Церитиниб

Церитиниб — высокоселективный и мощный ингибитор киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase — ALK) для применения внутрь. Церитиниб ингибирует аутофосфорилирование ALK, ALK-опосредованное фосфорилирование сигнальных белков и пролиферацию ALK-зависимых опухолевых клеток как in vitro, так и in vivo. Транслокация гена ALK определяет экспрессию образующегося гибридного белка и, как следствие, аберрации в сигнальной системе ALK при немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ). В большинстве случаев НМРЛ партнёром транслокации ALK является ген EML4; это приводит к образованию гибридного белка EML4-ALK, содержащего домен протеинкиназы ALK, слитого с N-концевой частью EML4. Церитиниб демонстрирует эффективность в отношении активности EML4-ALK киназы в клеточной линии НМРЛ (Н2228), приводя к ингибированию клеточной пролиферации in vitro и регрессии опухолей клеточной линии HН2228, полученных ксенотрансплантацией у мышей и крыс.

Было показано, что церитиниб дозозависимо ингибирует активность ALK-киназы и ALK-опосредованную передачу сигналов в линии клеток Karpas 299 (клеточная линия лимфомы) и H2228 (клеточная линия рака лёгкого). Ингибирующий эффект церитиниба приводит к ингибированию пролиферации опухолевых клеток in vitro и регрессии опухоли in vivo у мышей и крыс на моделях ксенотрансплантата. Церитиниб ингибирует активность ALK-киназы приблизительно в 20 раз мощнее, чем кризотиниб, при оценке ферментативного ингибирования активности ALK-киназы (50 % ингибирующая концентрация (ИК50) при ингибировании ALK составляет 0,15 нмоль для церитиниба и 3 нмоль для кризотиниба). Из киназной панели, состоящей из 36 ферментов, церитиниб ингибировал ещё только 2 другие киназы с активностью приблизительно в 50 раз меньшей, чем при ингибировании ALK. Ко всем другим киназам из панели его активность была в 500 раз меньше по сравнению с таковой в отношении ALK, что демонстрирует высокую степень селективности. В фармакодинамическом исследовании применения однократной дозы и исследовании эффективности многократной дозы на опухолевых моделях лимфомы Karpas299 и рака лёгкого H2228 было показано, что для достижения регресса опухоли может потребоваться снижение передачи сигнала ALK на 60–80 %.

Всасывание

Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) церитиниба достигалась приблизительно через 4–6 часов после применения внутрь. Всасывание после применения внутрь оценивалась как >25 % на основании процентного содержания метаболита в кале. Абсолютная биодоступность церитиниба не установлена.

Системная экспозиция церитиниба повышается при приёме с пищей. Значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) AUC_inf церитиниба было на 58 % и 73 % выше (C_max приблизительно на 43 % и 41 % выше) при одновременном применении с пищей с низким и высоким содержанием жира соответственно.

По данным клинического исследования с участием пациентов, принимающих церитиниб в суточной дозе 450 мг или 600 мг с пищей (приблизительно 100–500 калорий и 1,5–15 г жира), и пациентов, принимающих церитиниб в суточной дозе 750 мг натощак, сравнение системной экспозиции в равновесном состоянии продемонстрировало схожие показатели для групп пациентов (N = 36), принимающих церитиниб в дозе 450 мг с пищей, и пациентов (N = 31), принимающих церитиниб в дозе 750 мг натощак. Отмечалось незначительное снижение показателей AUC (Доверительный Интервал [ДИ] 90 %) на 4 % (-13 %, 24 %) и C_max (90 % ДИ) на 3 % (-14 %, 22 %). В тоже время, показатели AUC (90 % ДИ) и C_max (90 % ДИ) в группе пациентов (N = 30), принимающих церитиниб в дозе 600 мг с пищей, снизились на 24 % (3 %, 49 %) и 25 %) (4 %, 49 %) соответственно в сравнении с группой пациентов, принимающих церитиниб в дозе 750 мг натощак. Применение церитиниба в суточной дозе >600 мг с пищей приводит к большей системной экспозиции, чем применение церитиниба в суточной дозе 750 мг натощак, что может привести к росту нежелательных лекарственных реакций (НЛР).

После применения внутрь однократной дозы церитиниба его плазменная экспозиция, представленная C_max и AUC_last, повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 750 мг. Напротив, после ежедневного повторного приёма концентрация перед приёмом очередной дозы (C_min) повышалась в большей степени, чем пропорционально дозе.

