Рофлумиласт

Рофлумиласт представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), нестероидное противовоспалительное средство, направленное на устранение воспалительных процессов, связанных с хронической обструктивной болезнью лёгких. Механизм действия заключается в ингибировании ФДЭ4 — основного фермента, метаболизирующего цАМФ, содержащийся в клетках, участвующих в воспалительных процессах и являющийся важным в патогенезе хронической обструктивной болезни лёгких. Действие рофлумиласта, главным образом, направлено на ФДЭ4A, 4B и 4D, с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Аффинность к типу ФДЭ4C в 5–10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность так же применимы к N-оксиду, который является основным активным метаболитом рофлумиласта.

Ингибирование ФДЭ4 ведёт к повышению показателя внутриклеточного цАМФ и уменьшению дисфункции лейкоцитов, гладкомышечных клеток дыхательных путей и лёгочных сосудов, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов в эксперименте. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта тормозят высвобождение медиаторов воспаления, таких как ЛТ B4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей α, интерферон-γ и гранзим B.

У пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких рофлумиласт понижает показатель нейтрофилов в мокроте, а также снижает приток нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути здоровых волонтёров, получавших эндотоксин.

Рофлумиласт активно метаболизируется в человеческом организме с образованием основного фармакологически активного метаболита — N-оксида рофлумиласта. Рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта участвуют в ингибировании активности фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4) in vivo, фармакокинетика описана исходя из оценки общего ингибирующего эффекта на ФДЭ4.

Всасывание

Полная биодоступность рофлумиласта после перорального приёма 0,5 мг составляет примерно 80 %. Максимальная плазменная концентрация (C_max) обычно достигается через 1 час после приёма (в пределах от 0,5 до 2 часов) натощак. C_max N-оксида достигается через 8 часов (от 4 до 13 часов). Приём пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЭ4, но задерживает TC_max рофлумиласта на 1 час и снижает C_max примерно на 40 %. Однако приём пищи не влияет на C_max и TC_max N-оксида рофлумиласта.

Распределение

Связывание с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99 % и 97 % соответственно. Объём рапсределения (V_d) однократной дозы — 0,5 мг рофлумиласта, составляет около 2,9 л/кг. Благодаря физико-химическим свойствам, рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую ткань. Ранняя фаза распределения с характерным проникновением в ткани сопровождается фазой выведения из жировой ткани, которая обусловлена, скорее всего, интенсивным распадом исходного вещества с образованием N-оксида рофлумиласта. Данные доклинических исследований рофлумиласта с радиоактивной меткой показывают низкое проникновение через гематоэнцефалический барьер. Нет никаких свидетельств специфической кумуляции или задержки рофлумиласта или его метаболитов в органах и жировой ткани.

Метаболизм

Рофлумиласт активно метаболизируется, причём реакции проходят в два этапа: этап I (цитохром P450) и этап II (конъюгация). N-оксидный метаболит является основным метаболитом, обнаруживаемым в плазме крови человека. AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») для N-оксида в среднем оказывается примерно в 10 раз больше, чем AUC для рофлумиласта. Таким образом, N-оксидный метаболит считается более важным веществом для обеспечения общей ингибирующей активности в отношении ФДЭ4 in vivo.

Исследования in vitro и клинические исследования взаимодействия позволяют утверждать, что метаболизм рофлумиласта с образованием N-оксидного метаболита осуществляется цитохромами CYP1A2 и 3A4. На основании результатов дополнительных исследований, проведённых in vitro на микросомах клеток печени человека, терапевтические концентрации рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта в плазме крови не ингибируют CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 или 4A9/11. Поэтому вероятность значимого взаимодействия с веществами, метаболизируемыми этими изоферментами цитохрома P450, крайне мала. Кроме того, исследования in vitro показали отсутствие индукции цитохромов CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 или 3A4/5 и лишь слабую индукцию CYP2B6 под действием рофлумиласта.

Элиминация

Клиренс плазмы после кратковременной внутривенной инфузии рофлумиласта составляет около 9,6 л/ч. После перорального приёма период полувыведения (T_½) рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта в плазме составляет примерно 17–30 часов, соответственно. Стабильная концентрация (C_ss) рофлумиласта и его метаболита — N-оксида достигается примерно через 4 дня для рофлумиласта и 6 дней для N-оксида рофлумиласта после приёма одной дозы в день. После внутривенного введения или перорального приёма рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20 % радиоактивности было обнаружено в кале и 70 % в моче, в виде неактивных метаболитов.

Линейность/Нелинейность

Фармакокинетика рофлумиласта и его метаболита N-оксида пропорциональна дозировке в диапазоне от 0,25 мг до 1 мг.

Особые группы пациентов

У пожилых пациентов, женщин и лиц не европеоидной расы общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличивалась. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 несколько снижалась у курильщиков. Ни одно из этих изменений нельзя рассматривать как клинически значимое. Поэтому не рекомендуется проводить никаких коррекций доз в отношении этих групп пациентов.

Почечная недостаточность

Общая ингибирующая активность ФДЭ4 снизилась на 9 % у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина составляет 10–30 мл/мин). Коррекция дозы не требуется.

