Зелдокс^®

лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения

Лиофилизат:

Активный компонент: зипрасидона мезилат тригидрат 40,93 мг (эквивалентно 30 мг зипрасидон).

Вспомогательные вещества: Циклодекстрина сульфобутилат натрия (SBECD) 441,49 мг.

Растворитель:

Вода для инъекций 1,4 мл (с учётом необходимого избытка в 0,2 мл для гарантированного изъятия 1,2 мл).

Лиофилизат: Лиофилизат белого или почти белого цвета;

Восстановленный раствор: Прозрачный бесцветный раствор;

Растворитель (вода для инъекций): Прозрачная бесцветная жидкость.

Купирование психомоторного возбуждения у больных шизофренией.

• повышенная чувствительность к зипрасидону или любому другому компоненту препарата;
• удлинение интервала Q-T в анамнезе, включая врождённый синдром удлинённого интервала Q-T;
• острая и подострая стадия инфаркта миокарда;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• совместный приём лекарственных средств, удлиняющих интервал Q-T, в частности антиаритмических средств классов IA и III, мышьяковистого ангидрида, галофантрина, метадона, мезоридазина, тиоридазина, пимозида, спарфлоксацина, гатифлоксацина, моксифлоксацина, доласетрона, мефлохина, сертиндола или цизаприда. (см. раздел «Особые указания»);
• Пациенты с психозом, обусловленным деменцией.

Эффективность и безопасность зипрасидона у пациентов в возрасте до 18 лет и у пожилых людей старше 65 лет не установлены.

Удлинение интервала Q–T, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия

Считается, что существует связь в возникновении удлинения интервала Q–T и пароксизмальной желудочковой аритмии (torsade des pointes), которая является потенциально опасной для жизни (подобный эффект вызывают некоторые препараты, включая противоаритмические средства 1A и III класса (см. раздел Противопоказания)).

При наблюдении симптомов, подтверждающих возникновение аритмии в период лечения зипрасидоном, следует провести обследование функции сердца. Если интервал QTc превышает 500 мс, рекомендуется прекратить лечение (см. раздел Противопоказания). Отмечались редкие случаи возникновения пароксизмальной желудочковой аритмии (torsade de pointes) у пациентов с множественными сметанными факторами риска, принимающих зипрасидон в период постмаркетингового применения, хотя причинно-следственной связи с приёмом препарата не было установлено.

Зипрасидон следует назначать с осторожностью пациентам с нижеперечисленными факторами риска, которые могут усугубить возможность возникновения подобной аритмии:

брадикардия;

электролитный дисбаланс;

применение с другими препаратами, удлиняющими интервал Q-T.

Следует соблюдать осторожность при назначении зипрасидона пациентам, недавно перенесшим инфаркт миокарда, а также пациентам с нестабильной стенокардией, так как эффективность и безопасность зипрасидона у больных с данными заболеваниями не установлена.

Применение при нарушении функции почек

Больным с нарушенной функцией почек внутримышечно зипрасидон следует применять с осторожностью, вследствие того, что циклодекстрин, как вспомогательный компонент препарата, способен выводиться путём клубочковой фильтрации.

Применение при нарушении функции печени

Опыт применения зипрасидона у больных с тяжёлой печёночной недостаточностью отсутствует, поэтому в этой группе препарат следует использовать осторожно (см. раздел Фармакокинетические свойства).

Судороги

При лечении больных с судорогами в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом, после начала терапии атипичными нейролептиками, необходим регулярный мониторинг концентрации глюкозы в крови. При наличии факторов риска сахарного диабета (в частности, ожирения, наличия сахарного диабета в семейном анамнезе) у пациентов, начавших лечение атипичными нейролептиками, следует определить концентрацию глюкозы в крови натощак во время начала такой терапии и периодически во время неё. Необходим мониторинг всех пациентов, принимающих атипичные нейролептики, на предмет проявлений гипергликемии, в том числе полидипсии, полиурии, полифагии и слабости. При развитии этих проявлений на фоне приёма атипичных нейролептиков необходимо определение концентрации глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия купируется после отмены атипичного нейролептика; однако некоторым пациентам требуется продолжение гипогликемической терапии даже после отмены предполагаемого препарата, вызвавшего данное нарушение.

Артериальная гипотензия.

Зипрасидон может провоцировать артериальную гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и, у некоторых пациентов, обмороками, особенно в течение начального периода титрации дозы, что, вероятно, обусловлено его a₁-адреноблокирующей активностью. Случаи обморока отмечались у 0,6 % пациентов, получавших зипрасидон. Зипрасидон следует использовать с особой осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистой патологией (с наличием в анамнезе инфаркта миокарда или ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности или нарушений проводимости), цереброваскулярной патологией или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии (дегидратацией, гиповолемией, а также получающих другие гипотензивные средства).

Аспирационная пневмония

Аспирационная пневмония является частым состоянием, возникающим у пациентов пожилого возраста, в частности, при выраженной деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Зипрасидон и другие антипсихотические средства должны использоваться с осторожностью у пациентов группы риска по аспирационной пневмонии.

Применение при беременности

Женщинам репродуктивного возраста следует пользоваться надёжным методом контрацепции. Учитывая ограниченный опыт применения препарата у человека, зипрасидон не рекомендуется назначать во время беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза лечения для матери оправдывает возможный риск для плода.

Применение при кормлении грудью

Не известно, выводится ли зипрасидон с грудным молоком. При лечении зипрасидоном женщин следует предупредить о прекращении кормления грудью.

Только для внутримышечных инъекций. Не вводить внутривенно!

Взрослые

Рекомендуемые дозы составляют от 10 мг до 20 мг (максимально 40 мг/сут). Дозы по 10 мг можно вводить каждые 2 ч; дозу 20 мг можно вводить каждые 4 ч (максимально 40 мг/сут). Эффективность зипрасидона при внутримышечном введении на протяжении более 3 дней не изучалась.

Если необходима длительная терапия, то больного следует как можно быстрее перевести с внутримышечного введения на приём капсул зипрасидона внутрь.

Применение при нарушении функции печени

У больных с печёночной недостаточностью следует снизить дозу препарата пропорционально тяжести заболевания.

Применение у курящих людей

Изменения дозы у курящих больных не требуется.

Инструкции по приготовлению раствора.

Содержимое флакона растворяют в 1,2 мл прилагаемой воды для инъекций; концентрация образующегося раствора составляет 20 мг зипрасидона на мл. Флакон встряхивают до полного растворения порошка. Можно использовать только прозрачный раствор, не содержащий видимых включений. Из каждого флакона следует набирать только одну дозу препарата, а остатки необходимо вылить.

Наиболее частыми нежелательными реакциями являлись тошнота, седация, головокружение, боль в месте инъекции, головная боль и сонливость.

Все нежелательные реакции перечислены с распределением по классам и частоте: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100) и редко (<1/1000).

Перечисленные ниже нежелательные реакции могли также ассоциироваться с сопутствующей патологией и/или совместно принимаемыми лекарственными средствами.

Нарушения со стороны питания и обмена веществ: нечасто — анорексия.

Нарушения психики: нечасто — ажитация, антисоциальное поведение, психотическое расстройство, нарушение сна, тики, тревога, расстройства личности, нарушения речи.

Нарушения со стороны нервной системы: Часто — акатизия, головокружение, дистония, головная боль, седация, сонливость. Нечасто — мышечная ригидность по типу «зубчатого колеса», постуральное головокружение, дизартрия, дискинезия, диспраксия, паркинсонизм, тремор, гипертония, парестезии, экстрапирамидный синдром.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — брадикардия, тахикардия.

Нарушения со стороны органов слуха и равновесия: нечасто — вертиго.

