Амбризентан-29Ф

Амбризентан-29Ф

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

1 таблетка содержит, мг:

Состав плёночной оболочки:

Дозировка 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло-розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой тёмно-розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

• Лечение ЛАГ функциональных классов по классификации ВОЗ.

В комбинации с тадалафилом препарат применяется для снижения риска проводимой терапии (комбинированная конечная точка, включающая летальный исход, госпитализацию при ЛАГ, прогрессирование заболевания и неудовлетворительный клинический ответ), а также для повышения клинической эффективности и способности переносить физическую нагрузку (препарат тадалафил зарегистрирован в РФ только в качестве средства для лечения эректильной дисфункции).

• Повышенная чувствительность к амбризентану или любому из компонентов препарата,
• повышенная чувствительность к сое и арахису (препарат содержит соевый лецитин);
• идиопатический лёгочный фиброз с вторичной лёгочной гипертензией;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• применение препарата у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надёжными методами контрацепции;
• тяжёлая степень печёночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);
• повышение активности «печёночных» трансаминаз: ACT и/или АЛТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы.

У пациентов с нарушением функции печени, при одновременном применении с циклоспорином A.

В доклинических исследованиях выявлено, что амбризентан обладает тератогенным действием. Клинических исследований по применению препарата во время беременности не проводили. Препарат противопоказан во время беременности.

Перед началом лечения амбризентаном врач должен провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о риске неблагоприятного воздействия амбризентана на плод во время беременности. Диагностирование беременности рекомендовано контролировать ежемесячно тестом на беременность во время всего лечения препаратом как клиническое показание.

Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции во время терапии препаратом и в течение не менее 3 месяцев после её завершения.

Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о необходимости незамедлительного обращения к своему врачу в случае наступления беременности или возникновения подозрений о её наличии.

Неизвестно, выделяется ли амбризентан с грудным молоком. Если в период грудного вскармливания необходимо проведение терапии амбризентаном, то грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Влияние на фертильность

Развитие канальцевой атрофии яичек у животных мужского пола связано с длительным применением антагонистов рецепторов эндотелина, включая амбризентан. Влияние препарата на мужскую фертильность у человека не установлено.

Внутрь вне зависимости от времени приёма пищи, запивая водой. Таблетки следует применять целиком, не нарушая их целостности.

На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Взрослые

В монотерапии лечение амбризентаном следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. При хорошей переносимости дозы 5 мг допускается её увеличение до максимальной суточной дозы 10 мг 1 раз в сутки.

При применении препарата в комбинации с тадалафилом дозу амбризентана следует титровать до 10 мг 1 раз в сутки.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что резкое прекращение лечения абризентаном не сопровождается синдромом отмены в виде усиления симптомов ЛАГ.

Сведения о безопасности и эффективности применения препарата Амбризентан-29Ф у пациентов в возрасте до 18 лет отсутствуют, поэтому применение препарата у данной возрастной категории пациентов не рекомендовано.

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушением функции почек

Метаболизм и выведение амбризентана почками минимальны, поэтому необходимость в коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек маловероятна.

Существует ограниченный опыт применения амбризентана у лиц с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин); терапию следует начинать с осторожностью в этой подгруппе и следует быть особо внимательным при повышении дозы амбризентана до 10 мг.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не изучалось.

Тем не менее, применение амбризентана у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени или клинически значимым повышением активности печёночных трансаминаз не рекомендовано (см. разделы «Противопоказания», «Фармакокинетика в особых группах» и «Особые указания»).

