневмония, пиелонефрит, воспаление подкожной жировой клетчатки, вирусный гастроэнтерит, вирусная инфекция, простой герпес; редкие — туберкулёз центральной нервной системы (ЦНС), энцефалит, некротизирующий фасциит, криптококковый менингит, диссеминированный туберкулёз, уросепсис, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, стафилококковая бактериемия, туберкулёз, бактериальный артрит, атипичная инфекция, вызванная микобактериями, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, бактериемия. Среди пациентов, принимавших Яквинус, частота серьёзных инфекций была выше у лиц старше 65 лет, чем у лиц младше 65 лет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые — повышение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы: частые — боль в животе, рвота, гастрит, диарея, тошнота, диспепсия.

Со стороны обмена веществ: частые — гиперлипидемия, дислипидемия; нечастые — дегидратация.

Со стороны нервной системы: частые — головная боль; нечастые — парестезия. Психические расстройства: частые — бессонница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частые — боль в мышцах и костях, артралгии; нечастые — теидипит, отёк суставов, мышечное напряжение.

Со стороны крови и лимфатической системы: частые — лейкопения, анемия; нечастые — нейтропения, лимфопения.

Подтверждённые случаи снижения числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм³ сопровождались увеличением частоты подвергавшихся лечению и серьёзных инфекций. Не выявлено какой-либо чёткой зависимости между нейтропенией и возникновением серьёзных инфекций.

Со стороны дыхательной системы: частые — одышка, кашель; нечастые — застойные явления в придаточных пазухах носа.

Со стороны кожных покровов: частые — сыпь; нечастые — эритема, кожный зуд. Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечастые — жировой гепатоз. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): нечастые — рак кожи, не связанный с меланомой.

Нарушения, выявленные при клинических и лабораторных исследованиях: частые — повышение активности ферментов печени, креатинфосфокиназы (КФК), повышение концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), холестерина крови (в клинических исследованиях впервые отмечались после первого месяца терапии и в дальнейшем оставались стабильными), повышение массы тела; нечастые — повышение активности трансаминаз, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), нарушение функциональных проб печени. При повышении активности печёночных ферментов снижение дозы сопутствующего БПВП, отмена или снижение дозы препарата Яквинус приводила к уменьшению или нормализации данного параметра.

Общие нарушения и реакции в месте введения: частые — лихорадка, утомляемость, периферические отёки.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляции: частые — растяжение связок; нечастые — растяжение мышц.

Опыт передозировки при применении препарата Яквинус отсутствует. Лечение — симптоматическое и поддерживающее. В случае передозировки рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития признаков и симптомов нежелательных реакций. При развитии нежелательных реакций, следует назначить соответствующую терапию. Специфического антидота не существует.

Данные по фармакокинетике у здоровых добровольцев, получавших однократные дозы до 100 мг, свидетельствуют, что около 95 % от введённой дозы выводится в течение 24 часов.

Взаимодействия, влияющие на применение препарата Яквинус

Поскольку тофацитиниб метаболизируется под действием изофермента CYP3A4, весьма вероятно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют или индуцируют данный изофермент. При одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом), а также при одновременном применении с одним или несколькими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазолом) экспозиция тофацитиниба увеличивается (см. раздел «Способ применения и дозы»). Одновременное применение кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) и однократной дозы тофацитиниба повышает AUC и С_max тофацитиниба на 103 % и 16 %, соответственно. Одновременное применение флуконазола (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, а также мощного ингибитора изофермента CYP2C19) увеличивает AUC и С_max тофацитиниба на 79 % и 27 %, соответственно.

При одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) экспозиция тофацитиниба уменьшается. Одновременное применение рифамницина (мощного индуктора изофермента CYP3A4) снижает AUC и С_max тофацитиниба на 84 % и 74 %, соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вероятность влияния ингибиторов изофермента CYP2C19 или Р-гликопротеина на фармакокинетику тофацитиниба мала.

Одновременное применение такролимуса (слабого ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 21 % и снижает C_max тофацитиниба на 9 %. Одновременное применение циклоспорина (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 73 % и снижает С_max тофацитиниба на 17 %. Одновременное многократное применение тофацитиниба и мощных иммунодепрессантов у пациентов с ревматоидным артритом не изучалось.

Одновременное применение с метотрексатом (15–25 мг метотрекеата один раз в неделю) не оказывает влияния на фармакокинетику тофацитиниба.

Взаимодействия, при которых Яквинус влияет на фармакокипетику других препаратов

Исследования in vitro показали, что тофацитиниб в концентрациях, даже более чем в 150 раз превышающих равновесную С_max, возникающую при применении рекомендуемых терапевтических дозировок, существенно не ингибирует и не индуцирует активность основных препаратов, метаболизируемых цитохромами (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Данные результаты были подтверждены исследованиями in vitro лекарственного взаимодействия, которые показали отсутствие изменений фармакокинетики мидазолама, высокоселективного субстрата изофермента CYP3A4, при одновременном применении с тофацитинибом. Данные in vitro показали, что способность тофацитиниба в терапевтических концентрациях ингибировать такие переносчики как Р-гликопротеин, органические анионные или катионные переносчики очень низка.