Распределение

Связь с белками плазмы крови человека in vitro имеет дозозависимый характер от 50 нг/мл до 10 000 нг/мл и составляет около 97 %. Кроме того, церитиниб более предпочтительно распределяется в эритроцитах, по сравнению с плазмой крови, со средним соотношением in vitro кровь/плазма 1,35. In vitro исследования подтверждают, что церитиниб является субстратом Р-гликопротеина (Р-ГП), но не является субстратом белка резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein — BCRP) или белка множественной лекарственной резистентности 2 (multi-resistance protein 2 — MRP2). Кажущаяся пассивная проницаемость для церетиниба in vitro была определена как низкая.

У крыс церитиниб проникал через интактный гематоэнцефалический барьер с соотношением AUC_mf головной мозг/плазма крови около 15 %. Отсутствуют данные по соотношению экспозиции головной мозг/плазма крови у человека.

Метаболизм

In vitro исследования демонстрируют, что изофермент CYP3A является основным изоферментом, вовлечённым в метаболический клиренс церитиниба.

После приёма внутрь однократной дозы 750 мг церитиниб является основным циркулирующим компонентом в плазме крови у человека. В общей сложности было обнаружено 11 метаболитов, циркулирующих в плазме крови, средний вклад в радиоактивность по AUC которых составил <2,3 % для каждого метаболита. Основными путями биотрансформации, обнаруженными у здоровых добровольцев являются монооксигенация, О-дезалкилирование и N-формилирование. Вторичными путями биотрансформации с участием первичных продуктов биотрансформации являются глюкуронирование и дегидрогенизация. Дополнительно наблюдалось присоединение тиольной группы к О-дезалкилированному церитинибу.

Выведение

После приёма внутрь однократной дозы церитиниба кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови (T_½), рассчитанный как среднее геометрическое, варьировал от 31 до 41 часа у пациентов в диапазоне доз от 400 до 750 мг. Ежедневный приём церитиниба внутрь приводит к достижению равновесного состояния приблизительно через 15 дней, которое остаётся стабильным и далее со средним геометрическим соотношением кумуляции 6,2 после 3 недель ежедневного приёма. Средний геометрический показатель кажущегося клиренса (CL/F) церитиниба был ниже в равновесном состоянии (33,2 л/ч) после ежедневного приёма внутрь в дозе 750 мг, чем после однократного приёма в дозе 750 мг (88,5 л/ч), предполагается таким образом, что церитиниб демонстрирует нелинейность фармакокинетики с течением времени. Основным путём выведения церитиниба и его метаболитов является выведение через кишечник, при этом количество неизменённого церитиниба составляет около 68 % от принятой внутрь дозы. Только 1,3 % принятой внутрь дозы выводится почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Применение церитиниба у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Тем не менее, доступные данные свидетельствуют о преимущественном выведении церитиниба печенью. Таким образом, нарушение функции печени может приводить к повышению концентрации церитиниба в плазме крови.

При популяционном фармакокинетическом анализе у 140 пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести (концентрация общего билирубина в сыворотке крови ниже или равна значению верхней границы нормы (ВГН) и активности аспартатаминотрансферазы (ACT) выше ВГН или концентрация общего билирубина более чем в 1,0–1,5 раза выше ВГН при любом значении ACT) и 832 пациентов с нормальной функцией печени (концентрация общего билирубина ниже или равна ВГН и активность ACT ниже или равна ВГН) в обеих группах были продемонстрированы сходные значения экспозиции. Таким образом, у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести коррекции дозы не требуется. Отсутствуют данные фармакокинетических исследований применения церитиниба у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени; рекомендуемая доза для данной категории пациентов не установлена.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение церитиниба у пациентов с нарушением функции почек не изучалось. Тем не менее, доступные данные свидетельствуют о незначительном выведении церитиниба почками (1,3 % от однократной принятой внутрь дозы).

При популяционном фармакокинетическом анализе 345 пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина от 60 до <90 мл/мин), 82 пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 30 до <60 мл/мин) и 546 пациентов с нормальной функцией почек (клиренс ≥90 мл/мин) во всех группах были продемонстрированы сходные значения экспозиции. Таким образом, у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) не были включены в клинические исследования.