Применение с циклоспорином A

При одновременном применении с циклоспорином A доза препарата Амбризентан-29Ф должна быть снижена до 5 мг 1 раз в сутки, и пациент должен находиться под наблюдением врача (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости, которая определяется следующим образом:

• очень часто ≥1/10;
• часто от ≥1/100 до <1/10;
• редко от ≥1/1 000 до <1/100;
• нечасто от ≥1/10 000 до <1/1 000;
• очень редко <1/10 000

Краткий обзор профиля безопасности

Безопасность амбризентана оценивали при применении в виде монотерапии и/или в составе комбинированной терапии. Нежелательные реакции, выявленные по данным 12-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования, представлены ниже по классам систем органов и частоте встречаемости. Не было выявлено ранее неизвестных нежелательных реакций при длительном лечении или при применении амбризентана в сочетании с тадалафилом. При длительном наблюдении в неконтролируемых исследованиях (средний период наблюдения 79 недель) профиль безопасности был аналогичен тому, который наблюдался в краткосрочных исследованиях. Периферические отёки, задержка жидкости и головная боль (включая головную боль в области придаточных пазух, мигрень) были наиболее часто встречавшимися нежелательными реакциями при применении амбризентана. Более высокие дозы (10 мг) были связаны с более высокой частотой встречаемости этих нежелательных реакций, и периферические отёки, как правило, были более тяжёлыми у пациентов в возрасте >65 лет в краткосрочных клинических исследованиях.

Для дозозависимых нежелательных реакций категория частоты встречаемости отражена для более высокой дозы амбризентана. Категории частоты не учитывают другие факторы, включая различную продолжительность исследования, фоновые условия и исходные характеристики пациента. Категории частоты встречаемости нежелательных реакций, присвоенные на основании опыта применения в клинических исследованиях, могут не отражать частоту нежелательных явлений, возникающих в обычной клинической практике.

В пределах каждой группы частоты встречаемости нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения серьёзности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия (снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита).

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакции гиперчувствительности (ангионевротический отёк, сыпь, зуд).

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль (включая головную боль в области придаточных пазух носа,

мигрень).

Часто: головокружение.

Нарушения со стороны сердца

Часто: сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: выраженное снижение артериального давления, гиперемия.

Нечасто: обморок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: носовое кровотечение, одышка, заложенность верхних дыхательных путей (носа, придаточных пазух), синусит, назофарингит, ринит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение уровня печёночных трансаминаз.

Нечасто: нарушение функции печени, аутоиммунный гепатит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: периферические отёки, задержка жидкости.

Часто: боль в груди/дискомфорт, астения, утомляемость.

Симптомы

У здоровых добровольцев применение однократных доз 50 и 100 мг препарата (в 5–10 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу) сопровождалось возникновением головной боли, приливов, головокружения, тошноты и заложенности носа. Учитывая механизм действия амбризентана, его передозировка может привести также к выраженному снижению артериального давления (АД).

Лечение

Симптоматическое. В случае выраженного снижения АД может потребоваться проведение активных мероприятий (уложить пациента, приподнять ноги, восполнить объём циркулирующей крови введением кристаллогидратов), направленных на поддержку артериального давления. Специфического антидота нет.

Амбризентан подвергается метаболизму преимущественно в процессе глюкуронидации и, в меньшей степени, за счёт окислительного метаболизма, в основном посредством изофермента CYP3A и, в ещё меньшей степени, посредством изофермента CYP2C19.

По результатам доклинических исследований амбризентан в терапевтических концентрациях не угнетает и не индуцирует ферменты I или II фазы метаболизма лекарственных средств, что свидетельствует в пользу его низкого потенциала воздействия на профиль препаратов, метаболизм которых осуществляется данным путём.

Циклоспорин A: в исследовании с участием здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз циклоспорина A (100–150 мг 2 раза в сутки) на равновесную фармакокинетику амбризентана (5 мг 1 раз в сутки) и влияние повторных доз амбризентана (5 мг 1 раз в сутки) на равновесную фармакокинетику циклоспорина A (100–150 мг 2 раза в сутки). Значения C_max и AUC_0–t (от времени 0 до определённого промежутка времени сбора данных) для амбризентана увеличивались (на 48 % и 121 %, соответственно) на фоне многократного приёма циклоспорина A. На основании этих изменений доза амбризентана должна быть снижена до 5 мг 1 раз в сутки при совместном применении с циклоспорином A. Однако многократный приём амбризентана не имеет клинически значимого влияния на экспозицию циклоспорина A и не требует коррекции дозы циклоспорина A.

