Бартизар^®

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения

1 флакон содержит:

Лиофилизированная масса или порошок белого или почти белого цвета.

• Множественная миелома;
• мантийноклеточная лимфома.

• Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;
• острые диффузные инфильтративные заболевания лёгких;
• поражение перикарда;
• одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный);
• беременность и период кормления грудью;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие опыта применения).

• Нарушения функции печени тяжёлой и средней степени;
• тяжёлые нарушения функции почек;
• судороги или эпилепсия в анамнезе;
• обмороки;
• диабетическая нейропатия в анамнезе;
• одновременный приём гипотензивных препаратов;
• обезвоживание на фоне диареи или рвоты;
• запор;
• риск развития хронической сердечной недостаточности;
• одновременный приём ингибиторов или субстратов изофермента CYP3A4, одновременный приём субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.

Применение препарата Бартизар^® во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

На время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.

Бартизар^® с содержимым 1 мг бортезомиба во флаконе показан только для внутривенного введения.

При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.

При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл.

Монотерапия

Бартизар вводится внутривенно (в/в) струйно в течение 3–5 секунд.

Рекомендуемая доза препарата Бартизар^® составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2-х недель (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Между введением последовательных доз препарата Бартизар^® должно пройти не менее 72 ч.

Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3-х и 5-ти циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения.

При длительности лечения более 8-ми циклов Бартизар^® можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии — еженедельно в течение 4-х недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23–35). Пациентам, у которых терапия препаратом Бартизар^® не показала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с бортезомибом. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Бартизар^®: 20 мг в день введения и 20 мг в следующий день после введения бортезомиба. Таким образом, приём дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 день, суммарно 160 мг за 3 недели.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения препарата Бартизар®

При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар^® следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м² снижают до 1,0 мг/м²; дозу 1,0 мг/м² снижают до 0,7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены препарата Бартизар^®, если только польза от его применения явно не превышает риск.

При появлении связанной с применением препарата Бартизар^® нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1.

У пациентов с тяжёлой нейропатией в анамнезе Бартизар^® можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Бартизар^® нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии

Комбинированная терапия

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.

Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Бартизар^® вводят внутривенно струйно в течение 3–5 секунд в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь.

Проводят девять 6-недельных циклов, в циклах 1-4 Бартизар^® применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в 5–9 циклах — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29), таблица 2.

Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Бартизар^®, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток

Рекомендации по коррекции дозы при комбинированной терапии

Перед началом нового цикла лечения:

• содержание тромбоцитов должно быть >70 × 10⁹/л,
• абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) >1,0 × 10⁹/л,
• негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения

Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне изложена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2-х недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10–18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Бартизар должно пройти не менее 72 ч.

Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.

Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Бартизар^®, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Рецидивирующая множественная миелома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином

Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар описаны выше в подразделе «Монотерапия».

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м² в 4-й день 3-х недельного цикла приёма препарата Бартизар^® в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч сразу после введения бортезомиба.

Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном

Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар^® описаны выше в подразделе «Монотерапия».

Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения препарата Бартизар^® и на следующий за ним день.

Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Повторная терапия множественной миеломы

В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Бартизар^® (монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.

Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».

Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном

Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар^® описаны выше в подразделе «Монотерапия».

Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести ещё 2 дополнительных цикла терапии препаратом Бартизар^®. В 1-й день каждого 3-х недельного цикла терапии препаратом Бартизар^® необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид в дозе 750 мг/м² и доксорубицин в дозе 50 мг/м². Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м² в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии препаратом Бартизар^®.

Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы

Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):

• содержание тромбоцитов должно быть ≥100 000/мкл и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1 500/мкл;
• концентрация гемоглобина должна быть ≥8 г/дл (≥ 4,96 ммоль/л);
• негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар^® следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.

Таблица 4. Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой

Дополнительная информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Бартизар^®. Для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, поэтому Бартизар^® следует вводить после проведения диализа.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени следует назначать Бартизар^® в уменьшенной дозе (таблица 5).

Таблица 5. Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Бартизар^® у пациентов с нарушениями функции печени

*АСТ = аспартатаминотрансфераза

**ВГН = верхняя граница нормы

Способ приготовления и введения раствора препарата Бартизар®

Приготовление и введение препарата Бартизар^® должно осуществляться медицинским персоналом обученным правилам безопасного обращения с цитотоксическими препаратами. Для предотвращения прямого контакта с препаратом необходимо использовать средства индивидуальной защиты (халат, перчатки, маска и др.).