Влияние возраста, пола и расы

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, пол и раса не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию церитиниба.

Электрокардиография сердца

Потенциал удлинения интервала QT для церитиниба оценивался в 7-ми клинических исследованиях препарата. Для оценки влияния церитиниба на QT интервал были собраны последовательные записи электрокардиограммы (ЭКГ) после приёма однократной дозы и в равновесном состоянии. При централизованном анализе данных ЭКГ впервые возникшее удлинение интервала QTc >500 мсек было выявлено у 12 пациентов (1,3 %). У 58 пациентов (6,3 %) отмечалось удлинение интервала QTc на >60 мсек от исходного значения. Анализ среднего значения данных интервала QTc при средней равновесной концентрации по результатам клинического исследования III фазы показал, что на фоне применения церитиниба в дозе 750 мг верхняя граница увеличения длительности интервала QTc составляет 15,3 мсек (при двустороннем 90 % доверительном интервале (ДИ)). Фармакокинетический/фармакодинамический анализ позволяет предположить, что церитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QTc.

Местнораспространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого, положительный по киназе анапластической лимфомы (ALK).

Повышенная чувствительность к церитинибу; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказана); беременность и период грудного вскармливания.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени, нарушением функции печени средней и тяжёлой степени, синдромом врождённого удлинения QT, удлинением интервала QT, в том числе в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, препараты, способные вызывать брадикардию (в том числе бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, клонидин, дигоксин); у пациентов с гипергликемией, сахарным диабетом и/или принимающих глюкокортикостероиды; при одновременном применении с мощными ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A/P-ГП; при одновременном применении с лекарственными средствами, влияющими на уровень pH желудочного сока.

Применение при беременности

Отсутствуют данные по применению препарата у беременных женщин. Исследования репродуктивной токсичности (в том числе исследования влияния на эмбриофетальное развитие) у животных показали отсутствие фетотоксического или тератогенного действия церитиниба в период органогенеза; однако экспозиция церитиниба в плазме крови матери была несколько ниже экспозиции, наблюдаемой при применении у пациенток вне беременности в дозе 750 мг в клинических исследованиях. Потенциальный риск у человека неизвестен.

Пациентки с сохранённым репродуктивным потенциалом

Пациенткам с сохранённым репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надёжные методы контрацепции во время лечения препаратом и в течение 3 месяцев после прекращения лечения.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли церитиниб с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко у человека и вследствие возможного развития серьёзных нежелательных лекарственных реакций у новорождённых детей/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует отказаться от грудного вскармливания, либо воздержаться от лечения препаратом, принимая во внимание значимость его применения для матери.

Фертильность

Потенциальное влияние препарата на фертильность мужчин и женщин неизвестно.

Данные, описанные ниже, отражают применение препарата в четырёх клинических исследованиях у 525 пациентов с опухолями с подтверждёнными генетическими нарушениями ALK (515 пациентов с ALK-положительным НМРЛ и 10 пациентов с другими ALK-положительным опухолями (не НМРЛ)), получавших лечение в рекомендованной дозе 750 мг.

Средняя длительность лечения препаратом составила 33,0 недель (от 0,3 до 106,1 недель). Необходимость снижения дозы препарата возникла у 57,7 % пациентов, а во временном прерывании терапии — у 73,5 % пациентов. Частота развития нежелательных явлений (НЯ), потребовавших отмены препарата, составила 8,8 %. Среди НЯ, приводивших к отмене препарата, чаще всего отмечались пневмония (0,8 %), пневмонит (0,8 %) и тошнота (0,6 %).

Следующие НЛР отмечались с частотой ≥10 %: диарея, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы, боль в животе, снижение аппетита, запор, сыпь, повышение концентрации креатинина в крови, эзофагеальные нарушения, анемия.

Тяжёлые НЛР (3–4 степени тяжести) с частотой ≥5 %: отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы, повышенная утомляемость, диарея, тошнота, гипергликемия.

Ниже представлены НЛР, возникавшие при применении препарата в рекомендуемой дозе 750 мг в четырёх клинических исследованиях.

НЛР перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЛР распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения частоты. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Очень часто ≥1/10 — анемия; снижение аппетита; диарея, тошнота, рвота, боль в животе⁵, запор, эзофагеальные нарушения⁶; сыпь⁹; повышенная утомляемость¹²; отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы¹³, повышение креатинина.

