Тробальт

Механизм действияКалиевые каналы — это тип потенциалзависимых ионных каналов нервных клеток и важные детерминанты активности нейрона. Исследования in vitro показали, что ретигабин действует преимущественно за счёт открытия нейронных калиевых каналов (KCNQ2 [Kv7.2] и KCNQ3 [Kv7.3]). Это приводит к стабилизации мембранного потенциала покоя и позволяет контролировать подпороговую электрическую возбудимость нейронов, предотвращая развитие эпилептиформных скачков потенциала действия. Мутации в структуре каналов KCNQ лежат в основе ряда наследственных нарушений, включая эпилепсию (KCNQ2 и 3). Механизм действия ретигабина в отношении калиевых каналов подробно описан, однако прочие механизмы, за счёт которых ретигабин обладает противоэпилептическим действием, остаются недостаточно изученными. В ряде моделей судорог ретигабин повышал порог судорог, вызываемых максимальным электрошоком, пентилэнететразолом, пикротоксином и N-метил-D-аспартатом. Ретигабин также показал ингибирующие свойства в различных моделях киндлинга, как при развитии, так и в запущенном состоянии. Кроме этого, ретигабин был эффективен в профилактике эпилептического статуса у грызунов с вызванными кобальтом эпилептогенными очагами и ингибировал тонические судороги разгибателей у восприимчивых мышей. Значимость этих моделей для эпилепсии у человека, тем не менее, неизвестна.Фармакодинамические эффектыУ крыс ретигабин увеличивал длительность сна, вызванного тиопенталом натрия, примерно с 4 мин до 53 мин, и время сна, вызванного пропофолом, примерно с 8 мин до 12 мин. Препарат не оказывал влияния на время сна, вызванного галотаном или метогекситалом натрия. Ретигабин может повышать длительность анестезии, вызванной рядом анестетиков (например тиопенталом натрия).

ВсасываниеПосле однократного и многократного приёма внутрь ретигабин быстро всасывается со значениями среднего времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax), составляющими от 0,5 до 2 часов. Абсолютная биодоступность при приёме ретигабина внутрь по сравнению с его внутривенным введением составляет около 60 %. Хотя приём ретигабина с пищей с высоким содержанием жира может приводить к задержке Tmax (примерно на 45 мин) и повышению максимальной концентрации в плазме Cmax (на 38 %), изменений в общей степени всасывания ретигабина не наблюдалось. Таким образом, ретигабин можно принимать как с пищей, так и без неё.РаспределениеРетигабин примерно на 80 % связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 0,1 мкг/мл до 2 мкг/мл. Объём распределения ретигабина в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет от 2 л/кг до 3 л/кг.МетаболизмРетигабин в организме человека подвергается интенсивному метаболизму. Значительная доля ретигабинаподвергается метаболизму до неактивных Ν-глюкуронидов. Ретигабин также метаболизируется до Ν-ацетилметаболитов, которые в последующем также подвергаются глюкуронированию. Ν-ацетилметаболит ретигабина (NAMR) обладает противоэпилептической активностью, но в исследованиях у животных был менее эффективным, чем ретигабин. Данные об окислительном метаболизме ретигабина или его Ν-ацетилметаболита изоферментами цитохрома P450 в печени отсутствуют. Таким образом, маловероятно, что совместное применение препарата с ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома P450 будет оказывать влияние на фармакокинетику ретигабина или его N-ацетилметаболита. Повторное назначение ретигабина в дозах от 600 мг до 1200 мг здоровым добровольцам, привело к небольшому недозозависимому увеличению системного воздействия дигоксина (AUC в диапазоне от 8 % до 18 %). Исследования in vitro с применением микросом печени человека показали отсутствие или слабую выраженность ингибирующего потенциала ретигабина в отношении основных изоферментов цитохрома P450 (включая CYP1А2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5). Кроме этого, ретигабин и его Ν-ацетилметаболит не вызывали индукции изоферментов CYP1А2 или CYP3A4/5 в первичных гепатоцитах человека. Таким образом, влияние ретигабина на фармакокинетику субстратов основных изоферментов цитохрома P450 за счёт механизма индукции или ингибирования маловероятно.