Гефитиниб

Gefitinib

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующее вещество: гефитиниб 250,0 мг.

вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат 245,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 67,0 мг, повидон К-30 5,0 мг, кроскармеллоза натрия 20,0 мг, натрия лаурилсульфат 6,0 мг, магния стеарат 7,0 мг;

вспомогательные вещества (оболочка): пленочное покрытие IC-S-2269 20,0 мг;

состав пленочного покрытия IC-S-2269: гипромеллоза 60,0 %, полиэтиленгликоль 12,00 %, тальк 4,908%, титана диоксид (Е 171) 23,0 %, железа оксид жёлтый (Е 172) 0,09 %, железа оксид красный (Е 172) 0,002%.

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от розового до розового с коричневатым опенком цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Гефитиниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток. Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.

Клинические данные свидетельствуют о том, что гефитиниб обладает противоопухолевым действием, статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным раком легкого.

Исследование III фазы INTEREST показало, что гефитиниб, в сравнении с доцетакселом, обеспечивает сходную общую выживаемость, более благоприятный профиль переносимости и лучшее качество жизни у ранее леченых пациентов с распространённым немелкоклеточным раком легкого.

Фармакокинетика

После приёма внутрь всасывание происходит относительно медленно. Равновесная концентрация достигается после приёма 7-10 доз. Регулярное назначение препарата 1 раз в день приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приёмом. Сmах препарата в плазме крови достигается в течение 3-7 ч. Средние показатели абсолютной биодоступности у пациентов — 59 %. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. При показателе pH желудочного сока выше 5, биодоступность гефитиниба снижается на 47 %.

Объём распределения гефитиниба при достижении равновесной концентрации составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связывание с белками плазмы (с сывороточным альбумином и альфа 1-гликопротеином) составляет приблизительно 90 %.

Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450.

Исследования in vitro показали, что гефитиниб незначительно ингибирует изофермент CYP2D6. Совместное назначение гефитиниба с метопрололом (субстрат для изофермента CYP2D6) приводило к незначительному повышению (на 35 %) концентрации метопролола, что не является клинически значимым.

Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенированной фенильной группы.

Основной метаболит, определяемый в плазме крови — О-десметилгефитиниб, который обладает в 14 раз меньшей фармакологической активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба. Общий плазменный клиренс гефитиниба — приблизительно 500 мл/мин. Средний T½ — 41 ч. Препарат выводится в основном кишечником, менее 4 % от введенной дозы — почками. Связи между нижним уровнем равновесной концентрации препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено.

На фоне ежедневного приёма гефитиниба в дозе 250 мг время достижения равновесной концентрации, общий плазменный клиренс и равновесная концентрация были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с печёночной недостаточностью средней степени. Данные по 4 пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что равновесная концентрация у этих пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Особенности действия гефитиниба у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследованы.

Показания

Местнораспространённый или метастатический немелкоклеточный рак легкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к гефитинибу или другим компонентам препарата, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

- Идиопатический фиброз лёгких;

- интерстициальная пневмония;

- пневмокониоз;

- постлучевая пневмония;

- лекарственная пневмония (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения гефитинибом);

- повышение активности «печеночных» трансаминаз и концентрации билирубина;

— непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная недостаточность.

Применение при беременности и лактации

Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Способ применения и дозы

Внутрь, по 250 мг 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи.

Если пациент пропустил прием очередной дозы, пропущенную дозу следует принять в том случае, если до приёма следующей дозы осталось не менее 12-ти часов. Не следует принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы.

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста пациента, массы тела, этнической и половой принадлежности, функции почек, а также при умеренной и тяжёлой печёночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени.

Побочные эффекты

Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдаемыми более чем в 20 % случаев, являлись диарея, кожная (в том числе угревая) сыпь, зуд, сухости кожи. Обычно неблагоприятные реакции появляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы.

У 8 % пациентов отмечались серьёзные нежелательные реакции (3-4 степень тяжести согласно общим критериям токсичности). Однако только у 1 % пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций.

Частота нежелательных явлений определена согласно классификации ВОЗ: очень часто (≥ 10 %); часто (≥ 1 — < 10%); нечасто (≥ 0,1 — < 1 %); редко (≥ 0,01% — < 0,1 %); очень редко (< 0,03%). Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.

Со стороны органов кроветворения: часто — гематурия и носовое кровотечение; нечасто — гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приёма варфарина.