Нарушения со стороны сосудистой системы: часто — повышение артериального давления. Нечасто — гиперемия, ортостатическая гипотензия. Редко — вазодилатация.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — ларингоспазм, ринит, боль в груди.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, рвота. Нечасто — запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта. Редко — ректальное кровотечение, диспепсия, заболевания зубов, боль в области живота.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: Нечасто — гипергидроз, фурункулёз.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — ригидность мышц. Редко — боль в спине.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — дисменорея.

Общие расстройства и осложнения в месте введения: часто — астения, жжение в месте инъекции, боль в месте инъекции. Нечасто — синдром «отмены» препарата, утомляемость, гриппоподобный синдром, дискомфорт в месте инъекции, раздражение в месте инъекции, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — снижение артериального давления, повышение активности ферментов печени.

Наиболее частыми нежелательными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы, зарегистрированными в клинических исследованиях внутримышечного введения фиксированных доз зипрасидона, являлись головокружение (10 мг — 11 %, 20 мг — 12 %), тахикардия (10 мг — 4 %, 20 мг — 4 %), постуральное головокружение (10 мг — 2 %, 20 мг — 2 %), ортостатическая гипотензия (20 мг — 5 %) и снижение артериального давления (10 мг — 2 %).

В предрегистрационных клинических исследованиях внутримышечного введения фиксированных доз зипрасидона повышение артериального давления отмечалось у 2,2 % пациентов, получавших препарат в дозе 10 мг; кроме того, повышение артериального давления было зарегистрировано у 2,8 % пациентов, получавших зипрасидон в дозе 20 мг.

Постмаркетинговые данные

Нарушения со стороны иммунной системы: аллергические реакции (такие как аллергический дерматит, ангионевротический отёк, отёк лица, крапивница).

Нарушения психики: мания/гипомания.

Нарушения со стороны нервной системы: дистония, паралич/парез лицевого нерва, серотониновый синдром (при применении в качестве монотерапии или в сочетании с серотонинергическими лекарственными средствами).

Нарушения со стороны сердца: тахикардия, трепетание/мерцание желудочков (torsade de pointes) (см. раздел «С осторожностью»).

Нарушения со стороны сосудов: постуральная гипотензия, обморок.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: дисфагия, отёк языка.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: энурез, недержание мочи.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: приапизм, галакторея.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС): при применении антипсихотических средств наблюдали случаи ЗНС, который является редким, но потенциально смертельным осложнением. Клиническими проявлениями ЗНС являются повышение температуры тела (гиперпирексия), мышечная ригидность, изменение психического статуса и признаки нестабильности вегетативной нервной системы (колебания частоты сердечных сокращений или изменение артериального давления, тахикардия, профузное потоотделение, аритмии).

Дополнительные признаки могут включать повышение активности креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Диагностика данного синдрома затруднена. Следует исключить случаи, при которых сочетаются серьёзное заболевание (например, пневмония, системная инфекция и др.) и симптомы экстрапирамидных нарушений, по поводу которых терапия не проводилась или была неадекватной. Другие состояния, которые следует учитывать при дифференциальной диагностике, включают центральную антихолинергическую токсичность, тепловой удар, лекарственную лихорадку и первичную патологию центральной нервной системы. Если у пациента развиваются симптомы, которые можно отнести к признакам ЗНС, или неожиданно появилась высокая температура тела, не сопровождаемая возникновением остальных симптомов ЗНС, следует немедленно отменить все антипсихотические средства, включая зипрасидон, проводить интенсивную симптоматическую терапию и тщательный контроль за состоянием пациента, проводить терапию серьёзных осложнений, для которых возможно применять специфическое лечение. Нет общей стратегии специфической фармакологической терапии ЗНС. В случае если пациенту необходима дальнейшая антипсихотическая терапия после купирования симптомов ЗНС, следует рассмотреть возможность повторного начала лечения с минимальных доз.

Необходимо тщательно контролировать состояние пациента, так как имеются сообщения о возобновлении симптомов ЗНС.

Случаи ЗНС отмечены при постмаркетинговом применении препарата Зелдоке^®.

Поздняя дискинезия: При длительном применении зипрасидона, как и других антипсихотических средств, существует риск развития поздней дискинезии и других отдалённых экстрапирамидных синдромов.

Предполагается, что данный синдром с большей вероятностью будет развиваться у пациентов, получающих длительную терапию зипрасидоном в высоких дозах. Кроме того, с увеличением дозы и длительности терапии повышается риск необратимости данного синдрома. Тем не менее, данное осложнение с меньшей вероятностью может развиться и после короткого курса терапии низкими дозами препарата. Специфическое лечение данного синдрома неизвестно, однако симптомы могут исчезнуть полностью или частично при отмене терапии зипрасидоном. В свою очередь антипсихотическая терапия может подавлять (или частично подавлять) симптомы поздней дискинезии и, таким образом, маскировать признаки данного синдрома. Учитывая это, следует применять зипрасидон таким образом, чтобы максимально минимизировать риск развития поздней дискинезии. Длительное лечение следует применять у пациентов с хроническим заболеванием, которое отвечает на терапию антипсихотиками и для которого не имеется альтернативной, более безопасной терапии. У пациентов, которым показано длительное лечение, следует применять наименьшие эффективные дозы препарата наиболее короткими курсами, которые будут иметь терапевтический эффект. Периодически следует проводить оценку необходимости продолжения лечения. При появлении признаков поздней дискинезии целесообразно снизить дозу зипрасидона или отменить его. Тем не менее, некоторым пациентам может потребоваться продолжение терапии, несмотря на симптомы поздней дискинезии.

Увеличение частоты смертности на фоне приёма нейролептиков у пожилых пациентов с деменцией, сочетающейся с психозом.

У пожилых пациентов с психозом, вызванным деменцией, повышен риск летального исхода при приёме некоторых нейролептиков по сравнению с плацебо. Результаты, полученные в ходе исследований зипрасидона, не позволяют сделать вывод об увеличении риска наступления смерти у пожилых пациентов с психозом, вызванным деменцией, на фоне приёма препарата. Тем не менее, зипрасидон не рекомендован для лечения данной категории пациентов. Большинство случаев летальных исходов были обусловлены сердечно-сосудистыми (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекционными (например, пневмония) нарушениями. Предполагается, что подобно атипичным антипсихотикам, на фоне применения типичных антипсихотиков, может отмечаться повышение смертности. Не ясно, в какой степени увеличение смертности связано с применением атипичных антипсихотиков или с особенностями конкретного пациента.

Сведения о передозировке зипрасидона ограничены. В случае максимальной подтверждённой дозы — 12800 мг отмечались экстрапирамидные симптомы и удлинение интервала Q-T до 446 мс (без нарушения функции сердца). Основными симптомами передозировки являются экстрапирамидные расстройства, сонливость, тремор и беспокойство. При подозрении на передозировку, следует учесть возможность взаимодействия нескольких препаратов.

Специфического антидота зипрасидона нет. При острой передозировке следует восстановить и поддерживать проходимость дыхательных путей и обеспечить адекватную вентиляцию и оксигенацию. Угнетение сознания, возможность судорог или дистонической реакции мышц шеи после передозировки создают угрозу аспирации при индуцированной рвоте. Необходимо немедленно начать мониторирование функции сердечно-сосудистой системы, включая непрерывную регистрацию ЭКГ с целью выявления возможных аритмий. Учитывая, что зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы, гемодиализ в случае передозировки не показан. Больной должен оставаться под медицинским контролем до полного исчезновения симптомов интоксикации.

Противоаритмические средства IA и III класса и другие препараты, удлиняющие интервал Q-T

См. разделы «С осторожностью» и «Противопоказания».

Препараты, действующие на ЦНС/алкоголь

Зипрасидон оказывает угнетающее влияние на ЦНС, поэтому необходимо соблюдать осторожность при его применении в комбинации с алкоголем и другими препаратами, влияющими на ЦНС, включая средства, действующие на дофаминергические и серотонинергические системы.