Одновременное применение с тофацитииибом не оказывало влияния на фармакокинетику пероральпых контрацептивов, левоноргестрела и этинилэстрадола у здоровых женщин. Одновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15–25 мг один раз в неделю снижало показатели AUC и С_max метотрексата на 10 % и 13 %, соответственно. Данные изменения фармакокинетики метотрексата не требовали коррекции дозы, либо подбора индивидуальных доз метотрексата.

У пациентов с ревматоидным артритом клиренс тофацитиниба с течением времени не изменялся. Это свидетельствует о том, что тофацитиниб не влияет на активность изоферментов СУР у пациентов с ревматоидным артритом. Таким образом, маловероятно, что одновременное применение субстратов изоферментов СУР с тофацитинибом приведёт к клинически значимому увеличению их метаболизма у пациентов с ревматоидным артритом. Сопутствующий приём препарата Яквинус не оказывал влияния на фармакокинетику метформина, свидетельствуя, что тофацитиниб не воздействует на переносчик органических катионов (OCT2) у здоровых добровольцев.

Серьезные инфекции

У пациентов с ревматоидным артритом, получающих иммуномодуляторы, включая биологические препараты и Яквинус, отмечены серьёзные, а иногда и смертельные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, грибковыми, вирусными или иными оппортунистическими возбудителями. Самые частые серьёзные инфекции, отмеченные при применении препарата Яквинус, включают пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, опоясывающий герпес и инфекцию мочевых путей. Из числа оппортунистических инфекций при применении препарата Яквинус отмечены случаи развития туберкулёза и других микобактериальных инфекций, криптококкоза, кандидоза пищевода, опоясывающего лишая с поражением различных дерматомов, цитомегаловирусной инфекции, а также ВК-вирусной инфекции. У некоторых пациентов отмечали диссеминированные, заболевания, чаще всего при одновременном применении иммуномодуляторов — метотрексата или кортикостероидов, которые сами но себе и в дополнение к основному заболеванию ревматоидному артриту могут предрасполагать к развитию инфекций. Также возможно развитие и иных серьёзных инфекций, которые не были зарегистрированы в клинических исследованиях (например, гистоплазмоза, кокцидиомикоза и листериоза).

Яквииус не следует применять у пациентов с активной инфекцией, включая локальные инфекции. Перед применением препарата Яквинус следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, после контакта с больным туберкулёзом наличием тяжёлой или оппортунистической инфекции в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулёзу или микозам, а также у пациентов с предрасположенностью к развитию инфекции. Пациенты подлежат внимательному наблюдению на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после терапии препаратом Яквинус. Яквинус следует временно отменить, если у пациента развилась серьёзная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, до тех пор, пока не будет установлен контроль над состоянием пациента. При развитии новой инфекции на фоне применения препарата Яквинус пациент подлежит быстрому и полному диагностическому обследованию но аналогии с пациентом, страдающим иммунодефицитом. Показано назначение соответствующей антибактериальной терапии, а также тщательное динамическое наблюдение.

Поскольку пожилые пациенты обычно характеризуются более высокой частотой развития

инфекций, в подобных случаях также следует соблюдать осторожность.

Туберкулёз

Перед применением препарата Яквинус следует провести обследование на предмет признаков латентной или активной туберкулёзной инфекции.

Перед началом терапии препаратом Яквинус у пациентов с латентным или активным туберкулёзом в анамнезе, при отсутствии подтверждения адекватного курса противотуберкулёзной терапии, а также у пациентов с отрицательным результатом исследования на латентный туберкулёз, но наличием факторов риска туберкулёзной инфекции, следует провести соответствующую противотуберкулёзную терапию. При принятии решения относительно необходимости проведения противотуберкулёзной терапии у каждого конкретного пациента рекомендуется проконсультироваться с фтизиатром.

Пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития признаков туберкулёза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулёз до начала терапии.

Частота развития туберкулёза при применении препарата Яквинус в рамках мировой программы клинической разработки составила 0,1–0,2 %. Пациенты с латентным туберкулёзом перед началом терапии препаратом Яквинус подлежат стандартной антимикобактериальной терапии.