Со стороны органов пищеварения: очень часто — диарея (в отдельных случаях — выраженная), тошнота; часто — рвота, анорексия, стоматит, дегидратация, бессимптомное повышение активности «печеночных» трансаминаз, повышение концентрации билирубина; редко — панкреатит, перфорация ЖКТ, гепатиты; очень редко — печёночная недостаточность, в том числе с летальным исходом.

Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит, блефарит, ксерофтальм; нечасто — обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц; нечасто — кератит.

Со стороны органов дыхания: нечасто — интерстициальная пневмония (3-4 степени токсичности, вплоть до летального исхода).

Со стороны кожи и кожных покровов: очень часто — сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи, включая образование трещин на фоне эритемы; часто — изменения ногтей, алопеция; редко — буллезные изменения кожи, включая синдром Стивена-Джонсона, кожный васкулит; очень редко — токсический эпидермальный некролиз и мультиформная экссудативная эритема.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — повышение креатинина в крови, протеинурия, цистит; редко — геморрагический цистит.

Аллергические реакции: очень редко — ангионевротический отёк, крапивница.

Прочие: очень часто — астения; нечасто — пирексия.

Передозировка

Симптомы (возможные): увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом диареи и кожной сыпи.

Лечение: симптоматическая терапия. Антидот неизвестен.

Взаимодействие

Совместное применение гефитиниба и рифампицина (мощный индуктор изофермента CYP3A4) приводит к уменьшению средних значений AUС (площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства в крови от времени) для гефитиниба на 83 %.

Одновременное применение гефитиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин) увеличивает концентрацию гефитиниба в плазме крови. Так, одновременное применение гефитиниба и итраконазола (ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению на 80 % AUC гефитиниба, что может быть клинически значимым, т.к. нежелательные явления зависят от дозы и концентрации.

Одновременное применение гефитиниба и препаратов, способствующих значительному и длительному повышению pH желудочного содержимого, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47 %.

При совместном применении гефитиниба и винорелбина возможно усиление нейтропенического действия винорелбина.

ЛС (лекарственные средства), индуцирующие активность изофермента CYP3A4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное применение гефитиниба с препаратами-индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты зверобоя продырявленного, может снизить эффективность гефитиниба.

Исследования in vitro показали, что гефитиниб обладает некоторой способностью ингибирования активности изофермента CYP2D6. В клиническом испытании у пациентов, гефитиниб был введен совместно с метопрололом (субстрат изофермента CYP2D6). Это привело к увеличению воздействия метопролола на 35 %.

У пациентов, принимающих одновременно с гефитинибом варфарин, необходимо контролировать протромбиновое время.

Особые указания

На фоне лечения гефитинибом отмечались случаи интерстициального поражения лёгких (в том числе с летальным исходом). При нарастании таких симптомов, как одышка, кашель, лихорадка, применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального поражения лёгких, приём препарата прекращают и назначают соответствующее лечение.

Наиболее часто развитие интерстициальных поражений лёгких наблюдалось в Японии (приблизительно в 2 % случаев у 27000 пациентов, принимающих препарат) по сравнению с другими странами (в 0,3 % случаев среди 39000 пациентов).

Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения лёгких были отмечены: курение, тяжёлое общее состояние (PS>2), нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии < 50 %, продолжительность болезни (НМРЛ) < 6 месяцев, интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (> 55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.

На фоне лечения гефитинибом отмечалось бессимптомное повышение активности «печеночных» трансаминаз, в связи с чем необходимо периодически контролировать функцию печени. При выраженном повышении активности «печеночных» трансаминаз прием препарата должен быть прекращён.

У принимающих гефитиниб пациентов возможны перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В большинстве случаев это связано с другими факторами риска, включая применение стероидных препаратов, нестероидных противовоспалительных препаратов, пожилой возраст, курение или метастазы кишечника в местах перфорации. Если у пациента подтверждается наличие перфорации ЖКТ, приём препарата прекращают и назначают соответствующее лечение.

У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время.

При появлении любых симптомов со стороны органов зрения или при развитии тяжёлой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациент должен незамедлительно обратиться к врачу.

У пациентов с трудно купирующейся диареей на фоне лечения или побочными реакциями со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней), с последующим возобновлением лечения препаратом в дозе 250 мг/сут.

При применении в комбинации с лучевой терапией в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удалённой глиомой супратенториальной локализации сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. Ещё один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии гефитинибом. У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого при лечении препаратом подобные побочные явления не зарегистрированы.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения гефитинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после него следует использовать надёжные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения головокружения, обморока или зрительных расстройств. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 250 мг.

Хранение

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Гефитиниб: