Джакави®

Jaakafi®

Лекарственная форма

таблетки

Состав

1 таблетка содержит:

действующее вещество: руксолитиниба фосфат (соответствует руксолитинибу основанию) — 6,60 (5) мг, 19,80 (15) мг и 26,40 (20) мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 71,45 мг, 214,35 мг и 285,80 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 68,35 мг, 205,05 мг, 273,40 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) — 4,80 мг, 14,40 мг, 19,20 мг; гипролоза — 3,20 мг, 9,60 мг, 12.80 мг; повидон — 3,20 мг, 9,60 мг, 12,80 мг; кремния диоксид коллоидный — 1,60 мг, 4,80 мг, 6,40 мг; магния стеарат — 0,80 мг, 2,40 мг и 3,20 мг.

Описание

Таблетки 5 мг:

Круглые таблетки белого или почти белого цвета без фаски. На одной стороне нанесена гравировка "L5", на другой — "NVR".

Таблетки 15 мг:

Овальные двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета без фаски. На одной стороне нанесена гравировка "L15", на другой — "NVR".

Таблетки 20 мг:

Продолговатые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета без фаски. На одной стороне нанесена гравировка "L20", на другой — "NVR".

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия

Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases — JAKs), JAK1 и JAK2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.

Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки (STATs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и увеличением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток.

Миелофиброз и истинная полицитемия — миелопролиферативные заболевания, связанные с дисрегуляцией сигнального пути JAK1 и JAK2. Как полагают, основой дисрегуляции является высокий уровень циркулирующих цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT, приводя к патологическим функциональным мутациям, таким, как JAK2V617F, и к подавлению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом обнаруживается дисрегуляция JAK сигнального пути, независимо от наличия мутации JAK2V617F. Активирующие мутации сигнального пути JAK2 (V617F или экзона 12) обнаруживаются у >95 % пациентов с истинной полицитемией. Руксолиниб подавляет проведение сигнала JAK-STAT и клеточную пролиферацию в цитокин-зависимых онкогематологических моделях, а также в Ba/F3 цитокин-независимых клетках (за счёт экспресии мутантного JAK2V617F белка) со значением 50%-ой ингибирующей концентрации (IC50) в диапазоне 80-320 нмоль. В исследованиях у JAK2V617F-позитивныx животных онкогематологических моделей при применении руксолитиниба внутрь в дозах, не вызывавших эффектов миелосупрессии, предотвращалось развитие спленомегалии, избирательно уменьшались количество JAK2V617F- мутантных клеток селезенки и концентрация циркулирующих цитокинов (например, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) и интерлейкина-6 (ИЛ-6), и приводило к значительному увеличению продолжительности выживаемости.

Фармакодинамика

Руксолитиниб ингибирует цитокин- индуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом или истинной полицитемией. Максимальное ингибирование фосфорилирования STAT3 руксолитинибом достигалось через 2 часа после применения с восстановлением до исходного уровня через 8 ч у здоровых добровольцев и у пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов.

Исходное повышение концентрации маркеров воспалительного процесса, таких как ФНО-альфа, ИЛ-6 и С-реактивного белка (СРБ), наблюдающееся у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом.

У пациентов с миелофиброзом не отмечалось формирования резистентности к фармакодинамическим эффектам руксолитиниба. Аналогично у пациентов с истинной полицитемией наблюдалось исходное повышение концентрации маркеров воспалительного процесса, снижавшейся после лечения руксолитинибом.

В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QT/QTc интервала при применении руксолитиниба однократно в супратерапевтических дозах (200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию миокарда.

Фармакокинетика

Абсорбция

Руксолитиниб относится к 1 классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutical Classification System) с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым растворением. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после приёма внутрь со временем достижения максимальной концентрации (Сmах) приблизительно 1 ч. Абсорбция руксолитиниба составляет 95 % или более. Средняя Cmaxи площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жиров наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя Сmах незначительно снижалась (24 %), в то время как AUC практически не изменялась (повышалась на 4 %).