Все исследования по лекарственному взаимодействию проводились с использованием зипрасидона для приёма внутрь.

Влияние других препаратов на зипрасидон

Зипрасидон метаболизируется альдегидоксидазой и в меньшей степени изоферментом CYP3A4. Клинически значимые ингибиторы или индукторы альдегидоксидазы неизвестны. Ингибитор изофермента CYP3A4 кетоконазол (в дозе 400 мг/сутки) повышал концентрацию зипрасидона в сыворотке крови на менее 40 %. Концентрации S-метилдигидрозипрасидона в сыворотке крови в ожидаемой временной точке Ттах зипрасидона была повышена на 55 %. Дополнительного удлинения интервала Q-T не наблюдалось. Вероятность изменения фармакокинетики зипрасидона при совместном назначении с ингибиторами изофермента CYP3A4 мала, поэтому коррекции доз обоих средств в данном случае не требуется. Применение карбамазепина (200 мг 2 раза в сутки) — индуктора изофермента CYP3A4, приводит, в свою очередь, к уменьшению площади под кривой концентрация-время (AUC) на 36 % что также вряд ли имеет клиническое значение.

Циметидин — не оказывает значительного влияния на фармакокинетику зипрасидона. Бензатропин, пропранолол, лоразепам — не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические показатели концентрации зипрасидона в сыворотке.

Декстрометорфан

В соответствии с результатами исследований in vitro и данными клинических исследований на здоровых добровольцах было показано, что зипрасидон не оказывал опосредованного через изофермент CYP2D6 влияния на метаболизм декстрометорфана и его основного метаболита декстрорфана.

Литий

Зипрасидон не влияет на фармакокинетику препаратов лития при совместном применении.

Связь с белками

Зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Связывание зипрасидона с белками плазмы крови in vitro не изменялось под действием варфарина или пропранолола — двумя препаратами, в высокой степени связывающимися с белками плазмы крови; зипрасидон также не изменял связывание этих препаратов с белками плазмы крови человека. Таким образом, взаимодействие препаратов с зипрасидоном, вызванное вытеснением из связи с белками, маловероятно.

Фармацевтические свойства

Несовместимость: препарат нельзя смешивать с другими препаратами или растворителями, за исключением воды для инъекций.

После купирования психомоторного возбуждения целесообразен перевод пациентов на пероральный приём препарата.

Как и при внутримышечном введении других антипсихотиков, сообщалось о случаях летального исхода на фоне применения зипрасидона, в основном у пациентов с множественными сопутствующими факторами риска. Хотя связь приёма зипрасидона и этих случаев не установлена, следует соблюдать осторожность при внутримышечном введении препарата Зелдокс^®.

Рекомендуется проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови у пациентов с повышенным риском значительных электролитных нарушений, в особенности гипокалиемии.

Гипокалиемия (и/или гипомагниемия) могут повышать риск удлинения интервала Q-T и аритмии. К гипокалиемии могут приводить приём диуретиков, диарея и другие причины. Перед продолжением терапии у пациентов с низким содержанием калия и/или магния следует устранить данные нарушения. Важно периодически проводить контроль содержания электролитов в плазме крови у пациентов, получающих лечение диуретиками во время терапии зипрасидоном. Удлинение интервала QTc в течение длительного времени также может повышать риск дальнейшего удлинения и аритмии, однако неизвестно достаточно ли ЭКГ для выявления таких пациентов. Следует избегать применения зипрасидона у пациентов, недавно перенёсших инфаркт миокарда, у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности или нарушениями сердечного ритма.

У пациентов, испытывающих симптомы похожие на возникновение пароксизмальной желудочковой аритмии (torsade de pointes), следует провести контроль состояния сердечно-сосудистой системы. Возможно, проведение холтеровского мониторирования может оказаться полезным.

