Лорлатиниб

Лорлатиниб — обратимый мощный ингибитор тирозинкиназы Ⅲ поколения, селективный ингибитор рецепторов ALK и онкогена c-ros 1 (R.OS1) тирозинкиназы, способный конкурировать с аденозинтрифосфатом (АТФ), проникает через гематоэнцефалический барьер.

В доклинических исследованиях лорлатиниб ингибировал каталитическую активность немутировавших ALK и клинически значимых немутировавших киназ ALK в рекомбинантных ферментативных и клеточных анализах. Лорлатиниб продемонстрировал выраженную противоопухолевую активность у мышей с опухолевыми ксенотрансплантатами, экспрессирующими слияния белка иглокожих, ассоциированных с микротрубочками, тип 4 (EML4) с вариантом 1 (vl) ALK, включая мутации ALK L1196М, G1269A, G1202R и I1171T. Известно, что два из этих мутантов ALK, G1202R и I1171T, обеспечивают резистентность к препаратам алектиниб, бригатиниб, церитиниб и кризотиниб . Лорлатиниб продемонстрировал активность у мышей с ортотопическими имплантатами опухоли головного мозга EML4-ALK или EML4-ALK^L1196М.

Абсорбция

Максимальные концентрации лорлатиниба в плазме крови достигаются быстро, при этом медиана времени достижения максимальной концентрации (T_max) составляет 1,2 часа после однократного приёма препарата в дозе 100 мг и 2,0 часа после многократного ежедневного приёма препарата в дозе 100 мг.

После приёма внутрь таблеток лорлатиниба средняя абсолютная биодоступность препарата составляла 80,8 % (90 % ДИ: 75,7 %, 86,2 %) относительно биодоступности при внутривенном введении.

Приём лорлатиниба одновременно с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира приводил к увеличению его воздействия на 5 % относительно воздействия при приёме утром натощак. Лорлатиниб можно принимать независимо от приёма пищи.

При приёме лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки у пациентов со злокачественной опухолью среднее геометрическое значение (% коэффициента вариации [КВ]) максимальной концентрации в плазме крови составляло 577 (42) нг/мл, а значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC₂₄) достигало 565й (39) нг × ч/мл. Среднее геометрическое значение (% КВ) клиренса при пероральном приёме составляло 17,7 (39) л/ч.

Распределение

В условиях in vitro связывание лорлатиниба с белками плазмы крови человека составляет 66 %, при этом он в умеренной степени связывается с альбумином или α₁-кислым гликопротеином.

Метаболизм

У человека лорлатиниб подвергается окислению и глюкуронидации в качестве основных метаболических путей. Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лорлатиниб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A4 и UGT1A4 с небольшим участием CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 и UGT1A3.

Основным метаболитом лорлатиниба в плазме крови был бензойный метаболит лорлатиниба, который образовывался в результате окислительного расщепления амида и связей простых эфиров ароматического ряда лорлатиниба, и на его долю приходился 21 % от общей радиоактивности. Метаболит, образующийся в результате окислительного расщепления, не обладает фармакологической активностью.

Выведение

Период полувыведения лорлатиниба из плазмы крови после однократного приёма в дозе 100 мг составлял 23,6 часа. После перорального приёма лорлатиниба с радиоактивной меткой в дозе 100 мг в среднем 47,7 % радиоактивной метки выводилось с мочой и 40,9 % радиоактивной метки выводилось с калом, при этом общее среднее выведение составляло 88,6 %.

Неизменённый лорлатиниб был основным компонентом в плазме крови и кале у человека, и на его долю приходилось 44 % и 9,1 % от общей радиоактивности, соответственно. Менее 1 % неизменённого лорлатиниба обнаруживалось в моче.

Кроме того, лорлатиниб является индуктором посредством воздействия на рецептор прегнана X человека (PXR) и конститутивный рецептор андростана человека (CAR).