Распределение

Средний объём распределения в равновесном состоянии составил 72 л у пациентов с миелофиброзом с межиндивидуальной вариабельностью 29,4 % и 75 л у пациентов с истинной полицитемией, межиндивидуальная вариабельность у данных пациентов составила 22,6 %.

В клинически значимых концентрациях связь руксолитиниба с белками in vitro (в основном с альбумином) составила приблизительно 97 %. В исследовании у животных было показано, что руксолитиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация/метаболизм

Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP3A4. После приёма препарата внутрь в крови циркулирует 60 % руксолитиниба в неизменённом виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, составляющих 25 % и 11% AUC.

Фармакологическая активность руксолитиниба на 18 % складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует изоферменты CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

Элиминация

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба большая часть (74 %) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22 % выводилось через кишечник. Неизменённое вещество составило менее чем 1 % общего выведенного препарата. Период полувыведения руксолитиниба составляет приблизительно 3 ч.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Влияние возраста, пола или расы

Не выявлено значительных различий в фармакокинетике руксолитиниба в зависимости от пола и расы. Клиренс руксолитиниба у пациентов с миелофиброзом составляет 17,7 л/ч у женщин и 22,1 л/ч у мужчин (межиндивидуальная вариабельность 39 %).

У пациентов с истинной полицитемией клиренс руксолитиниба составляет 12,7 л/ч (межиндивидуальная вариабельность 42 %); не выявлено влияния пола, возраста или расы на клиренс при приёме препарата внутрь.

Пациенты в возрасте ≤18 лет

Эффективность и безопасность препарата Джакави® у пациентов младше 18 лет не установлена.

Нарушение функции почек

AUC метаболитов руксолитиниба повышается с увеличением степени тяжести нарушения функции почек и достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Руксолитиниб не выводится посредством диализа. Для пациентов с тяжёлой и терминальной стадиями почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) рекомендуется коррекция дозы руксолитиниба.

Нарушение функции печени

AUC руксолитиниба повышалась у пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени соответственно на 87 %, 28% и 65% по сравнению с нормальной функцией печени, при этом отсутствует явная взаимосвязь со степенью тяжести нарушения функции печени, определяемой по шкале Чайлд-Пью. Конечный период полувыведения удлинен у пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами (4,1-5,0 ч против 2,8 ч). У пациентов с нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы руксолитиниба.

Показания

Миелофиброз

Лечение пациентов с миелофиброзом, включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии.

Полицитемия истинная

Лечение пациентов с истинной полицитемией, резистентных к терапии препаратами гидроксимочевины или при их непереносимости.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к руксолитинибу или любому другому компоненту препарата;

- беременность и период кормления грудью;

- возраст младше 18 лет.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Джакави® у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени, в том числе находящихся на гемодиализе или получающих процедуру гемодиализа, у пациентов с нарушением функции печени, у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями в стадии обострения, также у пациентов с тромбоцитопенией, анемией и нейтропенией, у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Джакави® одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Применение при беременности и лактации

Препарат Джакави® противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания.

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом во время терапии препаратом Джакави® рекомендовано использовать надёжные методы контрацепции. В случае наступления беременности во время терапии препаратом Джакави® необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск индивидуально для каждого пациента, с учётом новейших известных данных об эмбриотоксичности препарата.

В исследованиях влияния руксолитиниба на эмбриофетальное развитие тератогенных явлений не выявлено. Отмечены, однако, явления эмбрио- и фетотоксичности (увеличение постимплантационных потерь и уменьшение массы тела плода).

В доклинических исследованиях руксолиниб и/или его метаболиты были обнаружены в молоке лактирующих животных в концентрациях, в 13 раз превышающих концентрацию в плазме крови матери. Неизвестно, выделяется ли руксолитиннб в грудное молоко у человека.