Реактивация вирусных инфекций

Реактивация вирусных инфекций описана при применении терапии БПВП. Случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) также описаны в клинических исследованиях препарата Яквинус. Влияние препарата Яквинус на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациентов с положительным результатом тестирования на гепатиты В и С исключили из клинических исследований. Перед началом терапии препаратом Яквинус следует провести скрининг на предмет наличия вирусного гепатита.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания (за исключением рака кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ))

Существует возможность, что Яквинус влияет на защиту организма от злокачественных новообразований. Влияние терапии препаратом Яквинус на развитие и течение злокачественных новообразований неизвестно, однако в клинических исследованиях данного препарата регистрировали случаи развития злокачественных новообразований. У пациентов, получавших лечение препаратом Яквинус, были зарегистрированы случаи лимфомы. Несмотря на то, что у пациентов с ревматоидным артритом, особенно с высокоактивной формой заболевания, наблюдается более высокий риск (в несколько раз выше) развития лимфомы по сравнению с общей популяцией, роль ингибирования Янус-киназ (JAK), если таковая имеется, в развитии лимфомы неизвестна.

Рак кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ)

Сообщалось о случаях развития РКНМ у пациентов, получающих терапию тофацитинибом. Рекомендуется проводить периодическое обследование кожи у пациентов с повышенным риском развития рака кожи.

Случаи перфорации органов ЖКТ

В клинических исследованиях пациентов с ревматоидным артритом описаны случаи перфорации органов ЖКТ, хотя роль ингибирования янус-киназы при этих явлениях неизвестна. Такие случаи в основном были описаны как перфорация дивертикула, перитонит, абсцесс в брюшной полости и аппендицит. Все пациенты, у которых развилась перфорация органов ЖКТ, получали сопутствующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и/или глюкокортикоидами. Относительный вклад сопутствующей терапии и применения препарата Яквинус при развитии перфорации органов ЖКТ неизвестен.

Яквинус следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском перфорации органов ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе). Пациенты с новыми симптомами со стороны органов ЖКТ подлежат немедленному обследованию для раннего выявления перфорации органов ЖКТ.

Лабораторные показатели

Лимфоциты: случаи снижения числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм" были связаны с увеличением частоты серьёзных инфекций, которые потребовали терапии. Не рекомендуется начинать терапию препаратом Яквинус у пациентов с низким числом лимфоцитов (то есть менее 500 клеток/мм³). Если у пациента подтверждено снижение абсолютного числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм³, лечение препаратом

Яквинус не рекомендуется. Уровень лимфоцитов необходимо контролировать на исходном уровне и затем каждые 3 месяца (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нейтрофилы: лечение препаратом Яквинус сопровождалось увеличением частоты развития нейтропении (<2 000 клеток/мм³) по сравнению с плацебо. Лечение препаратом Яквинус пациентов с низкой концентрацией нейтрофилов (АЧН менее 1 000 клеток/мм³) не рекомендуется. У пациентов со стойким снижением АЧН до 500–1 000 клеток/мм³ следует снизить дозу препарата Яквинус или прекратить лечение до достижения концентрации АЧН более 1 000 клеток/мм³. У пациентов с подтверждённым абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток/мм³ лечение не рекомендуется. Уровень нейтрофилов следует контролировать па исходном уровне и после 4–8 недель терапии, а затем каждые 3 месяца (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочное действие»).

Гемоглобин: не рекомендуется начинать терапию препаратом Яквинус у пациентов с низким уровнем гемоглобина (менее 9 г/дл). Лечение препаратом Яквинус следует прекратить у пациентов с уровнем гемоглобина менее 8 г/дл, либо при снижении уровня гемоглобина на 2 г/дл и более на фоне лечения. Гемоглобин следует контролировать на начальном этапе терапии, после 4–8 недель терапии, а затем каждые 3 месяца (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Липиды: лечение препаратом Яквинус сопровождается повышением уровня липидов крови — общего холестерина, холестерина ЛПНП, а также холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Максимальный эффект обычно отмечался в течение 6 недель. Оценку липидных параметров следует выполнять по прошествии около 4–8 недель после начала терапии. Применение статинов у пациентов с повышенной концентрацией общего холестерина и холестерина ЛПНП на фоне терапии препаратом Яквинус позволяет достичь исходных показателей.

Вакцинации

Информация по ответу на вакцинацию или вторичной трансмиссии инфекции при введении живых вакцин пациентам, получающим Яквинус, до настоящего времени отсутствует. Не рекомендуется вводить живые вакцины одновременно с препаратом Яквинус. Рекомендуется, чтобы до начала применения препарата Яквинус все пациенты выполнили необходимую иммунизацию в соответствии с современными рекомендациями по вакцинации.

Пациенты с нарушением функции ночек

В клинических исследованиях препарат Яквинус не изучали у пациентов с исходным клиренсом креатинина менее 40 мл/мин (расчёт производился но формуле Кокрофта-Голта) (см. раздел «Противопоказания»).

Исследования влияния препарата Яквинус на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводились.

Таблетки покрытые плёночной оболочкой 5 мг и 10 мг.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не следует использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Селективный иммунодепрессант

• АТХ

  L04AA29

• Действующее вещество

  Тофацитиниб