Линейность/нелинейность

При однократном приёме лорлатиниба системная экспозиция (AUCi_nf и максимальная концентрация (C_max)) увеличивалась в зависимости от дозы в диапазоне доз от 10 до 200 мг.

В диапазоне доз от 10 до 200 мг имеется мало данных; однако, для AUC_inf и C_max после однократного приёма не наблюдалось отклонений от линейности.

После многократного приёма лорлатиниба один раз в сутки, C_max увеличивалась пропорционально дозе и AUC_tau увеличивалась немного меньше, чем пропорционально в диапазоне доз от 10 до 200 мг один раз в сутки.

Кроме того, при экспозиции в равновесной концентрации лорлатиниба в плазме крови уровень экспозиции ниже, чем ожидалось при фармакокинетике однократной дозы, что свидетельствует о совокупном зависимом от времени эффекте самоиндукции.

Нарушение функции печени

Поскольку лорлатиниб подвергается метаболическому преобразованию в печени, существует вероятность повышения концентраций лорлатиниба в плазме крови при нарушении функции печени. В проведённых клинических исследованиях не участвовали пациенты с уровнем ACT или АЛТ >2,5 × ВГН или, если по причине основного злокачественного новообразования, >5,0 × ВГН или при общем билирубине >1,5 × ВГН. Популяционные фармакокинетические анализы показали, что воздействие лорлатиниба не изменялось клинически значимо у пациентов с лёгким нарушением функции печени. Пациентам с нарушением функции печени лёгкой степени коррекция дозы не рекомендуется. Лорлатиниб не изучался у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени.

Нарушение функции почек

Менее чем 1 % введённой дозы обнаруживается в виде неизменённого лорлатиниба в моче. Популяционные фармакокинетические анализы показали, что воздействие лорлатиниба не было клинически значимо изменено у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести (Кл_кр ≥30 мл/мин). Пациентам с нарушениями функции почек лёгкой или средней степени тяжести коррекция начальной дозы препарата не рекомендована. Информация о применении лорлатиниба у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (Кл_кр <30 мл/мин) ограничена.

Возраст, пол, раса, масса тела и фенотип

Популяционные фармакокинетические анализы у пациентов с распространённым НМРЛ и здоровых добровольцев свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния возраста, пола, расы, массы тела или фенотипов на CYP3A5 и CYP2C19.

Электрофизиология сердца

В исследовании А 2 пациента (0,7 %) имели абсолютные скорректированные по формуле Фридеричия значения QTc (QTcF) >500 мсек, а у 5 пациентов (1,8 %) произошло изменение QTcF от исходного значения >60 мсек.

Кроме того, эффект однократной пероральной дозы лорлатиниба (50 мг, 75 мг и 100 мг), с итраконазолом в дозе 200 мг один раз в сутки и без него, был оценён в ходе 2-стороннего перекрёстного исследования у 16 здоровых добровольцев. При средних наблюдаемых концентрациях лорлатиниба в данном исследовании не наблюдалось увеличения среднего QTc.

У 295 пациентов, получавших лорлатиниб в рекомендованной дозе 100 мг один раз в сутки, и которым было проведено измерение ЭКГ в исследовании А, лорлатиниб изучался в популяции пациентов, из которой были исключены пациенты с интервалом QTc >470 мсек. В исследуемой популяции максимальное среднее изменение от исходного уровня для интервала PR составило 16,4 мсек (2-сторонний 90 % верхний ДИ 19,4 мсек). Из них 7 пациентов имели базовый интервал PR >200 мсек. Среди 284 пациентов с интервалом PR <200 мсек у 14 % было удлинение интервала PR ≥200 мсек после начала приёма лорлатиниба. Удлинение интервала PR происходило зависимым от концентрации образом. Атриовентрикулярная блокада возникла у 1,0 % пациентов.

Для пациентов, у которых развилось удлинение интервала PR, может потребоваться изменение дозы.