Нет данных о влиянии руксолитиниба на фертильность у человека. В исследованиях у животных не выявлено влияния на фертильность.

Способ применения и дозы

Препарат Джакави® принимают внутрь, независимо от времени приёма пищи.

Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® при лечении пациентов с миелофиброзом составляет 15 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов 100-200 × 109/л; и 20 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов >200 × 109/л.

Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50-100 × 109/л составляет 5 мг 2 раза в день внутрь, с последующей коррекцией дозы, которую проводят с осторожностью (см. Таблица 1).

Таблица 1. Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® при лечении пациентов с миелофиброзом

Количество тромбоцитов

Начальная доза

>200 × 109

20 мг 2 раза в день

100-200 × 109

15 мг 2 раза в день

50 — менее 100 × 109

5 мг 2 раза в день

Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® при лечении пациентов с истинной полицитемией составляет 10 мг 2 раза в день внутрь.

Подбор дозы

Доза препарата Джакави® корректируется на основании безопасности и эффективности проводимого лечения. Лечение пациентов с миелофиброзом должно быть приостановлено при выявлении количества тромбоцитов менее 50 × 109/л или при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 0,5 × 109 /л.

После восстановления числа тромбоцитов и нейтрофилов выше указанных показателей, применение препарата Джакави® может быть возобновлено в дозе 5 мг 2 раза в день, возможно дальнейшее постепенное повышение дозы с тщательным контролем количества форменных элементов крови (см. Таблица 2).

Таблица 2. Миелофиброз: максимальная доза препарата Джакави® при возобновлении терапии после приостановления его применения вследствие тромбоцитопении (для пациентов с количеством тромбоцитов 100 × 109/л и более к началу терапии)

Количество тромбоцитов

Максимальная доза препарата Джакави® при возобновлении терапии

125 × 109/л и более

20 мг 2 раза в день

100 — менее 125 × 109

15 мг 2 раза в день

75 — менее 100 × 109

10 мг 2 раза в день в течение 2 недель минимум; далее, при сохранении количества тромбоцитов, возможно увеличение до 15 мг 2 раза в день

50 — менее 75 × 109

5 мг 2 раза в день в течение 2 недель минимум; далее, при сохранении количества тромбоцитов, возможно увеличение до 10 мг 2 раза в день

менее 50 × 109

Приостановление применения

* При возобновлении применения препарата Джакави® следует начинать с дозы как минимум на 5 мг 2 раза в день ниже таковой, применявшейся до приостановления его применения.

Рекомендовано снижение дозы препарата при уменьшении числа тромбоцитов менее 100 × 109/л, во избежание приостановления терапии вследствие развившейся тромбоцитопении (см. Таблица 3).

Таблица 3. Миелофиброз: рекомендуемая доза препарата Джакави® (для пациентов с количеством тромбоцитов 100 × 109/л и более к началу терапии)

Доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов

Количество тромбоцитов

25 мг

2 раза в день

20 мг

2 раза в день

15 мг

2 раза в день

10 мг

2 раза в день

5 мг

2 раза в день

Сниженная доза

Сниженная доза

Сниженная доза

Сниженная доза

Сниженная доза

100 — менее 125 × 109

20 мг

2 раза в день

15 мг

2 раза в день

Без изменений

Без изменений

Без изменений

75 — менее 100 × 109

10 мг

2 раза в день

10 мг

2 раза в день

10 мг

2 раза в день

Без изменений

Без изменений

50 — менее 75 × 109

5 мг

2 раза в день

5 мг

2 раза в день

5 мг

2 раза в день

5 мг

2 раза в день

Без изменений

менее 50 × 109

Приостановление применения

Приостановление применения

Приостановление применения

Приостановление применения

Приостановление применения

Следует рассмотреть возможность снижения дозы при снижении концентрации гемоглобина в крови < 120 г/л у пациентов с истинной полицитемией, при снижении концентрации гемоглобина в крови < 100 г/л — рекомендовано снижение дозы.

Лечение должно быть приостановлено при снижении концентрации гемоглобина в крови < 80 г/л у пациентов с истинной полицитемией (см. Таблица 4).

Таблица 4. Снижение дозы у пациентов с истинной полицитемией

Концентрация гемоглобина и/или количество тромбоцитов

Рекомендуемая доза

Концентрация гемоглобина ≥ 120 г/л и количество тромбоцитов ≥ 100 × 109

Коррекции дозы не требуется

Концентрация гемоглобина 100 — <120 г/л и количество тромбоцитов 75 <100 × 109

Следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата, во избежание приостановления терапии вследствие развившейся анемии и тромбоцитопении.

Концентрация гемоглобина 80 — <100 г/л ИЛИ

количество тромбоцитов 50 — < 75 × 109

Снижение дозы на 5 мг 2 раза в день. У пациентов, принимающих 5 мг 2 раза в день, рекомендовано снижение дозы до 5 мг 1 раз в день.

Концентрация гемоглобина <80 г/л ИЛИ

количество тромбоцитов < 50 × 109

Приостановление применения

В случае терапевтической необходимости, и если количество тромбоцитов и нейтрофилов у пациентов с миелофиброзом или концентрация гемоглобина у пациентов с истинной полицитемией является достаточным, доза препарата Джакави® может быть увеличена максимально на 5 мг 2 раза в день, вплоть до максимальной дозы 25 мг 2 раза в день. Не следует увеличивать начальную дозу препарата в течение первых 4 недель лечения, и затем не чаще чем 1 раз в 2 недели.

Максимальная доза препарата Джакави* составляет 25 мг 2 раза в день внутрь.

В случае пропуска приёма очередной дозы препарата, пациенту не следует принимать дополнительную дозу, следующую дозу необходимо принять в обычное предписанное время.

Лечение препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект.

Рекомендации по мониторингу

Подсчёт форменных элементов крови: до начала лечения препаратом Джакави® должен быть произведен подсчёт количества форменных элементов крови.

Абсолютное количество форменных элементов крови необходимо контролировать каждые 2-4 недели во время подбора дозы руксолитиниба и далее по клиническим показаниям.

Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 или флуконазола.

В случае одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрутовый сок) или с двойными умеренными ингибиторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например, флуконазол), общая суточная доза препарата Джакави® должна быть снижена приблизительно на 50 %, путём снижения суточной дозы, разделённой на 2 приёма, или путём соответствующего снижения частоты приёма до 1 раза в день (в случае, когда такой режим приёма возможен). Следует избегать одновременного применения препарата с флуконазолом в дозе более 200 мг в день.

Рекомендован более частый контроль гематологических показателей и клинических признаков и симптомов, связанных с нежелательными реакциями на препарат Джакави®, в начале одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 или двойных умеренных ингибиторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 (см. Таблица 5).

Таблица 5. Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 или двойных умеренных ингибиторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4

Применение препарата Джакави® одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4

Рекомендуемая коррекция дозы

Начальная доза у пациентов с миелофиброзом и количеством тромбоцитов

100 × 109/л и более

10 мг 2 раза в день

50 — менее 100 × 109

5 мг 1 раз в день

Начальная доза у пациентов с истинной полицитемией

5 мг 2 раза в день

У пациентов, принимающих препарат в дозе, установленной на основании безопасности и эффективности проводимого лечения:

≥10 мг 2 раза в день

Снижение дозы на 50 %

5 мг 2 раза в день

5 мг 1 раз в день

5 мг 1 раз в день

Следует прекратить применение мощных ингибиторов CYP3A4 или препарата Джакави® на время применения мощных ингибиторов CYP3A4

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с миелофиброзом и нарушением функции ночек тяжёлой степени (КК менее 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза, основанная на количестве тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50 %. Рекомендуемая начальная доза при лечении пациентов с истинной полицитемией и нарушением функции почек тяжёлой степени составляет 5 мг 2 раза в день внутрь.