ВыведениеРетигабин выводится преимущественно почками. Через почки выводится около 84 % введённой дозы, включая N-ацетилметаболит (18 %), Ν-глюкурониды исходного вещества и Ν-ацетилметаболита (24 %), а также исходное вещество (36 %). Лишь 14 % ретигабина выводится через кишечник. Плазменный период полувыведения ретигабина составляет от 6 часов до 10 часов. Общий клиренс ретигабина из плазмы при внутривенном введении обычно составляет от 0,4 л/ч/кг до 0,6 л/ч/кг.ЛинейностьПри однократном приёме 25-600 мг здоровыми добровольцами или при приёме пациентами с эпилепсией в суточной дозе до 1200 мг фармакокинетика ретигабина носит преимущественно линейный характер, накопления ретигабина после повторного приёма не ожидается.Особые группы пациентовДети и подросткиФармакокинетика ретигабина у детей и подростков не изучалась.Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)В исследовании с однократным приёмом выведение ретигабина у здоровых пожилых добровольцев (возраст от 66 до 82 лет) осуществлялось медленнее, чем у здоровых молодых (старше 18 лет) добровольцев, что приводило к повышению площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» AUC (примерно на 40–50 %) и терминального периода полувыведения (на 30 %).Пациенты с нарушением функции почекВ исследовании с однократным приёмом AUC ретигабина повышалась примерно на 30 % у добровольцев с лёгким нарушением функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и примерно на 100 % у добровольцев со среднетяжёлыми или тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами. Влияние лёгкого нарушения функции почек на AUC ретигабина не считается клинически значимым, поэтому коррекции дозы ретигабина не требуется. Тем не менее, коррекция дозы ретигабина рекомендуется у пациентов со среднетяжёлыми или тяжёлыми нарушениями функции почек. В исследовании с однократным приёмом препарата у добровольцев с терминальной стадией заболевания почек AUC ретигабина повышалась примерно на 100 % по сравнению со здоровыми добровольцами. В другом исследовании с однократным приёмом препарата у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, получающих хронический гемодиализ (n = 8), начало диализа примерно через 4 часа после однократной дозы ретигабина (100 мг) привело к среднему снижению концентрации ретигабина в плазме крови на 52 % от начала и до конца диализа. Процентное снижение концентрации в плазме крови во время диализа колебалось от 34 % до 60 %, за исключением одного пациента, у которого снижение было 17 %.Пациенты с нарушением функции печениВ исследовании с однократным применением ретигабина клинически значимых эффектов ретигабина у добровольцев с лёгким нарушением функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) выявлено не было. AUC ретигабина повышалась примерно на 50 % у добровольцев со среднетяжёлым нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и примерно на 100 % у добровольцев с тяжёлым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами. Коррекция дозы ретигабина рекомендуется у пациентов со среднетяжёлыми или тяжёлыми нарушениями функции печени.Масса телаПри проведении фармакокинетического анализа популяции выявлено, что клиренс ретигабина повышается с увеличением площади поверхности тела. Однако указанное повышение не считается клинически значимым, и, поскольку дозу ретигабина титруют в зависимости от индивидуальной реакции пациента и переносимости, коррекция дозы на величину массы тела не требуется.ПолРезультаты исследования однократной дозы продемонстрировали, что у молодых взрослых добровольцев величина Cmax ретигабина оказалась приблизительно на 65 % выше у женщин, чем у мужчин, а у пожилых добровольцев (от 66 до 82 лет), величина Cmax ретигабина у женщин превышала аналогичный показатель у мужчин приблизительно на 75 %. При нормировании Cmax на массу тела величины оказались у молодых женщин приблизительно на 30 % выше, чем у мужчин, а у пожилых женщин — приблизительно на 40 % выше, чем у мужчин. Однако очевидных различий между полами для клиренса, нормированного к массе тела, не имеется, и, поскольку дозу ретигабина титруют в зависимости от индивидуальной реакции пациента и переносимости, коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.Расовая принадлежностьПосле проведения апостериорного анализа в рамках исследования с участием ряда здоровых добровольцев было продемонстрировано 20 %-ное снижение клиренса ретигабина у здоровых добровольцев чёрной расы по сравнению со здоровыми добровольцами белой расы. Однако данный эффект не считается клинически значимым, таким образом, коррекция дозы препарата Тробальт не рекомендуется.