Кетоконазол: в исследовании с участием здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику амбризентана (10 мг 1 раз в сутки). Продолжительность экспозиции амбризентана по данным AUC_0–inf (экстраполируемая к бесконечности) и C_max выросли на 35 % и 20 %, соответственно.

Маловероятно, чтобы эти изменения имели какое-либо клиническое значение, следовательно, амбризентан можно применять с кетоконазолом. Таким образом, не требуется коррекции дозы амбризентана при совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A.

Рифампицин: влияние высоких и повторных доз рифампицина (600 мг 1 раз в сутки) на равновесную фармакокинетику амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) изучалось у здоровых добровольцев. С приёмом начальных доз рифампицина появлялось временное увеличение AUC_0–t амбризентана (на 87 % и 79 % после первичного и вторичного приёма рифампицина, соответственно). Однако к 8-му дню клинически значимого влияния на экспозицию амбризентана при совместном многократном применении с рифампицином не было.

Коррекции дозы амбризентана при совместном применении с рифампицином не требуется.

Пациенты, получающие терапию амбризентаном, должны находиться под наблюдением после начала лечения рифампицином.

Силденафил: в исследовании с участием здоровых добровольцев было изучено влияние приёма силденафила в течение 7 дней (20 мг 3 раза в сутки) на фармакокинетику амбризентана (разовой дозы), а также влияние приёма амбризентана в течение 7 дней (10 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику силденафила (разовой дозы). За исключением повышения C_max силденафила на 13 % при совместном применении с амбризентаном, никаких других изменений фармакокинетических параметров силденафила, N-десметил- силденафила и амбризентана выявлено не было. Такое небольшое повышение C_max силденафила не считается клинически значимым.

Тадалафил: приём тадалафила (40 мг 1 раз в сутки) в сочетании с однократным приёмом амбризентана (10 мг) у здоровых добровольцев не вызывал клинически значимого изменения показателей фармакокинетики ни амбризентана, ни его метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана. Аналогично многократное применение амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) не влияло на фармакокинетику тадалафила (40 мг 1 раз в сутки).

Пероральные контрацептивы: в исследовании с участием здоровых добровольцев- женщин изучалось влияние 12-дневного курса приёма амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтиндрона и 35 мкг этинилэстрадиола, принятого однократно. Значения C_max и AUC_(0–∞) для этинилэстрадиола несколько снижались (на 8 % и 4 %, соответственно), а для норэтиндрона — незначительно увеличивались (на 13 % и 14 %, соответственно). Эти изменения продолжительности действия этинилэстрадиола и норэтиндрона были незначительными и маловероятно будут иметь существенное клиническое значение. Таким образом, не ожидается, что амбризентан может влиять на экспозицию эстроген- или прогестеронсодержащих контрацептивов.

Варфарин: в исследовании с участием здоровых добровольцев изучалось влияние амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику и фармакодинамику в равновесном состоянии однократной дозы варфарина (25 мг), измерялись протромбиновое время и международное нормализованное отношение. Амбризентан не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Также при совместном применении с варфарином не меняется фармакокинетика амбризентана.

Дигоксин: в исследовании с участием здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз амбризентана (10 мг) на фармакокинетику однократной дозы дигоксина.

Многократный приём амбризентана приводил к небольшому увеличению AUC_0–last (от времени 0 до последнего промежутка времени сбора данных) дигоксина и его минимальных концентраций, а также к увеличению C_max на 29 %. Увеличение продолжительности воздействия дигоксина в условиях многократного приёма амбризентана было сочтено клинически незначительным, коррекции дозы амбризентана не требуется.

Применение амбризентана у здоровых добровольцев в постоянной дозе не сопровождалось клинически значимым влиянием на фармакокинетику дигоксина (субстрата P-gp) при его однократном применении.

