Бетмига

Бетмига

таблетки пролонгированного действия, покрытые плёночной оболочкой

Одна таблетка 25 мг содержит:

ядро:

действующее вещество — 25,0 мг мирабегрона,

вспомогательные вещества — макрогол 2 000 000 70,0 мг, макрогол 8 000 144,6 мг, гипролоза 7,5 мг, бутилгидрокситолуол 0,4 мг, магния стеарат 2,5 мг,

состав плёночной оболочки: опадрай 03F43159 (гипромеллоза 2 910 6 мПа*сек 69,536 %, макрогол 8 000 13,024 %, краситель железа оксид жёлтый 14,440 %, краситель железа оксид красный 3,000 %) 7,5 мг.

Одна таблетка 50 мг содержит:

ядро:

действующее вещество — 50,0 мг мирабегрона,

вспомогательные вещества — макрогол 2 000 000 70,0 мг, макрогол 8 000 119,6 мг, гипролоза 7,5 мг, бутилгидрокситолуол 0,4 мг, магния стеарат 2,5 мг,

состав плёночной оболочки: опадрай 03F42192 (гипромеллоза 2 910 6 мПа*сек 69,536 %, макрогол 8 000 13,024 %, краситель железа оксид жёлтый 17,440 %) 7,5 мг.

Таблетка 25 мг — овальная, двояковыпуклая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, коричневого цвета, имеющая гравировку «325» и графическое изображение логотипа компании «Астеллас» на одной стороне, ядро белого или почти белого цвета.

Таблетка 50 мг — овальная, двояковыпуклая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, жёлтого цвета, имеющая гравировку «355» и графическое изображение логотипа компании «Астеллас» на одной стороне, ядро белого или почти белого цвета.

Механизм действия

Мирабегрон — мощный селективный агонист бета₃-адренорецепторов. В исследованиях при воздействии мирабегрона продемонстрировано расслабление гладких мышц мочевого пузыря у крыс и в изолированном препарате человеческих тканей, а также увеличение концентраций цАМФ в тканях мочевого пузыря у крыс. Таким образом, мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счёт стимуляции бета₃-адренорецепторов, расположенных в его стенке.

В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших М-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии М-холиноблокаторами. Мирабегрон также был эффективен у пациентов с ГМП, которые прекратили лечение М-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта.

Фармакодинамика

Уродинамика

В ходе 12-недельного исследования у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевых путей (СНМП) и инфравезикальной обструкцией (ИВО) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость мирабегрона в дозах 50 и 100 мг один раз в сутки, а также отсутствие влияния мирабегрона на цистометрические показатели.

Влияние на интервал QT

В дозах 50 и 100 мг мирабегрон не оказывал влияния на скорректированный по частоте пульса интервал QT (величина QTcI), что зафиксировано при проведении анализа для групп по половому признаку и для всей группы пациентов.

Влияние повторного перорального приёма мирабегрона в терапевтической дозе (50 мг один раз в сутки) и сверхтерапевтических дозах (100 и 200 мг один раз в сутки) на величину QTcI изучено в отдельном исследовании (исследование TQT) (n = 164 здоровых добровольца мужчин и n = 153 здоровых добровольца женщин).

Как у мужчин, так и у женщин, получавших мирабегрон в дозах 50 и 100 мг, верхний предел одностороннего 95 % доверительного интервала для наибольшей согласованной во времени разницы с плацебо по величине QTcI в любой момент времени не превышал 10 м/сек.

Влияние на частоту пульса и величину артериального давления у пациентов с ГМП

В ходе 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований 3 фазы у пациентов с ГМП (средний возраст 59 лет), получавших 50 мг мирабегрона один раз в сутки, отмечено увеличение исходных средних значений разницы с плацебо по частоте пульса (на 1 уд/мин) и систолического артериального давления/диастолического артериального давления (САД/ДАД) (примерно на 1 мм рт.ст. или менее).

Изменения частоты пульса и величины артериального давления на фоне лечения являются обратимыми и проходят после отмены препарата.

Влияние на внутриглазное давление (ВГД)

Через 56 дней после начала приёма мирабегрона в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых добровольцев не зафиксировано повышения ВГД. В исследовании I фазы (n = 310) проведена оценка влияния мирабегрона на величину ВГД с помощью аппланационной тонометрии по Гольдману: мирабегрон в дозе 100 мг не отличался от плацебо по величине эффекта в отношении средней величины изменения исходных средних индивидуальных значений ВГД на 56 день.

Фармакокинетика

Общие характеристики

Всасывание

После перорального применения мирабегрон всасывается в кровоток и достигает максимальной концентрации в плазме крови (С_mах) в промежуток времени между тремя и четырьмя часами после приёма. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29 % до 35 % после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом среднее значение С_mах и величина ППК возрастали более чем пропорционально дозе.

Равновесные концентрации достигаются через 7 дней приёма мирабегрона однократно в сутки.

После многократного применения один раз в сутки концентрации мирабегрона в плазме крови в равновесном состоянии примерно в два раза превышают таковые после однократного приёма препарата.

Влияние приёма пищи на всасывание препарата

В ходе исследований 3 фазы продемонстрирована одинаковая эффективность и безопасность лечения при приёме мирабегрона во время и вне приёма пищи. Таким образом, рекомендованную дозу мирабегрона можно принимать как во время, так и вне приёма пищи.

Распределение

Мирабегрон интенсивно распределяется в организме. Объём распределения в стабильных условиях (V_ss) составляет, примерно, 1 670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71 %) с белками в плазме крови, а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Мирабегрон распределяется до эритроцитов. Концентрации ¹⁴С-мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше, чем в плазме (как показали исследования in vitro).

Метаболизм

Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме, в том числе, деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После однократного введения ¹⁴С-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено два основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты фазы II) и составляют, соответственно, 16 % и 11 % от общей концентрации препарата. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Несмотря на участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика.

Выведение

Общий клиренс (Сl_общ) препарата из плазмы- примерно 57 л/час. Конечный период полувыведения (t_1/2) — примерно 50 часов. Почечный клиренс (Сl_поч) — примерно 13 л/час, что соответствует почти 25 % величины Сl_oбщ. Основные механизмы выведения почками — активная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация. Количество выделенного с мочой неизменённого мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6,0 % после приёма препарата в суточной дозе 25 мг до 12,2 % после приёма суточной дозы 100 мг.

После приёма 160 мг ¹⁴С-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55 % радиометки обнаружено в моче и 34 % — в кале. Фракция неизменённого мирабегрона составила примерно 45 % от всего меченого изотопом препарата в моче, что указывало на присутствие метаболитов. Большая часть меченого изотопом препарата в кале была представлена неизменённым мирабегроном.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

Возраст

У пациентов пожилого возраста необходимости в коррекции дозы нет. В исследованиях значения С_mах и ППК для мирабегрона и его метаболитов были сходными у пожилых (≥ 65 лет) и более молодых добровольцев (18–45 лет).

Пол

Коррекции дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Раса

Коррекции дозы в зависимости от расы пациента не требуется. Раса не влияет на фармакокинетику препарата.

Пациенты с почечной недостаточностью

У добровольцев с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (рСКФ, рассчитанная по формуле исследования MDRD = 60–89 мл/мин/1,73 м²) средние значения С_mах и ППК после однократного приёма 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 6 и 31 % соответственно.

У добровольцев с почечной недостаточностью средней степени тяжести (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) средние значения С_mах и ППК после приёма 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 23 и 66 % соответственно.

У добровольцев с тяжёлой почечной недостаточностью (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²) средние значения С_mах и ППК после приёма 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 92 и 118 % соответственно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м² или пациенты, которым показан гемодиализ) исследований с мирабегроном не проводилось.

Пациенты с печёночной недостаточностью

После однократного приёма мирабегрона в дозе 100 мг средние значения С_mах и ППК у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (класс A по Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени на 9 и 19 % соответственно.

После однократного приёма мирабегрона в дозе 100 мг средние значения С_mах и ППК у пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени на 175 и 65 % соответственно.

У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) исследований с мирабегроном не проводилось.

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) с симптомами недержания мочи, учащённого мочеиспускания и ургентных позывов к мочеиспусканию.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
• Детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м2 или пациенты, которым показано проведение гемодиализа).
• Тяжёлая стадия почечной недостаточности (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м2) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A.
• Тяжёлая стадия печёночной недостаточности (Класс С по шкале Чайлда-Пью).
• Тяжёлая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое давление ≥180 мм рт.ст. и/или диастолическое давление ≥ 110 мм рт ст.
• Умеренная стадия печёночной недостаточности (Класс В по шкале Чайлд-Пью) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A.

Пациенты с почечной и печёночной недостаточностью

Пациенты с тяжёлой стадией почечной недостаточности должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг в сутки.

Пациенты с лёгкой и умеренной стадией почечной недостаточности, одновременно принимающие сильные ингибиторы изофермента CYP3A, должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг в сутки.

Пациенты с умеренной стадией печёночной недостаточности должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг в сутки.

Пациенты с лёгкой стадией печёночной недостаточности (Класс А по шкале Чайлд-Пью), одновременно принимающие сильные ингибиторы изофермента CYP3A, должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг в сутки.

Пациенты с врождённым или приобретённым удлинением интервала QТ

Мирабегрон в терапевтических дозах не продемонстрировал клинически значимого удлинения интервала QT в рамках проведённых исследований. Однако поскольку пациенты, принимающие препараты, которые могут провоцировать удлинение интервала QT, не принимали участие в указанных исследованиях с применением мирабегрона, то и влияние на такие категории пациентов не известно. Этой категории пациентов необходимо принимать мирабегрон с осторожностью.

Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии Тип 1C (например, флекаинид, пропафенон) и трицикличными антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин).

Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приёме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Пациенты с инфравезикальной обструкцией и пациенты, принимающие холиноблокаторы для лечения ГМП

Во время постмаркетингового наблюдения применения мирабегрона у пациентов с инфравезикальной обструкцией (ИВО) и у пациентов, уже принимающих холиноблокаторы для лечения ГМП, были отмечены случаи задержки мочи. Контролируемое клиническое исследование безопасности у пациентов с ИВО не обнаружило увеличения задержек мочи у пациентов, получавших препарат мирабегрон, тем не менее, назначение мирабегрона должно осуществляться с осторожностью для пациентов с клинически значимой ИВО.

Мирабегрон также должен назначаться с осторожностью пациентам, уже принимающим холиноблокаторы для лечения ГМП.

Беременность

Количество данных о применении мирабегрона у беременных женщин ограничено. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Мирабегрон не рекомендован во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию.

Период грудного вскармливания

У грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком, следовательно, у человека также существует риск попадания препарата в грудное молоко. Исследования по изучению влияния мирабегрона на продукцию грудного молока, выделения мирабегрона с грудным молоком и воздействия на ребёнка отсутствуют. Мирабегрон не следует применять женщинам в период грудного вскармливания.

Взрослые (≥18 лет), в том числе пожилые

По 50 мг один раз в сутки внутрь, запивая жидкостью, независимо от времени приёма пищи.

Таблетка должна быть принята целиком, её нельзя разжёвывать, так как это может повлиять на пролонгированное высвобождение активного вещества.

Пациенты с почечной и печёночной недостаточностью

В следующей таблице приведены рекомендованные ежедневные дозы для пациентов, страдающих почечной или печёночной недостаточностью, при наличии или отсутствии ингибиторов изофермента CYP3A.

1. Лёгкая стадия: рСКФ 60–89 мл/мин/1,73 м²; умеренная стадия: рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²; тяжёлая стадия: рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²
2. Лёгкая стадия: Класс А по шкале Чайлд-Пью; умеренная стадия: Класс В по шкале Чайлд-Пью.

Наиболее частыми побочными реакциями, зафиксированными в ходе 12-недельных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований 3 фазы у пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, являются тахикардия и инфекции мочевых путей.

У пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, частота тахикардии достигала 1,2 %. У 0,1 % пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, развитие тахикардии послужило причиной досрочного прекращения участия в исследовании.

У пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, частота развития инфекций мочевых путей достигала 2,9 %. Развитие инфекций мочевых путей не послужило причиной досрочного прекращения участия в исследовании ни у одного из пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг.

Серьёзные нежелательные реакции включали в себя фибрилляцию предсердий (0,2 %).

В ходе долгосрочного (1 год) исследования с активным контролем (препарат контроля — м-холиноблокатор) были зафиксированы побочные реакции, сходные по виду и частоте с реакциями, зафиксированными во время 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований 3 фазы.

Таблица с данными о побочных реакциях

В следующей таблице представлены побочные реакции, зарегистрированные во время лечения мирабегроном в рамках трёх 12- недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований 3 фазы:

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≤1/10); часто (≤1/100 — <1/10), нечасто (≤1/1000 — <1/100), редко (≤1/10 000 — < 1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (не может быть оценено на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы реакции перечислены по мере снижения степени серьёзности.

* — Обнаружено во время пострегистрационого применения.

(*) — Прямые доказательства причинно-следственной связи между мирабегроном и указанными выше побочными эффектами (бессонница, гипертонический криз, задержка мочи) на данный момент отсутствуют.

При однократном назначении мирабегрона здоровым добровольцам использовали дозы вплоть до 400 мг. При использовании такого уровня доз зафиксированы нежелательные явления в виде учащённого сердцебиения (у 1 из 6 добровольцев) и увеличения частоты пульса более 100 уд/мин (у 3 из 6 добровольцев).

При многократном (в течение 10 дней) применении препарата в суточных дозах до 300 мг у здоровых добровольцев зафиксировано увеличение частоты пульса и повышение систолического артериального давления.

При передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходим контроль частоты пульса, артериального давления и ЭКГ.

Данные исследований in vitro

Мирабегрон является умеренным ингибитором с зависимостью от времени изофермента CYP2D6 и слабым ингибитором изофермента CYP3A. В высоких концентрациях мирабегрон ингибировал транспорт лекарственных препаратов, осуществляемый за счёт Р-гликопротеина.

