Агренокс^®

Антиагрегантное действие комбинации ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола обусловлено различными биохимическими механизмами.

Ацетилсалициловая кислота инактивирует в тромбоцитах фермент циклооксигеназу, и таким образом предупреждает образование тромбоксана A₂ — мощного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции.

Дипиридамол ингибирует захват аденозина в эритроцитах, тромбоцитах и эндотелиальных клетках in vivo и in vitro; ингибирование достигает максимально 80 %, и в терапевтических концентрациях (0,5–2 мкг/мл) является дозозависимым. Как следствие, происходит локальное повышение концентрации аденозина, который действует на A₂-рецепторы тромбоцитов, стимулируя аденилатциклазу тромбоцитов, и таким образом увеличивая уровень ц-АМФ тромбоцитов.

Дипиридамол ингибирует фосфодиэстеразу (ФДЭ) в различных тканях. До тех пор, пока ингибирование ц-АМФ-ФДЭ слабое, терапевтические концентрации ингибируют ц-ГМФ-ФДЭ, и, следовательно, способствуют увеличению ц-ГМФ под действием РФВЭ (релаксирующего фактора, выделяемого из эндотелия, идентифицируемого как N0). Аденозин не оказывает сосудорасширяющего эффекта, что является одним из механизмов, благодаря которому дипиридамол вызывает расширение сосудов. Дипиридамол стимулирует биосинтез и высвобождение простациклина эндотелием. Дипиридамол снижает тромбогенность субэндотелиальных структур, увеличивая концентрацию защитного медиатора 13-ГОДЕ (13-гидроксиоктадекадиеновой кислоты). Таким образом, в ответ на различные стимуляторы, например, ТАФ, коллаген и АДФ, подавляется агрегация тромбоцитов. Уменьшение агрегации тромбоцитов приводит к нормализации потребления аденозина тромбоцитами.

Если ацетилсалициловая кислота ингибирует только агрегацию тромбоцитов, то дипиридамол дополнительно тормозит активацию и адгезию тромбоцитов. Поэтому от комбинации этих двух лекарственных средств можно ожидать дополнительного эффекта.

Между пеллетами дипиридамола с замедленным высвобождением и ацетилсалициловой кислотой не существует значимого фармакокинетического взаимодействия. Поэтому фармакокинетика препарата АГРЕНОКС характеризуется фармакокинетикой отдельных компонентов.

Дипиридамол

Большинство данных по фармакокинетике получены в исследованиях на здоровых добровольцах.

Для дипиридамола характерна линейная зависимость фармакокинетики от применяемой дозы.

Для длительного лечения дипиридамолом были разработаны капсулы с модифицированным высвобождением, в состав которых входят пеллеты. Зависимость растворимости дипиридамола от pH, препятствующая растворению дипиридамола в нижних отделах желудочно-кишечного тракта (где препараты с замедленным высвобождением ещё должны высвобождать активное вещество), была преодолена за счёт его комбинации с винной кислотой. Замедленное высвобождение достигается за счёт использования диффузионной мембраны, которая в виде спрея наносится на пеллеты. Различные кинетические исследования при равновесном состоянии показали, что по фармакокинетическим параметрам, характеризующим препараты с модифицированным высвобождением, капсулы дипиридамола с модифицированным высвобождением, которые принимают 2 раза в сутки, либо эквивалентны, либо по некоторым показателям, превосходят таблетки дипиридамола, которые принимают 3–4 раза в сутки. Биодоступность несколько выше, максимальные концентрации одинаковые, концентрации между приёмами значительно выше, колебания пиков концентраций между приёмами снижены.

Всасывание

Абсолютная биодоступность составляет около 70 %. Поскольку при первичном прохождении удаляется около ⅓ введённой дозы, можно предположить почти или полное всасывание дипиридамола после приёма препарата.

Максимальные концентрации дипиридамола в плазме после приёма суточной дозы 400 мг (по 200 мг 2 раза в сутки) наблюдаются через 2–3 часа после приёма препарата. Средние максимальные концентрации при равновесном состоянии составляют 1,98 мкг/мл (диапазон 1,01–3,99 мкг/мл) и концентрации между приёмами составляют 0,53 мкг/мл (диапазон 0,18–1,01 мкг/мл).

Приём пищи не оказывает влияния на фармакокинетику дипиридамола в препарате АГРЕНОКС

Распределение

Благодаря своей высокой липофильности, log P 3,92 (n-октанол/0,1п, NaOH), дипиридамол распределяется во многих органах.

У животных дипиридамол преимущественно распределяется в печени, а также в лёгких, почках, селезёнке и сердце.

Быструю фазу распределения, наблюдаемую при внутривенном введении, невозможно определить при пероральном приёме.

Кажущийся объём распределения в центральном компартменте (V_c) составляет около 5 л (аналогичен объёму плазмы). Кажущийся объём распределения при равновесном состоянии составляет около 100 л, отражая распределение в различных компартментах. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер в значительном объёме. Проникновение препарата через плацентарный барьер очень низкое.

В одном случае в грудном молоке был обнаружен препарат в количестве, составляющем 1⁄17 часть от его концентрации в плазме.

Связывание дипиридамола с белками составляет около 97 %–99 %, в основном он связывается с альфа1-кислым гликопротеином и с альбумином.

Метаболизм

Метаболизм дипиридамола происходит в печени. Дипиридамол в основном метаболизируется за счёт конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием главным образом моноглюкуронида и только небольших количеств диглюкуронида. В плазме около 80 % от общего количества присутствует в форме исходного соединения, и 20 % от общего количества в форме моноглюкуронида. Фармакодинамическая активность глюкуронидов дипиридамола значительно ниже, чем активность дипиридамола.

Выведение

Доминирующий период полувыведения при пероральном приёме, как и при внутривенном введении, составляет около 40 мин.

Выведение препарата в неизменённом виде через почки незначительно (<0,5 %). Выведение с мочой метаболита глюкуронида низкое (5 %), метаболиты в основном (около 95 %) выводятся через желчь с калом, при этом наблюдается кишечно-печёночная рециркуляция. Полный клиренс составляет около 250 мл/мин, среднее время пребывания в организме составляет около 11 часов определяемое на основании собственного среднего времени пребывания в организме около 6,4 часов и среднего времени всасывания 4,6 часов).

Как и при внутривенном введении наблюдается продолжительный период окончательного полувыведения, составляющий около 13 час. Эта фаза окончательного выведения имеет относительно небольшое значение, поскольку составляет незначительную часть общей площади под фармакокинетической кривой (AUC), что подтверждается тем фактом, что при приёме капсул с модифицированным высвобождением 2 раза в сутки равновесное состояние достигается в течение 2 дней.

При многократном приёме дозы заметной аккумуляции лекарственного средства не наблюдается.

Кинетика у пожилых

Концентрации дипиридамола в плазме (определяемые по AUC) у пожилых (>65 лет) были примерно на 50 % выше при лечении таблетками и примерно на 30 % выше при приёме капсул с модифицированным высвобождением препарата АГРЕНОКС чем у молодых (<55 лет) субъектов. Это различие в основном обусловлено сниженным клиренсом, поскольку оказалось, что всасывание было одинаковым.

Кинетика у пациентов с почечной недостаточностью

В связи с низким выведением через почки (5 %), можно предполагать отсутствие изменений фармакокинетики в случае почечной недостаточности. В исследовании ESPS2 у пациентов с клиренсом креатинина в диапазоне от около 15 мл/мин и до >100 мл/мин изменений фармакокинетики дипиридамола или его метаболита — глюкуронида дипиридамола — не наблюдалось при условии корректировки данных с учётом различий в возрасте.

Кинетика у пациентов с печёночной недостаточностью

У пациентов с печёночной недостаточностью изменений концентраций дипиридамола в плазме не наблюдалось, но отмечалось увеличение концентрации глюкуронидов, обладающих низкой фармакодинамической активностью. Поэтому корректировка дозы дипиридамола необходима только в случае клинически подтверждённой декомпенсации функции печени.

Ацетилсалициловая кислота

Всасывание

Ацетилсалициловая кислота быстро и полностью всасывается. Максимальные концентрации в плазме после приёма суточной дозы 50 мг ацетилсалициловой кислоты в составе препарата АГРЕНОКС (по 25 мг два раза в сутки) наблюдаются через 30 минут, и максимальная концентрация в плазме при равновесном состоянии составляет 319 нг/мл (диапазон 175–463 нг/мл). Максимальные концентрации салициловой кислоты в плазме достигаются через 60–90 минут.

30–40 % дозы ацетилсалициловой кислоты подвергается первичному метаболизму с расщеплением до салициловой кислоты, что является основным путём метаболизма. Фармакодинамика ацетилсалициловой кислоты в составе АГРЕНОКС не зависит от приёма пищи.

Распределение

Ацетилсалициловая кислота плохо связывается с белками плазмы, а её кажущийся объём распределения небольшой (10 л). Метаболит ацетилсалициловой кислоты — салициловая кислота в значительной степени связывается с белками плазмы, но связывание зависит от концентрации (нелинейно). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90 % салициловой кислоты связано с альбумином. Салициловая кислота хорошо распределяется во всех тканях и жидкостях организма, включая центральную нервную систему, грудное молоко и ткани плода.

Метаболизм

Ацетилсалициловая кислота быстро метаболизируется под действием неспецифических эстераз в печени, и в меньшей степени в желудке до салициловой кислоты с последующим образованием гидроксигиппуровой кислоты в результате реакции с глицином.

Выведение

Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет 15–20 минут; период полувыведения основного метаболита (салициловой кислоты) составляющий 2–3 часа, может увеличиваться до 5–18 часов при высоких дозах (>3 г) из-за насыщения фермента.

Около 90 % ацетилсалициловой кислоты выводится в форме метаболитов через почки.

Кинетика у пациентов с почечной недостаточностью

При тяжёлых нарушениях функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин) не следует назначать ацетилсалициловую кислоту.

Сообщалось об увеличении продолжительности периода полувыведения в 2–3 раза у пациентов с заболеванием почек.

Кинетика у пациентов с печёночной недостаточностью

При тяжёлой недостаточности функции печени не следует назначать ацетилсалициловую кислоту.