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида. Раствор препарата Бартизар^® должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Содержимое флакона Бартизар^® (1,0 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 1,0 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения — 1,0 мг/мл. Полученный раствор вводят путём 3–5 секундной внутривенной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.

Показатели безопасности бортезомиба при применении в монотерапии сходны с соответствующими показателями при применении бортезомиба в комбинации с мелфаланом и преднизоном.

Серьёзные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии бортезомибом и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, лёгочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные лёгочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, повышенная утомляемость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в том числе сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.

Ниже перечислены побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба.

Побочные действия сгруппированы по частоте появления: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна.

Инфекции и инвазии: часто — простой герпес, опоясывающий герпес (в том числе диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые инфекции; нечасто — инфекция, бактериальные, вирусные инфекции, сепсис (в том числе септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в том числе стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции; редко — менингит (в том числе бактериальный), Эпштейна-Барр вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): редко — злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, нейтропения, анемия; часто — лейкопения, лимфопения; нечасто — панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, коагулопатия, лейкоцитоз; редко — синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Со стороны иммунной системы: нечасто — отёк Квинке, гиперчувствительность; редко — анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).

Со стороны эндокринной системы: нечасто — синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона; редко — гипотиреоз.

Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто — снижение аппетита; часто — обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов; нечасто — синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости; редко — гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы B, дефицит витамина B₁₂, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.

Нарушения психики: часто — расстройства и нарушения настроения, тревожность, расстройства и нарушения сна; нечасто — изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбуждённое состояние; редко — суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто — нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия; часто — двигательная нейропатия, потеря сознания (в том числе обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль; нечасто — тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия, потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия; редко — внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в том числе субарахноидальное), отёк мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.

Со стороны органа зрения: часто — отёк глаз, нарушения зрения, конъюнктивит; нечасто — кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз; редко — поражения роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражения глаз (в том числе век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).

Со стороны органа слуха и равновесия: часто — вертиго; нечасто — звон в ушах, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха; редко — кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.

Со стороны сердца: нечасто — тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца (в том числе фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в том числе левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в том числе экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия; редко — трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые нарушения (в том числе кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.

Со стороны сосудистой системы: часто — понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления; нечасто — инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в том числе поверхностный), циркуляторный коллапс (в том числе гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в том числе периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (в том числе окулярная); редко — эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилятация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто — одышка, носовое кровотечение, кашель; нечасто — лёгочная эмболия, плевральный выпот, отёк лёгких (в том числе острый), лёгочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь лёгких, гипоксемия, заложенность дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание; редко — дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, лёгочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз лёгких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание лёгких, инфильтрация лёгких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор; часто — кровотечение из ЖКТ (в том числе кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота (в том числе желудочно-кишечная боль и боль в селезёнке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм; нечасто — панкреатит (в том числе хронический), рвота кровью, отёчность губ, обструкция ЖКТ (в том числе кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвление слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из дёсен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в том числе псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздражённого кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, налёт на языке, нарушение моторики ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желёз; редко — острый панкреатит, перитонит, отёк языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта, гипертрофия дёсен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — изменение активности «печёночных» ферментов; нечасто — гепатотоксичность (в том числе печёночные нарушения), гепатит, холестаз; редко — печёночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печёночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, зуд, эритема, сухость кожи; нечасто — мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит, изменение структуры волос, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи; редко — реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточнённые, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — костно-мышечные боли; часто — мышечные спазмы, боли в конечностях, слабость мышц; нечасто — мышечные подёргивания, отёки суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести; редко — рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани, синовиальные кисты.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек; нечасто — острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия; редко — раздражение мочевого пузыря.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция; редко — нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы.

Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения: очень часто — пирексия, повышенная утомляемость, астения; часто — отёки (в том числе периферические), озноб, боль, дискомфорт; нечасто — ухудшение общего физического здоровья, отёк лица, реакции в месте введения, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения от применения катетера, изменение чувства жажды, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте введения; редко — смерть (в том числе внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа, нарушение процессов заживления, воспаление, флебит в месте введения, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.

Изменения лабораторных показателей: часто — понижение массы тела; нечасто — гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, увеличение массы тела, изменение показателей крови, повышение концентрации С-реактивного белка; редко — изменение содержания газов в крови, изменения кардиограммы (в том числе увеличение зубца QT), изменение протромбинового времени, понижение pH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения в анализе мочи.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто — падения, контузии; редко — трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.

Хирургические и терапевтические манипуляции: редко — активация макрофагов.

Врождённые, наследственные и генетические нарушения: редко — аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз.

Пациенты с мантийноклеточной лимфомой

Показатели безопасности препарата бортезомиб у этих пациентов сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и повышение температуры тела чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой, а периферическая нейропатия, сыпь и зуд — у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.

Симптомы: передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у больных острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Лечение: следует контролировать показатели жизненных функций пациента и

температуры тела, проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты). Специфический антидот неизвестен.

Бортезомиб проявляет свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и ЗA4. Исходя из незначительного вклада изофермента CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7 %), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику бортезомиба показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация–время») бортезомиба в среднем на 35 %. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, применяющими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).

В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику бортезомиба не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином — сильным индуктором изофермента CYP3A4 — на фармакокинетику бортезомиба показало снижение средних значений AUC для бортезомиба в среднем на 45 %. Поэтому не рекомендуется применять Бартизар^® вместе с сильными индукторами CYP3A4, так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона — более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17 %. Это изменение считается клинически не значимым.

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической невропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность.

Лечение препаратом Бартизар^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Бартизар^®, с содержимым 1 мг бортезомиба во флаконе, показан только для внутривенного введения. Не вводить интратекально.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

Тромбоцитопения/нейтропения

Терапия препаратом Бартизар^® может приводить к тромбоцитопении и нейтропении. Наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11 день цикла и восстанавливается к началу следующего цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения числа тромбоцитов наблюдалась в ходе клинических исследований у пациентов с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой. Отсутствуют данные, подтверждающие нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов < 25 × 10⁹/л или при одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов < 30 × 10⁹/л, терапию препаратом Бартизар^® следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

Желудочно-кишечные нарушения

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные лекарственные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.

В связи с возможным развитием непроходимости кишечника необходимо проводить динамическое наблюдение за пациентами с запорами.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Очень редко встречались случаи с неустановленной причиной возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) со смертельным исходом при применении бортезомиба. Пациенты с диагнозом ПМЛ проходили лечение иммунодепрессантами до или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ были диагностированы в течение 12 месяцев от начала лечения бортезомибом. Требуется особое внимание относительно подозрительных ПМЛ симптомов, которые пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические). При подозрении на ПМЛ следует приостановить дальнейшее лечение бортезомибом до исключения диагноза ПМЛ.

Периферическая нейропатия

При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения бортезомибом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата.

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов, получающих терапию бортезомибом совместно с другими препаратами, способствующими возникновению нейропатии (в том числе одновременный приём талидомида).

Судороги

У пациентов с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. Требуется особая осторожность при лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог.

Ортостатическая гипотензия

Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. Следует соблюдать осторожность при применении бортезомиба у пациентов, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у пациентов, с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «лёгкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.

Сердечная недостаточность

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Пациенты с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.

Печёночная недостаточность

Описаны случаи возникновения острой печёночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности «печёночных» ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене бортезомиба. Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать препарат в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется «печёночными» ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней и тяжёлой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии

У пациентов, принимающих бортезомиб, отмечался синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии — редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно-резонансная томография головного мозга. При развитии синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии следует прекратить применение бортезомиба. Безопасность возобновления лечения бортезомибом после ранее выявленного синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии неизвестна.

Реактивация вируса Herpes zoster

Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Бартизар^®. У пациентов, получающих терапию бортезомибом, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14 % и 4 % соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.

Нарушения функции лёгких

В редких случаях при применении бортезомиба наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания лёгких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, лёгочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции лёгких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.

Не рекомендуется схема терапии бортезомибом с одновременным применением высоких доз цитарабина (2 г/м² в день) путём непрерывной в течение 24 часов инфузии (может привести к летальному исходу).

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питьё, при необходимости — аллопуринол и защелачивание мочи.

При применении препарата Бартизар^® у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

Реакции иммунокомплексного типа

Описаны случаи возникновения реакций иммунокомплексного типа (сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит). В этих случаях лечение бортезомибом следует прекратить.

В период лечения любого из половых партнёров рекомендуется использовать надёжные методы контрацепции.

При работе с препаратом Бартизар^® следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Во время лечения бортезомибом возможны появления головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут отрицательно повлиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 1 мг.

В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.

После разведения 0,9 % раствором натрия хлорида допускается хранение во флаконе или шприце не более 8 ч, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

ФармФирма Сотекс, ЗАО, Российская Федерация