В клинических исследованиях судороги отмечали в 0,4 % случаев. При этом во многих случаях у пациентов имелись сопутствующие факторы, которые могли способствовать развитию судорог. Как и при применении других антипсихотиков, следует соблюдать осторожность при применении зипрасидона у пациентов с судорогами в анамнезе или с состояниями, которые могут снижать судорожный порог, например, болезнь Альцгеймера. Следует учитывать, что состояния, при которых может быть снижен судорожный порог, более характерны для пациентов в возрасте 65 лет и старше.

В клинических исследованиях отмечали случаи развития лейкопении/нейтропении, а также агранулоцитоза (в некоторых случаях с летальным исходом).

Возможные факторы риска развития лейкопении/нейтропении включают: имеющееся снижение количества белых кровяных телец, а также сообщения в анамнезе о развитии лейкопении/нейтропении, индуцированной лекарственными средствами. У данных групп пациентов следует регулярно проводить клинический анализ крови в течение первых нескольких недель терапии и в случае появления первых признаков отклонения в количестве белых кровяных телец в отсутствии других видимых причин, следует отменить терапию зипрасидоном.

Следует тщательно наблюдать пациентов с нейтропенией на предмет развития лихорадки или других симптомов инфекции и в случае их возникновения проводить соответствующее лечение. У пациентов с тяжёлой нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов <1000 м3) следует прекратить терапию зипрасидоном и контролировать количество белых кровяных телец до восстановления их нормального числа.

В 5 % случаев у пациентов, принимающих зипрасидон, отмечали развитие сыпи/крапивницы. У одной шестой части этих пациентов данный побочный эффект привел к отмене терапии. Возникновение сыпи было связано с величиной дозы зипрасидона, хотя также это может быть связано с более длительной экспозицией препарату у пациентов, принимающих зипрасидон в высоких дозах. У нескольких пациентов отмечали симптомы сопутствующих системных заболеваний, например, повышение количества белых кровяных телец. У большинства пациентов симптомы уходили при применении антигистаминных препаратов или глюкокортикостероидов и/или после отмены препарата. У всех пациентов отмечали полное выздоровление. При возникновении сыпи и отсутствии другой видимой причины, следует отменить терапию зипрасидоном.

Возможность суицидальных попыток характерна для пациентов с психотическим или биполярным расстройством. В связи с этим рекомендуется тщательное наблюдение пациентов с высоким риском данной реакции. Пациенту следует назначить минимальное необходимое количество препарата Зелдокс^® с целью снижения риска передозировки.

При применении препарата Зелдокс^® сообщалось о случаях приапизма. Как и при применении других антипсихотиков данная реакция не зависит от дозы препарата и длительности терапии. Тяжёлые случаи приапизма могут потребовать хирургического лечения.

При применении антипсихотиков отмечались случаи нарушенной терморегуляции (нарушение механизма снижения повышенной температуры тела). Данный эффект не наблюдался у пациентов, получающих терапию зипрасидоном, тем не менее, следует соблюдать осторожность при применении зипрасидона у пациентов, с состояниями, предрасполагающими к повышению температуры тела (например, интенсивные физические упражнения, воздействие высоких температур, применение препаратов с антихолинергическим действием или состояние дегидратации).

Как и большинство психотропных препаратов, зипрасидон вызывает сонливость и другие побочные эффекты, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и др. Об этом следует предупредить пациентов, которые могут управлять автомобилем или опасными механизмами.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения 30 мг.

В защищённом от света месте, при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Флакон хранить в оригинальной картонной упаковке.

Следует избегать замораживания, во избежание порчи ампулы с растворителем препарата.

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Установлена химическая и физическая стабильность готового раствора в течение 24 ч при температуре до 25 °C и 7 дней при 2-8 °C. Однако с микробиологической точки зрения раствор препарата следует использовать немедленно или после не более 24 ч хранения при 2°-8 °C.

Отпускают по рецепту

Pharmacia & Upjohn Company, США