Сафинамид

Точный механизм, с помощью которого сафинамид оказывает влияние на болезнь Паркинсона, неизвестен. Сафинамид является ингибитором моноаминоксидазы B (MAO-B). Считается, что ингибирование активности MAO-B, блокируя катаболизм дофамина, приводит к увеличению уровней дофамина и последующему увеличению дофаминергической активности в головном мозге.

Фармакокинетика сафинамида линейна в диапазоне доз от 50 мг до 300 мг. Устойчивое состояние достигается в течение 5–6 дней.

Абсорбция

После однократного и множественного перорального приёма натощак время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) составляет от 2 до 3 часов. Абсолютная биодоступность составляет 95 % после перорального приёма, а метаболизм первого пассажа является незначительным. Небольшая задержка TC_max наблюдалась на фоне приёма пищи, но не оказывало какого-либо эффекта на AUC_0–∞ и C_max сафинамида.

Распределение

Объем распределения (V_ss) сафинамида составляет приблизительно 165 л, что указывает на обширное экстраваскулярное распределение. Сафинамид не полностью связывается с белками (несвязанная фракция составляет от 11 до 12 %).

Метаболизм и экскреция

Сафинамид метаболизируется (~ 5 % препарата выводится в неизменном виде с мечей) с помощью трёх основных метаболических реакций. Один путь включает гидролитическое окисление амидной части, приводящее к образованию первичного метаболита — сафинаминовой кислоты (NW-1153). Другим путём является окислительное расщепление эфирной связи с образованием одебензилированного сафинамида (NW-1199). Наконец, N-деалкилированная кислота (NW-1689) образуется окислительным расщеплением аминной связи либо сафинамида, либо первичного метаболита сафинаминовой кислоты (NW-1153). N-деалкилированная кислота (NW-1689) подвергается дополнительному конъюгированию с глюкуроновой кислотой, образуя её ацилглюкуронид (NW-1689 AG). NW-1689 является основным циркулирующим метаболитом в плазме крови, превышающим эффект первичного родителя сафинамида (161 %). На NW-1689 AG и NW-1153 приходится около 18 % и 11 % от исходного действия препарата, соответственно. Ни один из метаболитов не обладает фармакологической активностью.

Сафинамид преимущественно метаболизируется немикросомными ферментами (цитозольные амидазы/MAOA). CYP3A4 и другие изоферменты CYP играют лишь незначительную роль в его общей биотрансформации.

Общий клиренс сафинамида составляет 4,6 л/ч. Период полувыведения (T_½) составляет 20–26 часов. Основной путь экскреции — через почки (76 % дозы сафинамида отмечается в моче, в основном в виде неактивных метаболитов).

В качестве дополнения к терапии леводопой/карбидопой у пациентов с болезнью Паркинсона, испытывающие периоды «выключения».

• Совместное использование других препаратов класса ингибиторов моноаминоксидазы или других препаратов, которые являются мощными ингибиторами моноаминоксидазы, включая линезолид;
• совместное применение опиоидных препаратов, зверобоя;
• совместное применение ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина, трициклических, тетрациклических или триазолопиридиновых антидепрессантов;
• совместное применение циклобензаприна, метилфенидата, амфетамина и их производных;
• совместное использование декстрометорфана;
• гиперчувствительность к сафинамиду;
• тяжёлая печёночная недостаточность (10–15 по шкале Child-Pugh).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения сафинамида при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение сафинамида у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения сафинамида в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли сафинамид в человеческое грудное молоко. Экспериментальные исследования показали выделение сафинамида в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

При принятии решения о необходимости отмены грудного вскармливания или отказа от лечения сафинамидом следует соотнести пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

Рекомендуемая начальная доза сафинамида — 50 мг, принимается внутрь, один раз в день в одно и то же время суток, независимо от приёма пищи. Через 2 недели дозировка сафинамида может быть увеличена до 100 мг один раз в день.

Сафинамид эффективен только в сочетании с леводопой/карбидопой.