Лечение пациентов, у которых метастатический рак лёгких прогрессирует после лечения кризотинибом, алектинибом или церитинибом.

• Повышенная чувствительность к лорлатинибу;
• одновременный приём сильных индукторов CYP3A;
• детский возраст до 18 лет;
• беременность; лактация.

Субстраты P-gp с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, дабигатрана этексилат) следует применять с осторожностью в комбинации с лорлатинибом по причине возможного снижения концентрации этих субстратов в плазме крови поскольку лорлатиниб является умеренным индуктором P-gp.

Лорлатиниб следует применять с осторожностью в сочетании с субстратами BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, OCT1, МАТЕ1 и ОАТЗ, поскольку нельзя исключить клинически значимые изменения экспозиции этих субстратов в плазме.

Следует избегать совместного применения лорлатиниба и субстратов CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом, таких как гормональные противозачаточные средства, алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, поскольку лорлатиниб может снижать концентрации этих лекарственных средств.

Лорлатиниб не рекомендуется принимать пациентам с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени.

Лорлатиниб не рекомендуется принимать пациентам с нарушением функции почек тяжёлой степени.

Этот лекарственный препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать данный лекарственный препарат.

Следует, по возможности, избегать одновременного применения с умеренными индукторами CYP3A4/5, поскольку они могут снижать концентрацию лорлатиниба в плазме крови.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения лорлатиниба при беременности у человека не проведено.

Исследования проведённые на животных выявили доказательства того, что препарат может нанести вред развивающемуся плоду (например, гастрошизис, повёрнутые конечности, снижение веса плода, аномалии сосудов, аборты).

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если лорлатиниб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение лорлатиниба у беременных женщин противопоказано.

Женщины, способные к деторождению/контрацепция у женщин и мужчин

Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать исключить возможность беременности во время приёма лорлатиниба. Во время лечения лорлатинибом женщинам следует применять высокоэффективный негормональный метод контрацепции, поскольку лорлатиниб может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств.

Если применения гормонального метода контрацепции избежать нельзя следует использовать презерватив в сочетании с гормональным методом. Эффективную контрацепцию следует продолжать по меньшей мере в течение 35 дней после завершения терапии.

Во время лечения лорлатинибом и по меньшей мере в течение 14 недель после получения последней дозы препарата пациенты мужского пола, имеющие партнёрш, способных к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции, включая презерватив, а пациенты мужского пола, имеющие беременных партнёрш, должны использовать презерватив.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения лорлатиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли лорлатиниб и его метаболиты в грудное человеческое молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Лорлатиниб противопоказан при кормлении грудью и в течение как минимум 7 дней после приёма последней дозы лорлатиниба.

Фертильность

По данным по безопасности, полученным в доклинических исследованиях, лорлатиниб может нарушать репродуктивную функцию у мужчин. Влияние препарата на репродуктивную функцию у женщин неизвестно. До начала лечения мужчинам следует получить рекомендации по эффективному сохранению репродуктивной функции.

Перорально.

Лечение лорлатинибом должно быть инициировано и контролироваться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов.

Частота нежелательных реакций, перечисленных в таблице ниже, представлена по следующей классификации:

Очень часто ≥10 %

Часто ≥1 % и <10 %

Нечасто ≥0,1 % и <1 %

Редко ≥0,01 % и <0,1 %

Очень редко <0,01 %

Неизвестно невозможно определить на основе имеющихся данных

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьёзности.

Нежелательные реакции, представляющие одну и ту же медицинскую группу или состояние, были сгруппированы и приведены в таблице выше в виде одной нежелательной реакции. Термины, фактически указанные в исследованиях и способствующие возникновению соответствующей нежелательной реакции, приведены в скобках, как перечислено ниже.

^а Гиперхолестеринемия (в том числе повышенный уровень холестерина в крови, гиперхолестеринемия).

⁶ Гипертриглицеридемия (в том числе повышенный уровень триглицеридов в крови, гипертриглицеридемия).

^в Влияние на настроение (в том числе аффективное расстройство, аффективная лабильность, агрессия, тревожное возбуждение, тревога, депрессивное настроение, депрессия, эйфория, раздражительность, мания, изменение настроения, перепады настроения, изменение личности, стресс).

^г Психотические нарушения (включая слуховые галлюцинации, галлюцинации, визуальные галлюцинации).

^д Когнитивные эффекты (в том числе явления из СОК «Нарушения со стороны нервной системы»: амнезия, когнитивное расстройство, деменция, нарушение внимания, ухудшение памяти, умственные расстройства; а также включая явлениями из СОК «Нарушения со стороны психики»: синдром дефицита внимания/гиперактивность, спутанность сознания, бред, дезориентация, нарушение способности чтения). В рамках этих эффектов термины из СОК «Нарушения со стороны нервной системы» отмечались чаще, чем термины из СОК «Нарушения со стороны психики».

^е Периферийная нейропатия (в том числе ощущение жжения, синдром запястного канала, дизестезия, формикация, нарушение походки, гипестезия, мышечная слабость, невралгия, периферийная нейропатия, нейротоксичность, парестезия, периферийная сенсорная нейропатия, паралич малоберцового нерва, сенсорные нарушения).

^ж Нарушение речи (дизартрия, медленная речь, нарушение речи).

³ Нарушения зрения (включая диплопию, светобоязнь, фотопсию, помутнение зрения, снижение остроты зрения, нарушение зрения, плавающие помутнения в стекловидном теле).

^и Пневмонит (в том числе интерстициальная болезнь лёгких, пневмонит).

^к Сыпь (в том числе акнеформный дерматит, макулопапулёзная сыпь, зудящая сыпь, сыпь).

^л Миалгия (включая боль со стороны скелетно-мышечной системы, миалгию).

^м Отёк (в том числе генерализованный отёк, отёк, периферический отёк, периферическая отёчность, припухлость).

^н Повышенная утомляемость (включая астению, повышенную утомляемость).

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперхолестеринемия/гипертриглицеридемия

Нежелательные реакции в виде увеличения уровня холестерина или триглицеридов в сыворотке крови были зарегистрированы у 84,4 % и 67,1 % пациентов, соответственно. Нежелательные реакции в виде гиперхолестеринемии или гипертриглицеридемии лёгкой или средней степени тяжести возникали у 67,8 % и 50,5 % пациентов, соответственно. Медиана времени до возникновения как гиперхолестеринемии, так и гипертриглицеридемии составляла 15 дней (диапазон: от 1 до 399 дней). Медиана продолжительности гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии составляла 381 день и 405 дней, соответственно.

Воздействие на центральную нервную систему

Нежелательными реакциями со стороны ЦНС были в основном когнитивные эффекты (28,8 %), влияние на настроение (22,7 %),влияние на речь (9,8 %) и психотические эффекты (7,8 %), при этом они, как правило, имели лёгкую степень тяжести, были преходящими и обратимыми спонтанно при задержке приёма дозы и/или снижении дозы. Наиболее частым когнитивным нарушением любой степени тяжести было нарушение намята (11,5 %), и наиболее частыми реакциями степени тяжести 3 или 4 были когнитивные эффекты и спутанность сознания (по 0,7 % каждая). Наиболее частым эффектом влияния на настроение любой степени была раздражительность (6,1 %), которая также была наиболее частой реакцией степени тяжести 3 или 4 (1,0 %). Наиболее частым нарушением речи любой степени тяжести была дизартрия (4,1 %), а наиболее частой реакцией степени 3 или 4 было замедление речи (0,3  %). Наиболее частыми психотическими эффектами любой степени тяжести были галлюцинации (3,7 %), а наиболее частыми реакциями 3 или 4 степени тяжести были галлюцинации, слуховые галлюцинации и зрительные галлюцинации (по 0,3 % каждое).

Медиана времени до возникновения когнитивных эффектов, эффектов влияния на настроение, речь и психотических эффектов составляла 92,44, 42 и 23 дня, соответственно. Медиана длительности когнитивных эффектов, эффектов влияния на настроение, речь и психотических эффектов составляла 224, 83, 106 и 74 дня, соответственно.

Лечение при передозировке препарата заключается в осуществлении общих поддерживающих мер. Учитывая зависимое от дозы влияние препарата на интервал PR, рекомендуется мониторинг показателей ЭКГ. Антидота для лорлатиниба не существует.

Фармакокинетические взаимодействия

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лорлатиниб метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 и уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазой (UGT — uridine diphosphate-glucuronosyltransferas) 1А4 с небольшим участием CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 и UGT1A3.

Эффекты лекарственных препаратов на лорлатиниб

Индукторы CYP3A4/5

У здоровых добровольцев рифампицин, сильный индуктор CYP3A4/5, при приёме в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 12 дней снижал среднее значение AUC_inf лорлатиниба после однократного перорального приёма в дозе 100 мг на 85 % и значение C_max на 76 %; также наблюдалось повышение уровня ACT и АЛТ. Совместное применение лорлатиниба и сильных индукторов CYP3A4/5 (например, рифампицина, карбамазепина, энзалутамида, митотана, фенитоина и препаратов зверобоя) может приводить к снижению концентрации лорлатиниба в плазме крови. Применение сильных индукторов CYP3A4/5 с лорлатинибом противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания-»). Следует, по возможности, избегать одновременного применения с умеренными индукторами CYP3A4/5, поскольку они могут также снижать концентрацию лорлатиниба в плазме крови.

Ингибиторы CYP3A4/5

У здоровых добровольцев итраконазол, сильный ингибитор CYP3A4/5, при приёме в дозе 200 мг один раз в сутки в течение 5 дней повышал среднее значение площади под фармакокинетической кривой (AUC) лорлатиниба после однократного перорального приёма в дозе 100 мг на 42 % и значение C_max на 24 %. При одновременном применении лорлатиниба с сильными ингибиторами CYP3A4/5 (такими как боцепривир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, тролеандомицин, вориконазол, ритонавир, паритапревир в комбинации с ритонавиром и омбитасвиром и (или) дасабувиром и ритонавир в комбинации с элвитегравиром, индинавиром, лопинавиром, или типранавиром) может повышаться концентрация лорлатиниба в плазме крови. Продукты из грейпфрута также могут повышать концентрацию лорлатиниба в плазме крови и их следует избегать. Следует рассмотреть возможность совместного применения альтернативного лекарственного средства с меньшим потенциалом ингибирования CYP3A4/5 Если необходимо совместное применение сильного ингибитора CYP3A4/5, рекомендуется снизить дозу лорлатиниб.

Эффекты лорлатиниба на другие лекарственные препараты

Субстраты CYP3A4/5

Исследования In vitro показали, что лорлатиниб является зависящим от времени ингибитором, а также индуктором CYP3A4/5. Лорлатиниб при пероральном приёме в дозе 150 мг один раз в сутки в течение 15 дней снижал AUC_inf мидазолама (чувствительный субстрат CYP3A4/5) на 61 % и C_max на 50 % после его однократного приёма в дозе 2 мг; следовательно, лорлатиниб является умеренным индуктором CYP3A4/5. Поэтому следует избегать совместного применения лорлатиниба и субстратов CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом, включая, но не ограничиваясь такими средствами как алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, гормональные противозачаточные средства, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, поскольку лорлатиниб может снижать концентрации этих лекарственных средств.

Субстраты CYP2B6

Применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUC_inf и C_max бупропиона (комбинированного субстрата CYP2B6 и CYP3A4) после приёма однократной пероральной дозы 100 мг на 49,5% и 53% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является слабым индуктором CYP2B6, и коррекция дозы при применении лорлатиниба в комбинации с лекарственными препаратами, которые в основном метаболизируются CYP2B6, не требуется.

Субстраты CYP2C9

Применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUC_inf и C_max толбутамида (чувствительного субстрата CYP2C9) после приёма однократной пероральной дозы 500 мг на 43 % и 15 % соответственно. Таким образом, лорлатиниб является слабым индуктором CYP2C9, и коррекция дозы для лекарственных препаратов, которые в основном метаболизируются CYP2C9, не требуется. Однако следует вести наблюдение за состоянием пациентов, получающих сопутствующее лечение лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, метаболизируемыми CYP2C9 (например, кумариновыми антикоагулянтами).

Субстраты UGT

Применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUC_inf и C_max ацетаминофена после приёма однократной пероральной дозы 500 мг (субстрат UGT, SULT и CYP1A2, 2А6, 2D6 и ЗА4) на 45 % и 28 % соответственно. Таким образом, лорлатиниб является слабым индуктором UGT, и коррекция дозы лекарственных препаратов, которые в основном метаболизируются UGT, не требуется. Однако следует вести наблюдение за состоянием пациентов, получающих сопутствующее лечение лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, метаболизируемыми UGT.

Субстраты Р-гликопротеина

Применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUCinfH Стах фексофенадина после приёма однократной дозы 60 мг перорально [чувствительный субстрат Р-гликопротеина (P-gp)] на 67 % и 63 % соответственно. Таким образом, лорлатиниб является умеренным индуктором P-gp. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатрана этексилат), следует применять с осторожностью в сочетании с лорлатинибом из-за вероятности снижения концентрации этих субстратов в плазме.

Исследования in vitro ингибирования и индукции других ферментов CYP

In vitro лорлатиниб обладает низким потенциалом вызывать межлекарственные взаимодействия путём индукции CYP1A2.

Исследования in vitro с другими переносчиками, кроме P-gp

Исследования in vitro показали, что лорлатиниб потенциально может ингибировать BCRP (в желудочно-кишечном тракте), ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, OCT1, МАТЕ1 и ОАТ3 в клинически значимых концентрациях. Лорлатиниб следует применять с осторожностью в сочетании с субстратами BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, OCT1, МАТЕ1 и ОАТЗ, поскольку нельзя исключить клинически значимые изменения экспозиции этих субстратов в плазме.

Гиперлипидемия

Применение лорлатиниба сопровождалось повышением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Уровень холестерина и триглицеридов следует определять до начала терапии лорлатинибом, через 2, 4 и 8 недель после начала терапии лорлатинибом и периодически после этого. Начать или увеличить дозу гиполипидемических лекарственных средств, если это показано.

Влияние на центральную нервную систему

У пациентов, получавших лорлатиниб, наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС), в том числе психотические эффекты, изменения когнитивной функции, настроения, речи и психического статуса. Для пациентов, у которых возникают нарушения со стороны ЦНС, может потребоваться коррекция дозы или отмена препарата.

Атриовентрикулярная блокада

Лорлатиниб изучали в популяции пациентов, из которой исключали пациентов с АВ-блокадой второй или третьей степени (если не установлен кардиостимулятор) или любой АВ-блокадой с интервалом PR >220 мс. У пациентов, получавших препарат Лорвиква, были зарегистрированы случаи удлинения интервала PR и АВ-блокады. До начала терапии лорлатинибом и в дальнейшим ежемесячно у пациентов следует контролировать показатели электрокардиограммы (ЭКГ), особенно у пациентов с состояниями, предрасполагающими к возникновению клинически значимых явлений со стороны сердца. Пациентам, у которых возникает АВ-блокада, может потребоваться коррекция дозы.