Омепразол: в клинических исследованиях одновременное применение амбризентана с омепразолом (ингибитор изофермента CYP2C19) не сопровождалось существенными изменениями фармакокинетики амбризентана у пациентов с ЛАГ.

Другие препараты для направленного лечения ЛАГ: эффективность и безопасность амбризентана при совместном применении с другими препаратами для лечения ЛАГ (например, простаноидами и стимуляторами растворимой гуанилатциклазы) не были специально изучены в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ЛАГ. Не предполагалось конкретных лекарственных взаимодействий со стимуляторами растворимой гуанилатциклазы или простаноидами на основе известных данных по биотрансформации. Не было проведено специфических исследований лекарственных взаимодействий с применением этих препаратов. Поэтому рекомендовано соблюдать осторожность при совместном применении.

Препарат содержит лецитин соевый в составе плёночной оболочки.

Амбризентан не был изучен у достаточного количества пациентов для установления соотношения пользы/риска при ЛАГ I функционального класса по ВОЗ.

Эффективность амбризентана в качестве монотерапии у пациентов с ЛАГ IV функционального класса по ВОЗ не была установлена. В случае ухудшения клинического состояния следует рассматривать терапию, которая рекомендована в тяжёлой стадии заболевания (например, эпопростенол).

Нарушение функции печени

Повышение активности «печёночных» трансаминаз наблюдается при применении антагонистов рецепторов эндотелина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует проводить мониторинг результатов функциональных проб печени в соответствии с клиническими показаниями. Если активность трансаминаз АЛТ или ACT превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, то начинать терапию препаратом Амибризентан-29 не рекомендуется.

У пациентов с клинически значимой правожелудочковой сердечной недостаточностью, уже имеющимся заболеванием печени или возникшим ранее повышением активности трансаминаз, связанным с применением лекарственных препаратов для лечения основного заболевания либо применением сопутствующих лекарственных препаратов, которые могут повышать активность трансаминаз либо увеличивать риск их повышения при применении препарата Амбризентан-29Ф, следует проводить мониторинг активности трансаминаз в соответствии с клиническими показаниями.

В случае, если у пациентов в процессе проводимой терапии выявляется клинически значимое повышение активности «печёночных» трансаминаз, или если повышение активности «печёночных» трансаминаз сопровождается симптомами нарушения функции печени (например, желтухой), то лечение препаратом Амбризентан-29Ф необходимо прекратить. При отсутствии желтухи или клинических симптомов нарушения функции печени в случае нормализации активности «печёночных» трансаминаз можно рассмотреть вопрос о возобновлении применения препарата.

Известно, что у пациентов с ЛАГ встречаются нарушения функции печени и развитие аутоиммунного гепатита, у пациентов с идиопатической ЛАГ часто обнаруживают аутоантитела. При терапии амбризентаном были зарегистрированы случаи аутоиммунного гепатита, в том числе возможные обострения существующего аутоиммунного гепатита и нарушения функции печени, хотя связь развития этих случаев с амбризентаном с остаётся неясной.

Таким образом, пациенты должны проходить обследование на наличие нарушения функции печени и соблюдать осторожность во время применения препарата в монотерапии или в сочетании с другими лекарственными препаратами, применение которых вызывает нарушение функции печени, так как неизвестны дополнительные эффекты при совместном применении амбризентана с этими препаратами.

Лечение аутоиммунного гепатита у пациентов с ЛАГ должно быть оптимизировано до начала применения и во время лечения препаратом. Если у пациента развиваются признаки или симптомы гепатита, или обострение имеющегося аутоиммунного гепатита, применение препарата необходимо прекратить.

При применении других антагонистов рецепторов эндотелина были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз (ACT, АЛТ), проявления гепатотоксичности и случаи развития печёночной недостаточности. Пациентов, у которых после начала лечения амбризентаном развилось нарушение функции печени, следует тщательно обследовать.