Печёночная недостаточность

Фармакокинетика рофлумиласта, принимаемого один раз день, была исследована на 16 пациентах лёгкой и среднетяжёлой печёночной недостаточностью (класс A и B по классификации Чайлд-Пью). Ингибирующая активность ФДЭ4 повысилась примерно на 20 % у пациентов класса A по классификации Чайлд-Пью и примерно на 90 % у пациентов класса B по классификации Чайлд-Пью.

Поддерживающая терапия при лечении хронической обструктивной болезни лёгких тяжёлого течения (постбронходилатационный объём форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) должен составлять менее 50 % от рассчитанного должного показателя) у взрослых пациентов с частыми обострениями в анамнезе.

• Повышенная чувствительность к рофлумиласту;
• среднетяжёлая или тяжёлая форма печёночной недостаточности (класс B и C по классификации Чайлд-Пью);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность и лактация;
• вследствие отсутствия достаточного опыта применения: серьёзные иммунодефицитные заболевания (ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и другие), серьёзные острые инфекционные заболевания (такие как туберкулёз или острый гепатит), рак (кроме базально-клеточной карциномы, медленно растущего типа рака кожи), хроническая сердечная недостаточность функционального класса 3 и 4 (NYHA);
• вследствие отсутствия достаточного опыта применения: лечение иммунодепрессивными препаратами (такими как метотрексат, азатиоприн, инфликсимаб, этанерцепт, а также у лиц, получающих постоянную поддерживающую терапию пероральными глюкокортикостероидами);
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• депрессия, ассоциированная с появлением суицидального мышления и поведения.

• Психические расстройства в анамнезе;
• лечение ингибитором изофермента цитохрома CYP1A2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1A2 эноксацином и циметидином;
• лёгкая форма печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения рофлумиласта при беременности не проведено.

По данным доклинических исследований рофлумиласт проникает через плацентарный барьер.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Рофлумиласт не рекомендуется принимать беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацептивы.

Применение в период грудного вскармливания

Имеющиеся фармакокинетические данные, полученные на животных, показали выделение рофлумиласта или его метаболитов в молоко. Нельзя исключить риск получения препарата ребёнком. Рофлумиласт противопоказан во время лактации.

Фертильность

При исследовании сперматогенеза человека рофлумиласт в дозировке 0,5 мг не оказал влияния на параметры спермы или половые гормоны в течение 3-х месячного лечения и в период последующих 3-х месяцев после прекращения лечения.

Внутрь в дозе 500 мкг 1 раз в сутки. Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течение нескольких недель.

Наиболее частые жалобы — диарея (5,9 %), снижение массы тела (3,4 %), тошнота (2,9 %), боли в животе (1,9 %) и головная боль (1,7 %). Большинство этих неблагоприятных побочных реакций носят лёгкий или умеренный характер. Такие побочные реакции, главным образом, возникают в течение первых недель лечения и в большинстве случаев исчезают по мере продолжения лечения.

Побочные эффекты классифицируются в зависимости от частоты встречаемости: наиболее частые (≥1/10); частые (≥1/100, <1/10); нечастые (≥1/1 000, <1/100); редкие (≥1/10 000, <1/1 000); очень редкие (<1/10 000).

Со стороны иммунной системы

Нечастые — гиперчувствительность; редкие — ангионевротический отёк.

Со стороны эндокринной системы

Редкие — гинекомастия.

Со стороны обмена веществ и питания

Частые — снижение массы тела, снижение аппетита.

Психические расстройства

Частые — бессонница; нечастые — тревожность; редкие — нервозность, депрессия. При проведении клинических исследований получены сообщения о редких случаях суицидального мышления и поведения (в том числе завершённое самоубийство). Пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать своему врачу обо всех проявлениях суицидального мышления.

Со стороны нервной системы

Частые — головная боль; нечастые — тремор, вертиго, головокружение; редкие — дисгевзия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечастые — тахикардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редкие — инфекции дыхательных путей (кроме пневмонии).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Частые — диарея, тошнота, боли в животе; нечастые — гастрит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия; редкие — гематохезия, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редкие — повышение активности ГГТ, повышение активности АСТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечастые — сыпь; редкие — крапивница.

Со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани

Нечастые — спазмы мускулатуры и мышечная слабость, миалгия, боли в спине; редкие — увеличение креатинфосфокиназы в крови.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения

Нечастые — недомогание, астения, утомляемость.

В ходе первой фазы клинических исследований после приёма однократной пероральной дозы — 2,5 мг и однократной дозы — 5 мг (в 10 раз больше от рекомендованной дозы) чаще наблюдались следующие симптомы: головная боль, нарушения работы ЖКТ, тахикардия, головокружение, помутнение сознания, потливость и артериальная гипотензия.

В случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую симптоматическую терапию. Так как рофлумиласт в значительной степени связывается с белками плазмы, гемодиализ не является эффективным методом его выведения. Нет данных, поддаётся ли рофлумиласт перитонеальному диализу.