Часто ≥1/100 и <1/10 — гипергликемия, гипофосфатемия; нарушение зрения¹; перикардит², брадикардия³; пневмонит⁴; отклонения биохимических показателей функции печени от нормы⁷; почечная недостаточность¹⁰, нарушение функции почек¹¹; удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение активности липазы и амилазы.

Нечасто ≥1/1 000 и <1/100 — панкреатит; гепатотоксичность⁸.

Включая случаи в пределах групповых терминов:

1 — Нарушение зрения (ухудшение зрения, нечёткость зрения, фотопсия, плавающие помутнения стекловидного тела, снижение остроты зрения, нарушение аккомодации, пресбиопия)

2 — Перикардит (выпот в полость перикарда, перикардит)

3 — Брадикардия (брадикардия, синусовая брадикардия)

4 — Пневмонит (интерстициальная болезнь лёгких, пневмонит)

5 — Боль в животе (боль в животе, боль в верхнем отделе живота, неприятные ощущения в животе, неприятные ощущения в эпигастральной области)

6 — Эзофагеальные нарушения (диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия)

7 — Отклонения биохимических показателей функции печени от нормы (нарушение функции печени, гипербилирубинемия)

8 — Гепатотоксичность (повреждение печени, обусловленное действием лекарственного средства, холестатический гепатит, гепатоцеллюлярное поражение печени, гепатотоксичность)

9 — Сыпь (сыпь, акнеформный дерматит, макулопапулёзная сыпь)

10 — Почечная недостаточность (острая почечная недостаточность, почечная недостаточность)

11 — Нарушение функции почек (азотемия, нарушение функции почек)

12 — Повышенная утомляемость (повышенная утомляемость, астения)

13 — Отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы (повышение активности АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансферазы, концентрации билирубина в крови, активности «печёночных» трансаминаз, активности «печёночных» ферментов, отклонения биохимических показателей функции печени от нормы)

Пациенты в возрасте 65 лет и старше

89 (17 %) из 525 пациентов, принимавших препарат в четырёх клинических исследованиях, были в возрасте 65 лет и старше. Профиль безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше был сходным с таковым у пациентов младше 65 лет.

О случаях передозировки препарата у человека не сообщалось. В случае передозировки следует начать соответствующее симптоматическое лечение, основываясь на состоянии пациента, и проводить его до разрешения симптомов.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию церитиниба в плазме крови

У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 450 мг церитиниба с кетоконазолом (200 мг 2 раза в день в течение 14 дней), мощного ингибитора изофермента CYP3A/P-ГП, приводило к 2,9 и 1,2-кратному повышению AUC_inf и C_max церитиниба соответственно, по сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Согласно результатам моделирования, равновесная AUC церитиниба в более низких дозах при одновременном применении с кетоконазолом 200 мг два раза в день в течение 14 дней не отличается от таковой при применении церитиниба в монотерапии.

При невозможности избежать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон, дозу церитиниба следует снизить примерно на одну треть, округлив её до ближайшей дозы, кратной 150 мг. При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу церитиниба следует вернуть к исходной, назначавшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A.

Основываясь на данных in vitro, церитиниб является субстратом эффлюксного переносчика P-ГП. В случае применения церитиниба с лекарственными средствами, ингибирующими P-ГП, возможно повышение концентрации церитиниба. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами P-ГП и тщательно отслеживать развитие НЛР.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию церитиниба в плазме крови

У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 750 мг церитиниба с рифампицином (600 мг в день в течение 14 дней), мощным индуктором изофермента CYP3A/P-ГП, приводило к 70 % и 44 % снижению AUC_inf и C_max церитиниба соответственно, по сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Одновременное применение церитиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A/P-ГП снижает плазменную концентрацию церитиниба. Следует избегать одновременного приёма с мощными индукторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с индукторами P-ГП.

Лекарственные средства, концентрацию которых может изменять церитиниб

Основываясь на данных in vitro, церитиниб конкурентно ингибирует метаболизм мидазолама, субстрата изофермента CYP3A, и диклофенака, субстрата изофермента CYP2C9. Наблюдалось также зависящее от времени ингибирование изофермента CYP3A. C_max церитиниба в равновесном состоянии при его применении в рекомендуемой дозе 750 мг ежедневно, может превышать константу ингибирования для изоферментов CYP3A и CYP2C9, что позволяет предположить способность церитиниба ингибировать клиренс других лекарственных средств, в клинически значимых концентрациях метаболизирующихся этими изоферментами. Может потребоваться снижение дозы лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP3A и CYP2C9. Следует избегать одновременного применения церитиниба с известными субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом (в том числе астемизол, цизаприд, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, такролимус, алфентанил и сиролимус) и известными субстратами изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом (в том числе фенитоин и варфарин).

