Митикайд

Митикайд

капсулы

1 капсула содержит:

действующее вещество: мидостаурин 25 мг;

вспомогательные вещества: макрогола глицерилгидроксистеарат, макрогол 400, этанол, моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла, альфа-токоферол;

оболочка капсулы: желатин, глицерол 85 %, титана диоксид (E171), краситель железа оксид жёлтый (E172), краситель железа оксид красный (E172), вода;

состав чернил красных: кармин красный (E120), гипромеллоза 2910, пропиленгликоль.

Мягкие желатиновые капсулы продолговатой формы, светло-оранжевого цвета, с надписью "PKC NVR" красного цвета.

Содержимое капсулы: раствор от прозрачного до слегка опалесцирующего, от жёлтого до зеленовато-жёлтого или до очень тёмно-жёлтого, или до очень тёмно-зеленовато-жёлтого цвета.

Механизм действия

Мидостаурин ингибирует множество рецепторных тирозинкиназ, включая FLT3 и KIT киназы. Мидостаурин ингибирует сигнал рецептора FLT3 и индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих мутантные рецепторы ITD и TKD или сверхэкспрессирующих рецепторы дикого типа. Ингибирование мидостаурином и дикого D816V, и мутантного гена KIT приводит к вмешательству в передачу аберрантного сигнала KIT киназой. Мидостаурин также ингибирует пролиферацию, выживаемость тучных клеток и высвобождение гистамина.

Кроме того, он ингибирует и другие рецепторные тирозинкиназы, такие как PDGFR или VEGFR2, а также представителей семейства серинтреониновых киназ — протеинкиназы С (РКС). Мидостаурин связывается с каталитическим доменом этих киназ и ингибирует митогенные сигналы факторов роста в клетках, что приводит к остановке их роста. Комбинация мидостаурина со многими химиотерапевтическими лекарственными препаратами (за исключением метотрексата) приводила к синергическому ингибированию роста в FLT3-ITD экспрессирующих клеточных линиях острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).

Фармакодинамика

Мидостаурин является ингибитором с высокой степенью сродства к рецепторной тирозинкиназе FLT3 (Kd 11 нМ) и в равной степени активен в отношении ITD- и TKD- мутантного FLT3.

Константа аффинности мидостаурина к рецепторной тирозинкиназе дикого типа KIT была определена как 220 нМ, а к D816V мутантному гену — 7,7 нМ.

На моделях мыши и человека идентифицированы два основных метаболита. В исследованиях пролиферации с экспрессирующими FLT3-ITD клетками. CGP62221 показал сходную эффективность по сравнению с исходным соединением, тогда как CGP52421 был примерно в 10 раз менее активным.

Кардиоэлектрофизиология

В исследовании с участием 192 здоровых добровольцев, принимающих препарат Митикайд в дозе 75 мг дважды в день, не было обнаружено клинически значимого удлинения интервала QT, обусловленного мидостаурином и CGP62221, вместе с тем, продолжительность исследования не была достаточной для оценки удлинения корригированного интервала QT (QTc), вызванной метаболитом CGP5242.

Фармакокинетика

Абсорбция

Абсорбция мидостаурина после приёма внутрь происходит быстро, при этом время достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) общей радиоактивности наблюдается через 1–3 часа после приёма дозы. У здоровых пациентов степень абсорбции мидостаурина (площадь под кривой «концентрация–время» (AUC)) была увеличена в среднем на 22 % при приёме мидостаурина совместно со стандартной пищей и, в среднем, на 59 % при его приёме с пищей с высоким содержанием жиров. Максимальная концентрация мидостаурина (C_max) снижалась на 20 % при приёме со стандартной пищей и на 27 % — с пищей с высоким содержанием жиров или натощак. Время до пиковой концентрации также удлинялось в присутствии стандартной пищи или пищи с высоким содержанием жиров (медиана T_max 2,5–3 часа). В клинических исследованиях мидостаурин принимался совместно с лёгкой пищей, для уменьшения проявлений тошноты и рвоты. Пациентам рекомендуется принимать мидостаурин совместно с пищей.

Распределение

Мидостаурин имеет высокое среднее геометрическое кажущегося объёма распределения в терминальной фазе (Vz/F) — 95,2 л. Мидостаурин и его метаболиты распределяются преимущественно в плазме крови. По результатам данных in vitro мидостаурин связывается с белками плазмы крови (более 98 %), главным образом, с альфа-1-кислотным гликопротеином.

Биотрансформация/метаболизм

Мидостаурин в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4. Активные метаболиты CGP62221 и CGP52421 составляют 27,7 ± 2,7 % и 37,97 ± 6,6 % соответственно от общей экспозиции в плазме крови.

О-деметилирование, окисление в бензольном кольце, окисление в пирролидининовом кольце, гидролиз амидной связи и N-деметилирование — основные пути метаболизма у человека, которые приводят к образованию 16 метаболитов. Изоферменты CYP1A1, CYP3A4 и CYP3A5 способны метаболизировать как CGP62221, так и CGP52421.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) составляет 20,9 часов для мидостаурина, 32,3 часа для CGP62221 и 471 час для CGP52421.

Экскреция с калом составляет 78 % от дозы, при этом 73 % от дозы выделяется в виде метаболитов и 3 % — в виде неизменного мидостаурина. Только 4 % от дозы было обнаружено в моче.

16 радиоактивно меченых метаболитов были обнаружены и количественно определены в кале и в моче. В кале преобладающим метаболитом является P29.6B (26,7 %), в моче — P6B (гиппуриновая кислота).

Линейность / нелинейность

Мидостаурин и его метаболиты не показали значительного отклонения от дозопропорциональности после приёма однократной дозы в диапазоне от 25 мг до 100 мг. Однако, после приёма нескольких доз в диапазоне от 50 мг до 225 мг в день, было зарегистрировано меньшее увеличение концентрации, чем дозопропорциональное.

После приёма внутрь нескольких доз мидостаурин продемонстрировал фармакокинетику, зависящую от времени с начальным увеличением концентрации в плазме крови в течение первой недели (пик C_min), после чего концентрация снижалась до равновесного состояния, примерно через 28 дней. Хотя точный механизм снижения концентрации мидостаурина не ясен, возможно, это связано с индукцией изофермента CYP3A4. Фармакокинетика метаболита CGP62221 продемонстрировала схожую картину. Концентрация метаболита CGP52421 увеличились до 9 раз у пациентов с ОМЛ по сравнению с мидостаурином после месяца лечения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты <18 лет

Безопасность и эффективность у пациентов данной возрастной категории не установлена.

Пациенты ≥65 лет

На основе модели популяционной фармакокинетики статистически значимого влияния возраста на клиренс мидостаурина и его активных метаболитов не обнаружено, ожидаемые изменения концентрации не считались клинически значимыми. У пациентов данной возрастной категории с ОМЛ коррекция дозы мидостаурина не требуется.

Пол

На основе модели популяционной фармакокинетики статистически значимого результата влияния пола на клиренс мидостаурина и его активных метаболитов не обнаружено, ожидаемые изменения концентрации не считались клинически значимыми. Коррекция дозы мидостаурина в зависимости от пола не требуется.

Расовая /Этническая принадлежность

Фармакокинетический профиль представителей европеоидной и негроидной расы не различается. Основываясь на исследовании I фазы у здоровых японских добровольцев, фармакокинетические профили мидостаурина и его метаболитов (CGP62221 и CGP52421) сходны по сравнению с наблюдавшимися в других исследованиях популяционной фармакокинетики, проведённых у представителей европеоидной и негроидной расы. Коррекция дозы мидостаурина по этническому признаку не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

В клиническом исследовании, оценивающем системное воздействие мидостаурина у пациентов с исходным нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести (класс A и B по шкале Чайлд-Пью соответственно) и нормальной функцией печени, не выявлено клинически значимого увеличения экспозиции (AUC) у пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Коррекция дозы мидостаурина у пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести не требуется.

Фармакокинетика мидостаурина не оценивалась у пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью).

Пациенты с нарушением функции почек

Не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести.

Впервые выявленный положительный по FLT3-мутации острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у взрослых в сочетании со стандартной индукционной и консолидирующей химиотерапией с последующей поддерживающей монотерапией.

Гиперчувствительность к мидостаурину или к любому из вспомогательных веществ.

Детский возраст до 18 лет.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Одновременное применение с мощными индукторами CYP3A4 (например, карбамазепин, рифампицин, Зверобой продырявленный).

Меры предосторожности при применении

Нейтропения/Инфекции

Нейтропения наблюдалась у пациентов, получавших препарат Митикайд в качестве монотерапии и в сочетании с химиотерапией. Необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов, особенно в начале лечения.

При развитие тяжёлой необъяснимой нейтропении у пациентов с ОМЛ, лечение препаратом Митикайд следует прекратить до тех пор, пока АЧН не будет ≥1,0 × 10⁹ клеток/л. Приём препарата следует прекратить в случае развития рецидивирующей или продолжительной тяжёлой нейтропении, которая, предположительно, связана с приёмом препарата Митикайд.

Пациенты с тяжёлыми инфекционными заболеваниями должны находиться под контролем до начала монотерапии препаратом Митикайд. Пациентам следует следить за проявлениями и симптомами заболевания, и. при постановке диагноза инфекционного заболевания, врач должен немедленно назначить соответствующее лечение, в том числе, при необходимости прекратить применение препарата Митикайд.

Нарушения работы сердца

В рандомизированном исследовании острого миелоидного лейкоза у пациентов, получавших терапию препаратом Митикайд и химиотерапию, не было различий в возникновении хронической сердечной недостаточности и транзиторного снижения фракции выброса левого желудочка по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо и химиотерапию. Пациенты из группы риска должны находиться под тщательным наблюдением (до начала и в течение терапии).

Нарушения функции лёгких

У пациентов, получавших монотерапию препаратом Митикайд или в сочетании с химиотерапией, были зарегистрированы случаи развития интерстициальной болезни лёгких (ИБЛ) и пневмонита. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. У пациентов следует контролировать симптомы ИБЛ/ пневмонита. В случае появления симптомов нарушения функции лёгких или ухудшения уже имеющихся симптомов (≥3 степени по шкале NCI СТСАЕ) приём препарата Митикайд следует прекратить.

Беременность

Применение препарата Митикайд у беременных женщин может приводить к повреждению плода. Беременные женщины должны быть предупреждены о потенциальном риске для плода.

Данные о применении мидостаурина у беременных женщин отсутствуют.

Лактация

Данные о проникновении мидостаурина и его активных метаболитов в грудное молоко человека, об оказываемых эффектах на продукцию грудного молока и детей, получавших такое питание, отсутствуют.

Фармакодинамические (токсикологические) данные, полученные на животных, свидетельствуют о проникновении мидостаурина и его активных метаболитов в грудное молоко.

Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом Митикайд и в течение 4 месяцев после окончания терапии.

Фертильность

На основании результатов, полученных на животных, мидостаурин может ухудшать фертильность. Обратимость нарушения фертильности неизвестна.

Женщины с детородным потенциалом

Женщинам с детородным потенциалом рекомендуется пройти тест на беременность за 7 дней до начала лечения препаратом Митикайд.

Контрацепция у мужчин и женщин

Пациенты мужского и женского пола, обладающие детородным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции (методы, которые приводят к менее 1 % вероятности возникновения беременности) во время лечения препаратом Митикайд и в течение 4 месяцев после окончания терапии.

Данных о влиянии препарата Митикайд на снижение эффективности пероральных контрацептивов нет, тем не менее, женщинам, принимающим пероральные противозачаточные средства, следует использовать дополнительные барьерные методы контрацепции.

Мужчины, принимающие препарат Митикайд, должны использовать презерватив во время полового акта с женщинами репродуктивного возраста или беременными женщинами, и в течение 4 месяцев после прекращения терапии препаратом Митикайд, для избежания возникновения беременности или развития эмбриональных повреждений плода.

Лечение препаратом Митикайд должно осуществляться врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой терапии.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая доза препарата Митикайд составляет 50 мг (2 капсулы) два раза в день с интервалом 12 часов. Капсулы необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Капсулы не следует открывать, раздавливать или жевать. При пропуске приёма препарата необходимо принять только следующую дозу и не принимать пропущенную. Препарат следует принимать с едой во избежание тошноты. Профилактическую противорвотную терапию следует назначать в соответствии с локальными медицинскими рекомендациями с учётом переносимости терапии пациентом. В случае возникновения рвоты, не следует принимать дополнительную дозу препарата, только следующую по схеме дозу.

Митикайд назначают на 8–21 день стандартной индукционной и консолидационной химиотерапии и далее два раза в день в качестве поддерживающей монотерапии в течение 12 месяцев.

Коррекция дозы

Рекомендации по коррекции режима дозирования препарата Митикайд у пациентов с острым миелоидным лейкозом приведены в Таблице 1.

1 — АЧН — Абсолютное число нейтрофилов в крови.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек лёгкой или средней степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется.

Клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек ограничены.

Данные по применению препарата Митикайд у пациентов с терминальной стадией заболевания почек отсутствуют.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой или средней степени тяжести (класс A и B по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется.

Клинические исследования у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) не завершены.

Пациенты <18 лет

Безопасность и эффективность у пациентов данной возрастной группы (от 0 до <18 лет) не установлена.

Пациенты ≥65 лет

У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

Оценка безопасности препарата Митикайд у пациентов с впервые выявленным положительным по FLT3-мутации ОМЛ основана на результатах рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30%) у пациентов, получающих препарат Митикайд и курс стандартной химиотерапии, были фебрильная нейтропения, тошнота, эксфолиативный дерматит, рвота, головная боль, петехия и пирексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями ¾ степени тяжести (≥10 %) были фебрильная нейтропения, лимфопения, катетер-ассоциированная инфекция, эксфолиативный дерматит и тошнота.

Зарегистрированы случаи смерти у пациентов, принимающих препарат Митикайд и курс стандартной химиотерапии. Наиболее частая причина смерти — сепсис.

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата Митикайд.

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частота возникновения нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждого системно-органного класса нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения их частоты.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

очень часто — катетер-ассоциированная инфекция; часто — инфекция верхних дыхательных путей; нечасто — нейтропенический сепсис.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто — фебрильная нейтропения, петехия, лимфопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

очень часто — гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

часто — гиперурикемия.

Нарушения психики:

очень часто — бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто — головная боль; часто — обморок, тремор.

Нарушения со стороны органов зрения:

часто — отёк век.

Нарушения со стороны сердца:

очень часто — снижение артериального давления; часто — синусовая тахикардия, повышение артериального давления, экссудативный перикардит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто — кровотечение из носа, боль в гортани, одышка; часто — экссудативный плеврит, ринофарингит, синдром острой дыхательной недостаточности.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто — тошнота, рвота, стоматит, боль в верхней части живота, геморрой; часто — неприятные ощущения в аноректальной области, неприятные ощущения в животе.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто — эксфолиативный дерматит, повышенное потоотделение; часто — сухость кожи, кератит.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

очень часто — боль в спине, артралгия; часто — боль в костях, боль в конечностях, боль в шее.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто — пирексия; часто — катетер-ассоциированный тромбоз.

Лабораторные и инструментальные данные:

очень часто — гипергликемия, пролонгированное время образования и активности тромбопластина, уменьшение абсолютного числа нейтрофилов, снижение гемоглобина, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), гипокалиемия, гипернатриемия; часто — увеличение массы тела, гиперкальциемия.

Профиль безопасности препарата Митикайд во время поддерживающей терапии

Нежелательные реакции во время поддерживающей терапии между группами, получающими препарат Митикайд и плацебо, были: тошнота (46,4 % по сравнению с 17,9 %), гипергликемия (20,2 % по сравнению с 12,5 %), рвота (19 % по сравнению с 5,4 %) и лимфопения (16,7 % по сравнению с 8,9 %).

Наиболее частые гематологические отклонения от нормы ¾ степени тяжести у пациентов на этапе поддерживающей терапии препаратом Митикайд и плацебо были: уменьшение абсолютного числа нейтрофилов (20,8 % по сравнению с 18,9 %) и лейкопения (7,5 % по сравнению с 5,9 %).

В целом, нежелательные реакции на этапе поддерживающей терапии имели лёгкую или среднюю степени тяжести и очень редко приводили к выбыванию пациентов из клинического исследования (1,2 % в группе препарата Митикайд по сравнению с 0 % в группе плацебо).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

У пациентов с ОМЛ во время поддерживающей терапии наблюдались слабо выраженные тошнота и рвота. У большинства пациентов данные симптомы хорошо купировались поддерживающими профилактическими препаратами. Однако 2 пациента прекратили клиническое исследование из-за данных симптомов, по одному в каждой группе лечения.

Клинический опыт передозировки мидостаурина у человека ограничен.

Приём однократной дозы мидостаурина до 600 мг показал приемлемый уровень переносимости. В случае передозировки необходимо начать общие поддерживающие лечебные мероприятия.

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с мидостаурином и/или его метаболитами возможны вследствие ингибирования или индукции изоферментов CYP. Мидостаурин метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4. Препараты или вещества, которые влияют на активность изофермента CYP3A4, могут влиять на концентрацию мидостаурина в плазме крови и, следовательно, на безопасность и/или его эффективность.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут увеличить концентрацию мидостаурина в крови. По данным исследования совместное применение мощного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола и однократной дозы мидостаурина привело к значительному увеличению концентрации последнего (увеличение C_max в 1,8 раза и площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до бесконечности (AUC_inf) в 10 раз), в то время как пиковые концентрации активных метаболитов CGP62221 и CGP52421 уменьшились вдвое.

В другом исследовании оценивали одновременное применение многократной дозы мидостаурина, 50 мг два раза в день, с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 итраконазолом. Данные показали, что итраконазол увеличивал равновесную концентрацию мидостаурина (C_min) только в 2,09 раза. В клиническом исследовании ОМЛ во время фазы индукции до 62 % пациентов применяли мидостаурин одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4. При совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 наблюдалось 1,44-кратное увеличение концентрации мидостаурина (C_min). Для активных метаболитов CGP62221 и CGP52421 воздействия не выявлены.

Клиническая значимость взаимодействия мощных ингибиторов CYP3A4 на экспозицию мидостаурина представляется ограниченной. В связи с чем, следует проявлять осторожность при одновременном применении с мидостаурином лекарственных препаратов, которые являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства (например, кетоконазол), некоторые противовирусные препараты (например, ритонавир), антибиотики-макролиды (например, кларитромицин) и нефазодон. Следует рассмотреть альтернативную терапию, не проявляющую мощное ингибирование активности изофермента CYP3A4. Если такая терапия невозможна, пациентам рекомендуется внимательно следить за возникновением нежелательных реакций.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию мидостаурина в сыворотке крови. В исследовании при совместном введении мощного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина (600 мг в день) и однократной дозы мидостаурина отмечалось снижение концентрации мидостаурина C_max на 73 % и AUC_inf на 96 % соответственно. Оба метаболита, CGP62221 и CGP52421, показали аналогичное взаимодействие. Не рекомендуется применение мидостаурина с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, рифампицин, Зверобой продырявленный).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Не выявлено изменения фармакокинетики мидазолама при одновременном применении с мидостаурином в течение 4 дней. Хотя период дозирования охватывал только максимальную концентрацию мидостаурина, данные свидетельствуют о том, что мидостаурин не является мощным индуктором изофермента CYP3A4.

По данным in vitro, мидостаурин и его метаболиты потенциально могут ингибировать Р-гликопротеин (P-gp), BCRP и OATP1B1. Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами транспортёров P-gp (например, паклитаксел), BCRP (например, аторвастатин) или OATP1B1 (например, дигоксин), следует применять с мидостаурином с осторожностью. Также может потребоваться коррекция дозы для поддержания оптимальной концентрации препарата. Мидостаурин, CGP62221 и CGP52421 потенциально могут индуцировать следующие изоферменты CYP: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4/5, и ингибировать следующие: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5. В отсутствие клинических данных, лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами этих изоферментов, следует использовать с осторожностью при одновременном применении с мидостаурином и, возможно, может потребоваться корректировка дозы для поддержания оптимального воздействия.

Препарат Митикайд оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. У пациентов, получающих препарат Митикайд, отмечались случаи головокружения и пространственной дезориентации, что необходимо учитывать для оценки способности управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Капсулы 25 мг.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке производителя (блистер в упаковке).

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Catalent Germany Schorndorf, GmbH, Германия