Лечение препаратом Амбризентан-29Ф необходимо прекратить, если активность «печёночных» трансаминаз составляет >5 ВГН (верхняя граница нормы), или если повышение данного показателя сопровождается увеличением концентрации билирубина >2 ВГН, или признаками или симптомами нарушения функции печени, при условии исключения других причин указанных нарушений.

Гематологические нарушения

При применении антагонистов рецепторов эндотелина, включая амбризентан, отмечено снижение показателей гематокрита и концентрации гемоглобина, причём имеются также сообщения о том, что в ряде случаев это приводило к развитию анемии, иногда требовавшей переливания крови. В клинических исследованиях в течение первых нескольких недель терапии наблюдалось снижение показателя гематокрита и концентрации гемоглобина, которые впоследствии возвращались к норме. В плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 недель среднее снижение концентрации гемоглобина к концу курса лечения в сравнении с исходными значениями составило 0,8 г/дл.

По результатам долгосрочных открытых расширенных пилотных клинических исследований 3 фазы среднее снижение концентрации гемоглобина по сравнению с исходным значением (в диапазоне от 0,9 до 1,2 г/дл) сохранялось до 4-х лет лечения амбризентаном.

Концентрацию гемоглобина рекомендуется контролировать перед началом применения препарата Амбризентан-29Ф, через месяц, 3 месяца и в дальнейшем — периодически.

Пациентам с клинически значимыми признаками анемии начинать терапию амбризентаном не рекомендуется. Если в процессе лечения при исключении иных причин наблюдается клинически значимое снижение концентрации гемоглобина, то следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или отмене препарата Амбризентан-29Ф.

Задержка жидкости

При лечении антагонистами рецепторов эндотелина, включая амбризентан, было отмечено возникновение периферических отёков. Периферические отёки также могут быть клиническим следствием ЛАГ. В большинстве случаев при применении амбризентана в клинических исследованиях периферические отёки носили лёгкий или умеренно выраженный характер, хотя они могут возникать с большей частотой и тяжестью у пациентов в возрасте ≥65 лет. Периферические отёки чаще регистрировали при применении амбризентана 10 мг в краткосрочных клинических исследованиях.

Зарегистрированы также сообщения о случаях задержки жидкости в организме, развившейся в течение нескольких недель после начала лечения амбризентаном, потребовавших в некоторых случаях лечения диуретиками или госпитализации для проведения дегидратационной терапии или терапии декомпенсации сердечной недостаточности. При уже имеющейся задержке жидкости следует провести терапию в соответствии с её клиническими проявлениями перед началом курса лечения амбризентаном.

В ходе терапии амбризентаном при возникновении клинически значимой задержки жидкости с приростом массы тела или без него необходимо провести дифференциальную диагностику, является ли данный симптом признаком сердечной недостаточности, либо проявлением действия препарата, и назначить специфическую терапию или отменить препарат. Частота встречаемости периферических отёков повышалась при применении амбризентана в комбинации с тадалафилом (частота встречаемости нежелательных явлений 45 %) по сравнению с частотой встречаемости периферических отёков при применении амбризентана и тадалафила в качестве монотерапии (38 % и 28 %, соответственно). Частота встречаемости периферических отёков была максимальной в течение первого месяца после начала лечения.

Лёгочная вено-окклюзионная болезнь

Если во время начала терапии вазодилатирующими средствами, такими как антагонисты рецепторов эндотелина, у пациента развивается острый отёк лёгких, следует учесть возможность наличия вено-окклюзионной болезни лёгких.

Препарат Амбризентан-29Ф содержит азо-краситель — алюминиевый лак на основе красителя красного очаровательного (E129), который может вызывать аллергические реакции.

Амбризентан обладает небольшим или умеренным влиянием на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций амбризентана (таких как выраженное снижение артериального давления, головокружение, астения, утомляемость) при оценке способности пациента к выполнению задач, требующих вынесения суждений, двигательных или когнитивных навыков. Пациенты должны понимать, как на них может повлиять амбризентан перед тем, как управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 5 мг и 10 мг.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Фармпроект, АО, Российская Федерация

29 февраля, ООО, Российская Федерация