Пациенты с нарушением функции почек тяжёлой степени, получающие препарат Джакави®, должны тщательно наблюдаться, при необходимости доза препарата должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.

Имеются ограниченные данные по применению руксолитиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе. У данной категории пациентов с миелофиброзом лечение следует начинать с приёма однократной дозы 15 мг или 20 мг (на основании количества тромбоцитов), с последующими однократными дозами, применяемыми только после каждой процедуры гемодиализа, и при тщательной оценке соотношения польза/риск.

У пациентов с истинной полицитемией и терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе лечение следует начинать с приёма однократной дозы 10 мг после процедуры гемодиализа только в день её проведения при тщательном контроле состояния и оценке соотношения польза/риск (см. Таблица 6).

Таблица 6. Рекомендуемая доза препарата Джакави® у пациентов с нарушением функции почек

Степень тяжести нарушения функции почек

Количество тромбоцитов

Рекомендуемая начальная доза

Пациенты с миелофиброзом:

Средняя (КК 30-59 мл/мин) или

Тяжелая (КК 15-29 мл/мин)

Более 150 × 109

Коррекции дозы не требуется

100 × 109/л — 150 × 109

10 мг 2 раза в день

50 — менее 100 × 109

5 мг 1 раз в день

Менее 50 × 109

Приостановление применения

Пациенты с истинной полицитемией:

Средняя (КК 30-59 мл/мин) или

Тяжелая (КК 15-29 мл/мин)

Любое

5 мг 2 раза в день

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени рекомендуемая начальная доза, основанная на количестве тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50 %. Пациенты с диагностированным нарушением функции печени тяжёлой степени, получающие препарат Джакави®, должны тщательно наблюдаться, при необходимости доза препарата должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций (см. Таблица 7).

Таблица 7. Рекомендуемая доза препарата Джакави® у пациентов с нарушением функции печени

Степень тяжести нарушения функции печени

Количество тромбоцитов

Рекомендуемая начальная доза

Пациенты с миелофиброзом: лёгкая, средняя или тяжёлая (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью)

Более 150 × 109

Коррекции дозы не требуется

100 × 109/л — 150 × 109

10 мг 2 раза в день

50 — менее 100 × 109

5 мг 1 раз в день

Менее 50 × 109

Приостановление применения

Пациенты с истинной полицитемией: лёгкая, средняя или тяжёлая (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью)

Любое

5 мг 2 раза в день

Пациенты в возрасте ≤ 18 лет

Безопасность и эффективность препарата Джакави® у пациентов в возрасте ≤ 18 лет не установлена.

Пациенты в возрасте ≥ 65 лет

Коррекции дозы препарата не требуется.

Побочные эффекты

Нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при применении препарата в ходе клинических исследований

НЯ сгруппированы к соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000).

В клинических исследованиях тяжесть НЯ оценивалась согласно Общей терминологии критериев нежелательных явлений*

Миелофиброз

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции мочевыводящих путей, в частности цистит, уросепсис, пиурия, инфекции почек; часто — опоясывающий герпес; нечасто — туберкулёз.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия (в том числе 3 степени тяжести (>80 — 65 г/л), 4 степени тяжести (< 65 г/л)) тромбоцитопения, нейтропения, кровотечения, включая желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния, подкожные кровоизлияния, синяки, включая ушибы, экхимозы, гематомы, в том числе периорбитальная гематома, повышенная склонность с синякам, петехии, пурпура; часто — тромбоцитопения 4-й степени тяжести (<25 × 109 /л), 3-й степени тяжести (50-25 × 109 /л), нейтропения 4-й степени тяжести (< 0,5 × 109/л), 3-й степени тяжести (<1- 0,5 × 109/л).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперхолестеринемия (1, 2 степени тяжести), увеличение массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, вертиго, головная боль; часто — нарушение равновесия; нечасто — болезнь Меньера.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — метеоризм.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности АЛТ, повышение активности ACT; часто — повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5-20 раз выше нормы).