Основным этапом в метаболизме рофлумиласта является N-окисление рофлумиласта в N-оксид рофлумиласта с помощью цитохрома CYP3A4 и CYP1A2. И рофлумиласт, и N-оксид рофлумиласта обладают внутренней ингибирующей активностью ФДЭ4. Поэтому после приёма рофлумиласта общая ингибирующая активность ФДЭ4 представляет собой суммарное воздействие как рофлумиласта, так и N-оксида рофлумиласта. Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами цитохрома CYP3A4 эритромицином и кетоконазолом показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 9 %. Исследования взаимодействия с ингибитором цитохрома CYP1A2 флувоксамином, и ингибиторами CYP3A4 и CYP31A2 эноксацином и циметидином, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 59 %, 25 % и 47 % соответственно. Комбинированное применение рофлумиласта с этими активными веществами может привести к усилению действия и развитию непереносимости. В этом случае необходимо пересмотреть вопрос о лечении рофлумиластом.

Приём индуктора цитохрома P450 рифампицина привёл к снижению общей ингибирующей активности ФДЭ4 примерно на 60 %. Поэтому применение мощных индукторов цитохрома P450 (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта. Одновременный приём с теофиллином привёл к повышению на 8 % общей ингибирующей активности ФДЭ4. При исследовании взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими гестоден и этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличилась на 17 %.

Не наблюдалось никакого взаимодействия с ингаляционными (сальбутамол, формотерол, будесонид) и применимыми внутрь (монтелукаст, дигоксин, варфарин, силденафил и мидазолам) препаратами.

Одновременный приём с антацидными препаратами (комбинация алюминия гидроксида и магния гидроксида) не изменил показатели всасывания или фармакокинетические свойства рофлумиласта или N-оксида рофлумиласта.

Рофлумиласт предназначен для поддерживающего лечения больных хронической обструктивной болезнью лёгких тяжёлого течения с частыми обострениями. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции хронической обструктивной болезни лёгких существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза хронической обструктивной болезни лёгких. Согласно показаниям к применению препарата, необходимо, чтобы значение постбронходилатационного ОФВ1 составляло менее 50 % от рассчитанного должного показателя.

Рофлумиласт не предназначен для лечения острого приступа одышки (острого бронхоспазма). Для облегчения острого приступа важно иметь назначенный врачом препарат, который всегда будет у вас под рукой, чтобы справиться с приступом. Рофлумиласт в данной ситуации не поможет.

Снижение массы тела

В ходе исследований, проведённых в течение года, чаще наблюдалось снижение массы тела у пациентов, принимавших рофлумиласт, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. После прекращения приёма рофлумиласта большинство пациентов восстановили свою массу тела в течение 3-х месяцев.

У пациентов с недостаточной массой тела следует контролировать вес при каждом визите к врачу. Пациентам следует советовать регулярно контролировать массу своего тела. В случае необъяснимого или клинически значимого снижения массы тела необходимо прекратить приём рофлумиласта и отслеживать динамику.

Особые клинические условия

Вследствие отсутствия достаточного опыта не следует начинать лечение рофлумиластом у лиц, получающих постоянную поддерживающую терапию пероральными глюкокортикостероидами, за исключением краткосрочных курсов системных глюкокортикостероидов.

Опыт применения рофлумиласта у пациентов с латентными инфекциями, такими как туберкулёз, вирусный гепатит, вирусный герпес и опоясывающий лишай, ограничен.

Психические расстройства

Применение рофлумиласта ассоциировано с повышенным риском таких психических расстройств как бессонница, тревожность, нервозность и депрессия. В ходе клинических испытаний выявлены редкие случаи проявления суицидального мышления и поведения. Поэтому, если пациенты сообщают о ранее проявлявшихся симптомах со стороны психики, или такие симптомы проявляются у них в настоящее время, или если планируется сопутствующая терапия другими ЛС, связанная с вероятностью появления психических нарушений, следует провести тщательную оценку рисков и пользы, связанных с началом или продолжением лечения рофлумиластом. Пациентов следует проинструктировать о необходимости уведомлять врача, назначившего лечение, о любых изменениях в поведении, настроении или появлении суицидальных мыслей любого характера.

Непереносимость

Несмотря на то, что неблагоприятные реакции такие, как диарея, тошнота, боли в животе и головная боль возникают в основном в первые недели лечения и в большинстве случаев проходят при продолжении лечения, в случае сохранения данных симптомов следует пересмотреть вопрос о лечении рофлумиластом.

Непереносимость может возникать в случае особых популяций, в частности, чернокожих некурящих женщин или пациентов, получающих лечение ингибитором CYP1А2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1A2 эноксацином и циметидином.

Теофиллин

Нет клинических данных, касающихся сопутствующего лечения теофиллином в качестве поддерживающей терапии. Поэтому сопутствующее лечение теофиллином не рекомендовано.

Из-за возможности развития побочных реакций следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  R03DX07, D05AX06

• Фармакологическая группа

  Прочие респираторные средства

• Коды МКБ 10

  J44 Другая хроническая обструктивная лёгочная болезнь

  J44.9 Хроническая обструктивная лёгочная болезнь неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)