Если доза пропущена, следующую дозу сафинамида следует принимать в одно и то же время на следующий день.

Дискинезия, падения, тошнота, бессонница, ортостатическая гипотензия, тревожность, кашель, диспепсия.

Ингибиторы МАО

Сафинамид противопоказан при совместном использовании с другими препаратами класса ингибиторы МАО или препаратами, которые являются мощными ингибиторами моноаминоксидазы (например, линезолид). Совместный приём повышает риск неселективного ингибирования МАО, что может привести к развитию гипертонического криза. Между прекращением приёма сафинамида и началом лечения с другими иМАО должно пройти не менее 14 дней.

Изониазид обладает также некоторым потенциалом ингибирования моноаминоксидазы.

Опиоидные препараты

Серьёзные, иногда смертельные реакции были отмечены при одновременном использовании сафинамида с опиоидными препаратами (например, метадоном или трамадолом) и ингибиторами МАО, включая селективные ингибиторы МАО-В, сопутствующее применение этих препаратов противопоказано. Между прекращением приёма сафинамида и началом лечения этими препаратами должно пройти не менее 14 дней.

Серотонинергические препараты

Совместное использование сафинамида с СИОЗС, триазолопиридин, трициклическими или тетрациклическими антидепрессантами, циклобензаприном или зверобоем противопоказаны. Между прекращением приёма сафинамида и началом лечения этими препаратами должно пройти не менее 14 дней.

Декстрометорфан

Сообщалось, что комбинация ингибиторов МАО и декстрометорфана вызывали эпизоды психоза или причудливого поведения. Декстрометорфан противопоказан при совместном приёме с сафинамидом.

Симпатомиметические препараты

Тяжёлые гипертонические реакции сопровождались введением симпатомиметиков и неселективных ингибиторов МАО. Гипертонический криз отмечался у пациентов, принимающих рекомендуемые дозы селективных ингибиторов МАО-B и симпатомиметических препаратов. Совместное использование сафинамида с метилфенидатом, амфетамином и их производными противопоказано.

Тирамин

Моноаминоксидаза в желудочно-кишечном тракте и печени (в первую очередь типа A) обеспечивает защиту от экзогенных аминов (например, тирамин). Абсорбция тирамина может привести к развитию тяжёлой гипертонии, включая гипертонический криз. Выдержанные, ферментированные, копчёные и маринованные продукты, содержащие большое количество экзогенных аминов (например, выдержанный сыр, маринованная сельдь), могут вызывать высвобождение норадреналина, что приводит к повышению артериального давления (тираминовая реакция). Пациентам следует рекомендовать избегать продуктов, содержащих большое количество тирамина на фоне приёма сафинамида.

Субстраты белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP)

Сафинамид и его основной метаболит могут ингибировать протеин устойчивости к раку молочной железы (BCRP). Ингибирование BCRP может увеличить концентрацию BCRP в плазме. Примеры субстратов BCRP включают метотрексат, митоксантрон, иматиниб, иринотекан, лапатиниб, розувастатин, сульфасалазин и топотекан.

Дофаминергические антагонисты

Антагонисты допамина, такие как антипсихотики или метоклопрамид, могут снижать эффективность сафинамида и усугублять симптомы болезни Паркинсона.

Повышение артериального давления

Сафинамид может вызывать гипертонию или усугублять существующую гипертензию. В клинических испытаниях частота гипертензии составляла 7 % для сафинамида 50 мг, 5 % для сафинамида 100 мг и 4 % для плацебо. При повышении артериального давления может потребоваться корректировка дозы.

Серотониновый синдром

Сообщалось о развитии потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома у пациентов при одновременном лечении ингибиторами МАО (включая селективные ингибиторы МАО-B) ингибиторами обратного захвата серотонина-норадреналина, трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами, триазолопиридиновыми антидепрессантами, циклобензаприном, опиоидами, метилфенидатом, амфетамином и их производные. Совместное использование сафинамида с этими препаратами противопоказано.

В клинических исследованиях сообщалось о развитии серотонинового синдрома у пациента, получавшего сафинамид и СИОЗС. Необходимо использовать самую низкую эффективную дозу СИОЗС у пациентов, получающих сафинамид.

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического статуса (например, ажитация, галлюцинации, делирий и кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное артериальное давление, головокружение, потоотделение, покраснение, гипертермия), нервно-мышечные симптомы (например, тремор, миоклонус, гиперрефлексия, несогласованность движений), судороги и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея).

Засыпание во время повседневной жизни

Пациенты, получавшие дофаминергические препараты, сообщали о засыпании во время повседневных занятий, включая эксплуатацию автомобилей, что иногда приводило к несчастным случаям.

В клинических исследованиях, приступы сонливости/внезапное засыпание были зарегистрированы у пациентов, получавших сафинамид 100 мг/сут.

Дискинезия

Сафинамид может вызывать дискинезию или усугубить ранее существовавшую дискинезию.

В клинических испытаниях частота дискинезии составляла 21 % для сафинамида 50 мг, 18 % для сафинамида 100 мг и 9 % для плацебо. Наблюдалось большее число случаев дискинезии, приводящих к прекращению лечения пациентов с болезнью Паркинсона, получавших сафинамид 50 мг или 100 мг (1 %) по сравнению с плацебо (0 %).

Сокращение ежедневной дозы леводопы или дозы другого дофаминергического препарата может снизить выраженность дискинезии.

Галлюцинации/психозы

Пациентов с основным психотическим расстройством обычно не следует лечить с помощью сафинамида из-за риска усугубления психоза с увеличением центрального дофаминергического тонуса. Кроме того, терапия психоза, которое антагонизирует действие дофаминергических препаратов, может усугубить симптомы болезни Паркинсона. Необходимо уменьшение дозировки или прекращение приёма сафинамида, если у пациента развиваются галлюцинации или психотикоподобное поведение при приёме сафинамида.

Импульсивное/компульсивное поведение

Пациенты могут испытывать сильную тягу к азартным играм, усиление сексуальных побуждений, стремление тратить деньги, тягу к алкоголю и/или другим сильным побуждениям, а также невозможности контролировать это поведение, на фоне приёма препаратов, которые увеличивают центральный дофаминергический тонус, включая сафинамид. В некоторых случаях это поведение, прекращалось при уменьшении дозы или отмены сафинамида.

Отмена, внезапная лихорадка, спутанность

Сообщалось о комплексе симптомов, напоминающих злокачественный нейролептический синдром, характеризующийся повышенной температурой тела, мышечной ригидностью, изменённым сознанием и вегетативной нестабильностью, без какой-либо другой очевидной этиологии, в связи с быстрым снижением дозы, отменой или заменой лекарств, которые увеличивают центральный дофаминергический тонус.

Патология сетчатки

Дегенерация сетчатки и потеря фоторецепторных клеток наблюдались у крыс-альбиносов и пигментных крыс, которым вводили сафинамид перорально в исследованиях токсичности продолжительностью до 6 месяцев. У крыс-альбиносов, которым вводили сафинамид перорально в течение двух лет, шрамы сетчатки и катаракта наблюдались при всех проверенных дозах.

Необходим периодический мониторинг пациентов с историей дегенерации сетчатки/макулы, увеитом, наследственными заболеваниями сетчатки, семейным анамнезом наследственных заболеваний сетчатки, альбинизмом, пигментным ретинитом или любой активной ретинопатией (например, диабетической ретинопатией).

Если у пациента развивается дневная сонливость или эпизоды засыпания во время занятий, требующих полного внимания (например, вождение автомобиля, беседа, приём пищи) как-правило следует прекратить приём сафинамида. Если будет принято решение продолжить лечение сафинамидом, необходимо избегать вождения автомобиля и других потенциально опасных видов деятельности.

• АТХ

  N04BD03

• Фармакологическая группа

  Противопаркинсонические средства

• Код МКБ 10

  G20 Болезнь Паркинсона

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)