При применении препарата Джакави® было получено сообщение о случае развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При подозрении на развитие ПМЛ следует прекратить применение препарата.

После прекращения терапии препаратом Джакави® некоторые пациенты с миелофиброзом испытывали следующие НЯ: лихорадка, респираторный дистресс-синдром, артериальная гипотензия, синдром диссеминированного виутрисосудистого свёртывания (ДВС-синдром) или полиорганная недостаточность.

Истинная полицитемия

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — назофарингит, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, тромбоцитопепия; часто — тромбоцитопепия 3-й степени тяжести (50-25 × 109/л); нечасто — анемия 3 степени тяжести (>80-65 г/л), 4 степени тяжести (< 65 г/л), тромбоцитопепия 4-й степени тяжести (< 25 × 109/л).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперхолестеринемия (1,2 степени тяжести), гипертриглицеридемия (1 степени тяжести); часто — увеличение массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной метки и средостения: очень часто — одышка, в том числе одышка при физической нагрузке; часто — кашель, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — абдоминальная боль, диарея; часто — запор, тошнота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности АЛТ, повышение активности ACT; нечасто — повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5-20 раз выше нормы).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы; часто — артралгия.

Нарушения со стороны сосудов: часто — выраженное повышение артериального давления.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — усталость; часто — астения, отёк, в том числе периферические отёки.

*- классификация степеней тяжести нежелательных явлении

1 — лёгкая степень

2 — средняя степень

3 — тяжёлая степень

4 — крайне тяжёлая (жизнеугрожающая) степень

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Симптомы: Применение руксолитиниба однократно в дозе до 200 мг переносилось удовлетворительно. Превышение рекомендуемых доз ассоциировалось с усилением миелосупрессии, что проявлялось лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией.

Лечение: при развитии нежелательных явлений, связанных с передозировкой препарата, необходимо применить соответствующее поддерживающее лечение. Ожидается, что гемодиализ не способствует ускорению выведения руксолитиниба из организма. Антидот к руксолитинибу неизвестен.

Взаимодействие

Средства, которые могут изменить концентрацию руксолитнниба в плазме крови

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: у здоровых добровольцев приём кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 4 дней, приводил к повышению AUC руксолитиниба на 91 % и удлинению периода нолувыведения с 3,7 ч до 6,0 ч.

В случае применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50 %.

За пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет снижения количества форменных элементов крови, при необходимости рекомендуется дальнейшая коррекция дозы на основании данных эффективности и безопасности.

Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: приём эритромицина, умеренного ингибитора изофермента CYP3A4. в дозе 500 мг 2 раза в день у здоровых добровольцев в течение 4 дней приводил к повышению па 27 % AUC руксолитиниба.

Коррекция дозы не требуется при одновременном применении препарата Джакави" со слабыми или умеренными ингибиторами изоферменга CYP3A4 (в том числе эритромицином). В начале терапии руксолитинибом одновременно с умеренными ингибиторами изоферменга CYP3A4 требуется тщательное наблюдение за пациентами и оценка количества форменных элементов крови.

Двойные умеренные ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4: на основании результатов моделирования лекарственного взаимодействия ожидается увеличение AUC руксолитиниба в 2,9 и 4,3 раза при одновременном применении с флуконазолом в дозах 200 мг и 400 мг соответственно. Дозу препарата следует уменьшить па 50 % при одновременном применении с двойными умеренными ингибиторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Следует избегать одновременного применения руксолитиниба с флуконазолом в дозе, превышающей 200 мг в день.