Основываясь на данных in vitro, церитиниб также ингибирует изоферменты CYP2A6 и CYP2E1 в клинически значимых концентрациях, поэтому церитиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно этими изоферментами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изоферментов CYP2A6 и CYP2E1 и тщательно контролировать возникновение НЛР.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами переносчиков

Основываясь на данных in vitro, церитиниб не ингибирует апикальный эффлюксный переносчик MRP2, трансмембранные переносчики в печени OATP1B1 или OATP1B3, трансмембранные переносчики органических анионов в почках OAT1 и OAT3, или трансмембранные переносчики органических катионов OCT1 или OCT2 в клинически значимых концентрациях, поэтому клинически значимое ингибирование церитинибом субстратов данных переносчиков в результате лекарственного взаимодействия маловероятно.

Взаимодействие с пищей/напитками

Биодоступность церитиниба повышается при одновременном приёме препарата с пищей в зависимости от жирности употребляемых продуктов. Церитиниб следует принимать натощак. Следует воздержаться от приёма пищи по крайней мере за 2 часа до и в течение 2 часов после приёма препарата.

Следует предупредить пациента о необходимости избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку, вследствие ингибирования активности изофермента CYP3A в стенке кишечника, возможно повышение биодоступности церитиниба.

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях у менее 1 % пациентов, принимавших церитиниб, наблюдалось развитие гепатотоксичности. Повышение активности АЛТ и АСТ тяжёлой степени (3-й и 4-й степени тяжести) наблюдалось у 25 % пациентов, принимавших церитиниб. В клинических исследованиях у менее чем 1 % пациентов наблюдалось параллельное повышение АЛТ больше чем в три раза верхней границы нормы и общего билирубина более чем в два раза верхней границы нормы при нормальном уровне щелочной фосфатазы. В большинстве случаев данные изменения были обратимы при прерывании терапии и/или снижении дозы препарата. В нескольких случаях потребовалась отмена церитиниба.

До начала лечения и ежемесячно во время терапии рекомендуется контролировать лабораторные показатели функции печени (включая активность АСТ, АЛТ, концентрацию общего билирубина). По клиническим показаниям при повышении активности «печёночных» трансаминаз следует проводить более частый контроль данных показателей.

Интерстициальная болезнь лёгких/пневмонит

В клинических исследованиях у пациентов, принимавших церитиниб, наблюдались случаи развития тяжёлой, жизнеугрожающей или приводящей к смертельному исходу интерстициальной болезни лёгких/пневмонита, которые в большинстве случаев разрешались, или течение которых улучшалось при отмене церитиниба.

Следует контролировать состояние пациентов с целью выявления симптомов, указывающих на развитие пневмонита. При выявлении у пациента пневмонита на фоне лечения препаратом, следует прекратить применение церитиниба и исключить другие возможные причины его развития.

Удлинение интервала QT

В клинических исследованиях у пациентов, принимавших церитиниб, наблюдались случаи удлинения интервала QTc, которое может приводить к желудочковой тахиаритмии (например, к желудочковой тахикардии типа «пируэт») или внезапной сердечной смерти. При централизованном анализе данных ЭКГ впервые возникшее удлинение интервала QTc >500 мсек было выявлено у 1 пациента (0,2 %). У 23 пациентов (4,4 %) отмечалось удлинение интервала QTc на >60 мсек от исходного значения. Фармакокинетический анализ позволяет предположить, что церитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QTc.