Данные исследований in vivo

Полиморфизм изофермента CYP2D6

Генетический полиморфизм изофермента CYP2D6 оказывает минимальное влияние на среднюю концентрацию мирабегрона в плазме крови. Хотя взаимодействие мирабегрона с ингибиторами изофермента CYP2D6 не изучено, теоретически его не ожидается. У пациентов, принимающих ингибиторы изофермента CYP2D6, а также у пациентов с замедленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6 необходимости в коррекции дозы мирабегрона нет.

Межлекарственные взаимодействия

Большинство межлекарственных взаимодействий было изучено при использовании 100 мг мирабегрона в форме таблеток с контролируемым высвобождением (ОКАС). В исследовании взаимодействий мирабегрона с метопрололом и метформином использовали мирабегрон с немедленным высвобождением (IR) в дозе 160 мг.

Клинически значимые взаимодействия между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, активируют или являются субстратом одного из изоферментов CYP или переносчиков, не ожидаются, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов изофермента CYP2D6.

Влияние на ингибиторы ферментов

Концентрация мирабегрона (площадь под кривой «концентрация–время» — ППК) увеличилась в 1,8 раза под влиянием сильного ингибитора изоферментов CYP3A/Р-gp кетоконазола у здоровых добровольцев. Коррекции дозы мирабегрона не требуется при совместном приёме с ингибиторами изофермента CYP3A или P-gp. Однако у пациентов, страдающих лёгкой или умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30-89 мл/мин/1,73 м²) или лёгкой печёночной недостаточностью (Класс A по шкале Чайлда-Пью), принимающих такие сильные ингибиторы изоферментов CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая ежедневная доза мирабегрона составляет 25 мг независимо от приёма пищи.

Влияние на индукторы ферментов

Вещества, индуцирующие изоферменты CYP3A или P-gp, снижают концентрацию мирабегрона в плазме. Корректировки дозы не требуется при приёме мирабегрона вместе с терапевтическими дозами рифампицина или других индукторов изоферментов CYP3A или P-gp.

Влияние мирабегрона на препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2D6

У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует изофермент CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения приёма мирабегрона. Ежедневный приём мирабегрона привел к увеличению C_maxна 90 % и ППК на 229 % для одной дозы метопролола. Ежедневный приём мирабегрона привёл к увеличению C_max на 79 % и ППК на 241 % для одной дозы дезипрамина.

Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии Тип 1C (например, флекаинид, пропафенон) и трицикличными антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин).

Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приёме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Влияние мирабегрона на препараты, транспортируемые белком-переносчиком (P-gp)

Мирабегрон является слабым ингибитором белка P-gp. Мирабегрон способствовал увеличению C_maxи ППК на 29 % и 27 % соответственно при приёме с дигоксином здоровыми добровольцами. Для пациентов, которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно, дигоксин подлежит приёму в наименьшей дозе. При этом необходим мониторинг концентраций дигоксина в плазме крови и подбор дальнейшей эффективной дозы дигоксина по результатам контрольных анализов. Потенциал ингибирования белка P-gp мирабегроном следует принимать во внимание при назначении мирабегрона совместно с препаратами, транспортируемыми белками P-gp, например, дабигатраном.

Другие формы взаимодействия

Клинически значимых взаимодействий при совместном приёме мирабегрона с солифенацином, тамсулозином, варфарином, метформином или комбинированными оральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоногестрел, выявлено не было. Корректировки дозы не требуется.

Усиление влияния мирабегрона при совместном приёме с другим препаратами выражается в увеличении частоты пульса.

Пациенты с тяжёлой неконтролируемой артериальной гипертензией

Бетмига может повышать артериальное давление. Рекомендуется измерять артериальное давление до начала лечения и периодически во время лечения Бетмигой, особенно у пациентов, страдающих артериальной гипертонией.

Поскольку исследований с препаратом Бетмига у пациентов с неконтролируемой тяжёлой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление ≥180 мм рт ст и/или диастолическое артериальное давление ≥110 мм рт ст), не проводилось, поэтому препарат не рекомендован к применению у этой категории пациентов.

Имеются только ограниченные данные относительно применения препарата Бетмига у пациентов, страдающих гипертензией 2 стадии (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт ст и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт ст).

Фертильность

В исследованиях на животных влияния мирабегрона на фертильность в нелетальных дозах не выявлено. Не установлено, влияет ли мирабегрон на фертильность у человека.

Препарат Бетмига не оказывает клинически значимого влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Таблетки пролонгированного действия, покрытые плёночной оболочкой, 25 и 50 мг.

Хранить при температуре не выше 30 °C, в недоступном для детей месте.

3 года.

Препарат не следует применять после срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Avara Pharmaceutical Technologies Inc, США