Индукторы изоферменга CYP3A4: в начале лечения одновременно с индукторами изоферменга CYP3A4 коррекция дозы не рекомендована. Если эффективность терапии препаратом Джакави® снижается при одновременной терапии индукторами изофермента CYP3A4 необходимо рассмотреть постепенное увеличение дозы препарата Джакави®.

У здоровых добровольцев, получавших рифампицин, мощный индуктор изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 10 дней AUC препарата Джакави® после приёма однократной дозы уменьшалась па 71 % и период полувыведения снижался с 3.3 ч до 1,7 ч. Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу.

Р-гликонротеин и другие белки-переносчики: не рекомендуется коррекция дозы при применении препарата Джакави® одновременно с лекарственными средствами, взаимодействующими с Р-гликопротеином и другими белками-переносчиками.

Другие изученные лекарственные взаимодействия

Субстраты CYP3A4: исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия руксолитиниба с мидазоламом (субстратом изофермента CYP3A4).

Пероральные контрацептивы: исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие влияния руксолитиниба на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел, в связи с чем не ожидается снижения эффективности пероральных контрацептивов с данной комбинацией действующих веществ при одновременном применении с руксолитинибом.

Особые указания

Снижение количества форменных элементов крови

Лечение препаратом Джакав® может приводить к развитию гематологических нежелательных реакций, включающих тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения препаратом Джакави® необходимо провести общий анализ крови.

Тромбоцитопения

У пациентов со сниженным количеством тромбоцитов (<200 × 109/л) в начале терапии приблизительно в 2 раза вырастает вероятность развития тромбоцитопении во время лечения руксолитинибом. В клинических исследованиях у пациентов с миелофиброзом тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести развивалась приблизительно к 8 неделе терапии.

Тромбоцитопения, в целом, обратима и обычно корректируется снижением дозы или временным прекращением приёма препарата Джакави®. Количество тромбоцитов восстанавливалось до значений более 50 × 109/л в течение 14 дней. Тем не менее в некоторых случаях может потребоваться трансфузия концентратов тромбоцитов.

У пациентов с истинной полицитемией тромбоцитопения отмечалась реже (24,5 %), чем у пациентов с миелофиброзом (69,8 %). Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени тяжести отмечалась у 5,54 % пациентов с истинной полицитемией и у 11,6 % пациентов с миелофиброзом.

Анемия

При развитии анемии может потребоваться переливание эритроцитной массы. Кроме того, необходимо оценить необходимость коррекции дозы или прерывания лечения препаратом Джакави®. Примерно 50 % пациентов с миелофиброзом, участвовавших в КИ и получавших препарат Джакави®, и 37 % пациентов в группе контроля в ходе исследования потребовалось переливание эритроцитной массы. У пациентов, получавших препарат Джакави®, концентрация гемоглобина достигала максимально низкого уровня (на 15-20 г/л ниже исходного показателя) на 8-12 неделе терапии. В дальнейшем концентрация гемоглобина постепенно повышалась и сохранялась на уровне на 10 г/л ниже исходной (до начала лечения). Данная тенденция наблюдалась независимо оттого, получал ли пациент гемотрансфузию во время терапии.

У пациентов с истинной полицитемией анемия отмечалась реже (46,8 %), чем у пациентов с миелофиброзом (82,4 %). Анемия 3-й и 4-й степени тяжести отмечалась у 1,8 % пациентов с истинной полицитемией и у 42,5 % пациентов с миелофиброзом.

Нейтропения

У пациентов с миелофиброзом нейтропения 3 и 4 степени развивалась приблизительно к 12 неделе терапии. В целом нейтропения (абсолютно число нейтрофилов (АЧН) <0,5 × 109/л), в случае её развития, была обратима и корректировалась временной отменой приёма препарата Джакави®.

У пациентов с истинной полицитемией нейтропения была отмечена у 2 пациентов, при этом у одного из пациентов отмечено развитие нейтропении 4-й степени тяжести.