Следует избегать применения церитиниба у пациентов с врождённым синдромом пролонгации интервала QT. Рекомендуется проводить периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов (например, калия) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, или с нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих препараты, способных вызывать удлинение интервала QT. По клиническим показаниям при возникновении у пациентов рвоты, диареи, дегидратации или нарушений функции почек следует проводить коррекцию водно-электролитного баланса. Следует прекратить применение препарата Зикадиятм у пациентов с удлинением интервала QTc >500 мсек или более чем на 60 мсек от исходного значения, а также при развитии желудочковой тахикардии типа «пируэт» или полиморфной желудочковой аритмии или при наличии симптомов/признаков развития аритмии тяжёлой степени. Необходимо временно прекратить применение церитиниба у пациентов с удлинением интервала QTc >500 мсек до восстановления исходных значений или до уменьшения продолжительности интервала QTc <481 мсек по данным, по крайней мере, двух отдельных ЭКГ, а затем возобновить применение церитиниба в дозе, сниженной на 150 мг.

Брадикардия

В клинических исследованиях у пациентов, принимавших церитиниб, наблюдались случаи развития брадикардии.

Следует по возможности избегать одновременного применения церитиниба и других препаратов, способных вызывать брадикардию (в том числе β-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, клонидин, дигоксин). Необходимо регулярно контролировать частоту сердечных сокращений (ЧСС) и артериальное давление (АД). При возникновении симптомов брадикардии (не являющейся жизнеугрожающей), необходимо временно прекратить применение церитиниба до их исчезновения или до достижения ЧСС 60 уд/мин и более, оценить влияние одновременно применяемых препаратов, способных вызывать брадикардию, и при необходимости снизить дозу церитиниба. Следует прекратить применение церитиниба в случае развития жизнеугрожающей брадикардии, если влияние других препаратов на развитие брадикардии не установлено; однако, если установлено влияние других одновременно применяемых препаратов на развитие брадикардии, необходимо временно прекратить применение церитиниба до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения ЧСС 60 уд/мин и более, и после коррекции дозы одновременно применяемых препаратов или после их отмены, возобновить лечение церитинибом в дозе, сниженной на 300 мг, с более частым контролем состояния.

Желудочно-кишечная токсичность

В клинических исследованиях при применении церитиниба очень часто отмечалось возникновение диареи, тошноты и рвоты. У 12,2 % пациентов отмечалось возникновение тяжёлой (3-й и 4-й степени тяжести) диареи, тошноты и рвоты.

Необходимо контролировать состояние пациентов и при необходимости применять стандартные лечебные мероприятия, включая противодиарейные, противорвотные средства, а также инфузионную терапию. При необходимости следует временно прекратить применение или снизить дозу церитиниба. Если рвота возникла во время приёма очередной дозы препарата, не следует принимать дополнительную дозу препарата, а следующую дозу принять в соответствии с предписанием.

Гипергликемия

В клинических исследованиях менее чем у 10 % пациентов, принимавших церитиниб, отмечались случаи развития гипергликемии (любой степени тяжести). У 5 % пациентов отмечалось развитие (3-й и 4-й степени тяжести) гипергликемии тяжёлой степени. Риск развития гипергликемии выше у пациентов с сахарным диабетом и/или принимающих глюкокортикостероиды.

Следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак до начала терапии церитинибом, а также периодически в процессе лечения по клиническим показаниям.

При необходимости следует начать или скорректировать гипогликемическую терапию.

Повышение липазы и/или амилазы

В клинических исследованиях у пациентов, принимавших церитиниб, наблюдалось повышение липазы и/или амилазы.

Следует контролировать уровни липазы и амилазы до начала лечения церитинибом и периодически после по клиническим показаниям.

Беременность и период грудного вскармливания

Отсутствуют данные по применению церитиниба у беременных женщин. Исследования репродуктивной токсичности (в том числе исследования влияния на эмбриофетальное развитие) у животных показали отсутствие фетотоксического или тератогенного действия церитиниба в период органогенеза; однако экспозиция церитиниба в плазме крови матери была несколько ниже экспозиции, наблюдаемой при применении у пациенток вне беременности в дозе 750 мг в клинических исследованиях. Потенциальный риск у человека неизвестен. Церитиниб не следует применять во время беременности за исключением случаев, когда предполагаемая польза от применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли церитиниб с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко у человека и вследствие возможного развития серьёзных нежелательных лекарственных реакций у новорождённых детей/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует либо отказаться от грудного вскармливания, либо воздержаться от лечения церитинибом, принимая во внимание значимость его применения для матери.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать очень эффективный метод контрацепции во время приёма церитиниба и до 3 месяцев после прекращения лечения.

Фертильность

Потенциальное влияние церитиниба на фертильность мужчин и женщин неизвестно.

• АТХ

  L01XE28, L01ED02

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)