Гестоден

Гестоден обладает антиандрогенными свойствами за счёт замещения экзогенных и эндогенных андрогенов на специфических рецепторах.

Является производным 19-нортестостерона, по химической структуре близок к левоноргестрелу. Обладает выраженной гестагенной активностью, в терапевтических дозах оказывает незначительное антиандрогенное и антиминералокортикоидное действие. Вызывает переход эпителия эндометрия из пролиферативной фазы в секреторную. Уменьшает секрецию и вязкость цервикальной слизи. Подавляет секрецию лютеинизирующего гормона гипофизом и, таким образом, вызывает торможение овуляции.

Всасывание

После приёма внутрь гестоден быстро и полностью абсорбируется. Максимальная плазменная концентрация составляет около 4 нг/мл и достигается примерно через 1 час. Биодоступность составляет приблизительно 99 %.

Распределение

Гестоден связывается с альбумином плазмы крови и глобулином, связывающим половые гормоны. В свободном виде находится только 1–2 % от общей концентрации в плазме крови, около 50–70 % — специфически связано с глобулином, связывающим половые гормоны. Индукция этинилэстрадиолом синтеза глобулина, связывающего половые гормоны, влияет на связывание гестодена с белками плазмы крови. Средний кажущийся объём распределения гестодена составляет 0,7 л/кг.

Метаболизм

Гестоден почти полностью метаболизируется. Клиренс из плазмы крови составляет примерно 0,8 мл/мин/кг.

Выведение

Наблюдается двухфазное снижение концентрации гестодена в плазме крови, период полувыведения в терминальную фазу составляет 12–15 часов. В неизменённом виде гестоден не выводится. Выводится в виде метаболитов почками и через кишечник в соотношении примерно 6:4 с периодом полувыведения около 24 часов.

Равновесная концентрация

На фармакокинетику гестодена влияет концентрация глобулина, связывающего половые гормоны, в плазме крови. В результате ежедневного приёма комбинации концентрация вещества в плазме крови увеличивается в 4 раза в течение второй половины цикла контрацепции.

В составе оральных контрацептивов.

• Наличие факторов риска возникновения венозной тромбоэмболии;
• наличие факторов риска развития артериальной тромбоэмболии;
• тяжёлое заболевание печени (в том числе в анамнезе) до нормализации показателей функции печени;
• опухоль печени (в том числе в анамнезе);
• тяжёлая хроническая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность;
• известные или предполагаемые гормонозависимые злокачественные опухоли (в том числе половых органов или молочной железы);
• кровотечения из влагалища неясной этиологии;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания).

Состояния, повышающие риск развития венозного или артериального тромбоза/тромбоэмболии:

• возраст старше 35 лет;
• курение;
• наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников);
• гемолитико-уремический синдром;
• наследственный ангионевротический отёк;
• заболевания печени;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся при беременности или на фоне предыдущего приёма половых гормонов (в том числе порфирия, герпес беременных, малая хорея, хорея Сиденхема, хлоазма);
• ожирение (избыточная масса тела более 30 кг/м²);
• дислипопротеинемия;
• артериальная гипертензия;
• мигрень;
• эпилепсия;
• клапанные пороки сердца;
• фибрилляция предсердия;
• длительная иммобилизация;
• обширное хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство на нижних конечностях;
• тяжёлая травма;
• варикозное расширение вен и поверхностный тромбофлебит;
• послеродовый период (не кормящие женщины /21 день после родов/; кормящие женщины после завершения периода лактации);
• наличие тяжёлой депрессии, (в том числе в анамнезе);
• изменения биохимических показателей (резистентность активированного протеина C, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина C или S, антифосфолипидные антитела, в том числе антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• сахарный диабет, не осложнённый сосудистыми нарушениями;
• системная красная волчанка;
• болезнь Крона;
• язвенный колит;
• серповидно-клеточная анемия;
• гипертриглицеридемия (в том числе в семейном анамнезе);
• острые и хронические заболевания печени.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований по безопасности применения гестодена беременных женщин не проведено.

В период лечения гестоденом женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если гестоден применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение препарата во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения гестодена в период грудного вскармливания не проведено.

Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может выводиться с грудным молоком.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Внутрь.

В составе фиксированных комбинаций по специальной схеме.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Артериальная гипертензия; редко — артериальные и венозные тромбоэмболии (в том числе инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия лёгочной артерии); очень редко — артериальная или венозная тромбоэмболия печёночных, мезентериальных, почечных, ретинальных артерий и вен.

Со стороны органов чувств

Потеря слуха, обусловленная отосклерозом.

Со стороны половой системы

Ациклические кровотечения/кровянистые выделения из влагалища, аменорея после отмены препарата, изменение состояния влагалищной слизи, развитие воспалительных процессов влагалища, кандидоз, напряжение, боль, увеличение молочных желёз, галакторея.

Со стороны пищеварительной системы

Боли в эпигастрии, тошнота, рвота, болезнь Крона, язвенный колит, возникновение или обострение желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, холелитиаз, гепатит, аденома печени.

Со стороны кожи и её придатков

Узловатая эритема, экссудативная эритема, сыпь, хлоазма, усиление выпадения волос.

Со стороны нервной системы

Головная боль, мигрень, лабильность настроения, депрессия.

Со стороны органов чувств

Снижение слуха, повышение чувствительности роговицы (при ношении контактных линз).

Со стороны обмена веществ

Задержка жидкости в организме, изменение (увеличение) массы тела, снижение толерантности к углеводам, гипергликемия, повышение уровня ТГ.

Прочие

Аллергические реакции, гемолитико-уремический синдром, порфирия; редко — обострение реактивной системной красной волчанки; очень редко — хорея Сиденхема.

Метаболизм гестодена ускоряется под действием сульфаниламидов.

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты системы цитохрома P450, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к ациклическими «прорывным» маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

Вещества, увеличивающие клиренс гестодена (уменьшение эффективности вследствие индукции ферментов печени):

• барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, препараты для лечения ВИЧ — ритонавир, невирапин, эфавиренз и возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

При сочетании с гестоденом многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита C и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию препарата в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.

При совместном применении гестодена с перампанелом, вемурафенибом, дабрафенибом, модафинилом или руфинамидом следует учитывать вероятность снижения эффективности контрацепции вследствие ускорения метаболизма половых гормонов. Рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции (внутриматочные средства или презервативы) на протяжении всего курса совместного приёма препаратов и в течение 2–6 месяцев после его прекращения.

Гестоден необратимо ингибирует изофермент CYP3A4.

В случае необратимого ингибирования изофермента CYP3A4, при участии которого образуются сложные инактивированные комплексы, влияние на фармакокинетику мидазолама может сохраняться в течение нескольких дней, вплоть до нескольких недель, после введения ингибитора изофермента CYP3A4.

Сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как противогрибковые средства производные азола (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или гестагена, или их обоих.

Нестероидные противовоспалительные препараты снижают эффективность гестодена.

Пероральные контрацептивы могут оказывать влияние на метаболизм других лекарственных средств, поэтому их концентрации в плазме крови и тканях могут повышаться (например, циклоспорин) или снижаться (например, ламотриджин).

Преимущества гормональной контрацепции следует оценивать индивидуально для каждой женщины и обсуждать с ней перед началом применения гормональных контрацептивов.

В случае предполагаемой или установленной венозной или артериальной тромбоэмболии приём гормональных контрацептивов необходимо прекратить. В случае начала антикоагулянтной терапии следует начать адекватную альтернативную контрацепцию во избежание тератогенного действия антикоагулянтной терапии (кумаринов).

Применение любого перорального контрацептива увеличивает риск венозной тромбоэмболии.

Результаты эпидемиологических исследований позволили связать применение комбинированных гормональных контрацептивов с повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или нарушением мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут приводить к смертельному исходу.

В некоторых эпидемиологических исследованиях отмечался повышенный риск развития рака шейки матки у женщин, получающих комбинированные пероральные контрацептивы более 5 лет. Однако нет единой точки зрения о степени влияния на это заболевание сексуального поведения и других факторов, таких как вирус папилломы человека.

У женщин с гипертриглицеридемией или наследственной предрасположенностью к таковой может быть увеличен риск возникновения панкреатита при приёме пероральных контрацептивов.

Хотя небольшое повышение артериального давления отмечалось у многих женщин, принимавших пероральные контрацептивы, клинически значимое повышение случалось редко. Только в этих редких случаях обосновано немедленное прекращение приёма пероральных контрацептивов. Если при приёме пероральных контрацептивов у пациенток с сопутствующей артериальной гипертензией постоянно увеличивается артериальное давление или значительно повышенное давление нельзя скорректировать антигипертензивными препаратами, приём пероральных контрацептивов следует прекратить. После нормализации артериального давления с помощью антигипертензивных препаратов приём пероральных контрацептивов можно возобновить.

Во время приёма пероральных контрацептивов наблюдалось усугубление эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита.

• АТХ

  G03AA10, G03AB06

• Фармакологическая группа

  Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты

• Коды МКБ 10

  Z30.0 Общие советы и консультации по контрацепции

  N94.3 Синдром предменструального напряжения

  N94.6 Дисменорея неуточнённая

  Z30 Наблюдение за применением противозачаточных средств

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)