Снижение фракции выброса левого желудочка

Сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) у пациентов, получавших лорлатиниб, у которых была проведена оценка ФВЛЖ на исходном уровне и, по крайней мере, одна последующая оценка. На основании имеющихся данных клинических исследований невозможно определить причинно-следственную связь между воздействием на изменения сердечной сократимости и лорлатиниба. У пациентов с факторами сердечного риска и у пациентов с заболеваниями, которые могут влиять на ФВЛЖ, следует рассмотреть возможность проведения кардиомониторинга, включая оценку ФВЛЖ на исходном уровне и во время лечения. У пациентов, у которых во время лечения развиваются соответствующие признаки/симптомы со стороны сердца, следует рассмотреть возможность проведения кардиомониторинга, включая оценку ФВЛЖ.

Повышение уровня липазы и амилазы

У пациентов, получающих лорлатиниб, происходило повышение уровня липазы и/или амилазы (см. раздел «Побочное действие»). Медианное время возникновения повышения уровня липазы и амилазы в сыворотке составляет 70 дней (диапазон: от 7 до 696 дней) и 41 дней (диапазон: от 7 до 489 дней), соответственно. Риск развития панкреатита следует учитывать у пациентов, получающих лорлатиниб в связи с сопутствующей гипертриглицеридемией и/или потенциальным внутренним механизмом. У пациентов следует проводить мониторинг повышения уровня липазы и амилазы перед началом терапии лорлатинибом, а затем на регулярной основе, по клиническим показаниям.

Пневмонит/ИБЛ

При применении лорлатиниба у пациентов были зарегистрированы тяжёлые или угрожающие жизни нежелательные реакции со стороны лёгких, соответствующие ИБЛ/пневмониту. Всех пациентов, у которых наблюдается ухудшение симптомов со стороны дыхательной системы, указывающих на ИБЛ/пневмонит (например, одышка, кашель и лихорадка), следует без промедления обследовать на предмет ИБЛ/пневмонита. Приём лорлатиниба следует приостанавливать и/или окончательно прекращать его на основании степени тяжести.

Межлекарственные взаимодействия

В исследовании, проведённом на здоровых добровольцах, одновременное применение лорлатиниба и рифампицина, сильного индуктора CYP3A4/5, сопровождалось повышением уровня ACT и АЛТ без повышения уровня общего билирубина и щелочной фосфатазы. Одновременное применение лорлатиниба с сильными индукторами LYP3A4/5 противопоказано. Следует, по возможности, избегать одновременного применения с умеренными индукторами CYP3A4/5, поскольку они могут также снижать концентрацию лорлатиниба в плазме крови. Следует избегать одновременного применения лорлатиниба с субстратами CYP3A4/5 с узкими терапевтическими показателями, в том числе такими, как алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, гормональные контрацептивы, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, так как концентрация этих препаратов может быть снижена лорлатинибом.

Влияние на репродуктивную функцию, беременность

Во время лечения лорлатинибом и в течение, по крайней мере, 14 недель после приёма окончательной дозы, пациенты мужского пола с партнёршами, способными к деторождению, должны использовать эффективные средства контрацепции, в том числе презерватив, а пациенты мужского пола с беременными партнершами — презервативы. Во время лечения лорлатинибом репродуктивная функция у мужчин может быть нарушена. До начала лечения мужчинам следует получить рекомендации по эффективному сохранению репродуктивной функции. Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать избегать беременности при лечении лорлатинибом. Пациенткам во время лечения лорлатинибом необходим высокоэффективный негормональный метод контрацепции, поскольку лорлатиниб может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Если гормональный метод контрацепции неизбежен, то в сочетании с гормональным методом должен использоваться презерватив. Эффективная контрацепция должна продолжаться как минимум в течение 35 дней после завершения терапии. Неизвестно, влияет ли лорлатиниб на репродуктивную функцию у женщин.

Лорлатиниб оказывает умеренное действие на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует соблюдать осторожность, поскольку у пациентов возможно возникновения нарушений со стороны центральной нервной системы.

• АТХ

  L01XE44, L01ED05

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C78.0 Вторичное злокачественное новообразование лёгкого

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)