Кровотечения

Кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения, подкожные кровоизлияния, петехии, пурпуру и другие кровотечения) были зарегистрированы у 32,6 % пациентов, получавших препарат Джакави®. 65,3 % всех кровотечений составляли случаи развития подкожных гематом, которые отмечались у 21,3 % пациентов. Частота развития кровотечений 3 и 4 степени тяжести составляла 4,7 %. Случаи развития внутричерепных кровоизлияний были отмечены у 1 % пациентов, желудочно- кишечных кровотечений — у 5,0 % пациентов, кровотечений вследствие других причин (в том числе носовое кровотечение, послеоперационные кровотечения и гематурия) — у 13,3 % пациентов, получавших препарат Джакави®.

Инфекции

У пациентов, получавших терапию препаратом Джакави®, зарегистрированы серьёзные случаи бактериальных, микобактериальных, грибковых, вирусных и других оппортунистических инфекций. Перед применением препарата Джакави® следует оценить риск развития серьёзных инфекций. Следует тщательно наблюдать пациентов, получающих препарат Джакави®, для выявления симптомов инфекции и в случае необходимости незамедлительно начинать соответствующее лечение.

У пациентов, получавших препарат Джакави® по поводу миелофиброза, сообщалось о случаях туберкулёза. Следует помнить о возможности развития активной или латентной формы туберкулёза. Перед началом терапии препаратом следует обследовать пациента для выявления активной или латентной формы туберкулёза в соответствии с местными клиническими рекомендациями.

Не следует начинать терапию препаратом до разрешения тяжелого активного инфекционного процесса. У пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, получающих препарат Джакави®, отмечалось увеличение титра ДНК вируса гепатита В как с, так и без сопровождающего увеличения активности ACT и АЛТ. Неизвестно влияние препарата Джакави® на репликацию ДНК вируса гепатита В. Лечение и контроль состояния пациентов с хроническим вирусным гепатитом В следует проводить в соответствии с общепринятыми стандартами клинической практики.

Опоясывающий герпес

Перед применением препарата Джакави® врачу следует обучить пациента своевременному выявлению ранних симптомов опоясывающего герпеса, сообщив о необходимости раннего начала лечения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

При применении препарата Джакави® было получено сообщение о случае развития ПМЛ.

При подозрении на развитие ПМЛ следует прекратить применение препарата Джакави® до исключения данного диагноза.

Злокачественные новообразования кожи, за исключением меланомы

При применении препарата Джакави® сообщалось о случаях развития злокачественных новообразований кожи, за исключением меланомы, в том числе базальноклеточной и плоскоклеточной карциномы, а также карциномы из клеток Меркеля. В большинстве случаев у таких пациентов в анамнезе проводилось продолжительное лечение препаратами гидроксимочевины или ранее были выявлены злокачественные новообразования кожи, за исключением меланомы, или предраковые поражения кожи. Причинно-следственная связь с применением руксолитиниба не была установлена. Рекомендуется проводить периодическое обследование кожных покровов у пациентов с повышенным риском развития злокачественных новообразований кожи.

Изменение липидного профиля

Отмечено увеличение концентрации липидов, включая увеличение концентрации общего холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности и триглицеридов, ассоциированные с лечением препаратом Джакави®. Рекомендован контроль липидного профиля и коррекция дислипидемии в соответствии с местными клиническими рекомендациями.

Синдром «отмены»

После прекращения терапии препаратом Джакави® симптомы миелофиброза (такие как усталость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и снижение массы тела) могут возвращаться. В клинических исследованиях общая шкала симптомов миелофиброза постепенно возвращалась к исходным показателям в течение 7 дней после прекращения применения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Исследования влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и/или механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приёма препарата Джакави® (головокружение) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Форма выпуска

Таблетки, 5 мг, 15 мг и 20 мг.

Хранение

Хранить при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Джакави: