Алексан^®

раствор для инъекций

1 мл раствора 20 мг/мл содержит:

действующее вещество: цитарабин 20,0 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид 6,00 мг, натрия лактата 60 % раствор 4,16 мг, молочная кислота (регулятор pH) 0,018 мг, вода для инъекций до 1 мл.

1 мл раствора 50 мг/мл содержит:

действующее вещество: цитарабин 50,0 мг;

вспомогательные вещества: натрия лактата 60 % раствор 10,40 мг, молочная кислота (регулятор pH) 0,045 мг, вода для инъекций до 1 мл.

Прозрачная бесцветная жидкость.

• Острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз (индукция ремиссии, а также в качестве поддерживающей терапии);
• профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение в виде монотерапии; в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами);
• неходжкинские лимфомы;
• бластные кризы при хроническом миелолейкозе.

Высокодозная цитарабиновая терапия:

• рефрактерные к терапии неходжкинские лимфомы;
• рефрактерный к терапии острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз, а также варианты с неблагоприятным прогнозом; рецидивы острых лейкозов;
• вторичные лейкозы после предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии;
• манифестный лейкоз после трансформации прелейкозов;
• острый нелимфобластный лейкоз у пациентов в возрасте моложе 60 лет (для консолидации ремиссии);
• бластные кризы при хроническом миелолейкозе.

• Повышенная чувствительность к цитарабину и другим компонентам препарата;
• анемия, лейкопения, тромбоцитопения не онкологической этиологии (в том числе аплазия костного мозга); за исключением случаев, когда применение необходимо «по жизненным» показаниям.
• беременность и период грудного вскармливания.

У пациентов с печёночной и/или почечной недостаточностью (в связи с увеличением риска развития побочных эффектов, особенно при проведении высокодозной терапии), с лекарственно-индуцированным угнетением кроветворения, с инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, с острыми инфекционными заболеваниями вирусной (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжёлых осложнений и генерализации процесса), заболеваниями, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз).

При лечении цитарабином, как и применении других препаратов, подавляющих иммунитет, следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

У пациентов старше 60 лет применение высоких доз цитарабина возможно после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Доклинические исследования показали, что цитарабин обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Поэтому во время беременности противопоказано применение препарата Алексан^®.

Не известно выделяется ли цитарабин с грудным молоком, поэтому во избежание токсического действия препарата на ребёнка следует прекратить грудное вскармливание на период лечения.

Схема и метод применения варьируют при использовании разных режимов химиотерапии. Применение препарата Алексан^® возможно только в специализированных клиниках под контролем врачей. При пероральном применении препарат Алексан^® не активен.

Препарат Алексан^® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с цитостатиками и, в некоторых случаях, глюкокортикостероидами.

Препарат Алексан^® можно вводить внутривенно (болюсно или капельно), подкожно, внутримышечно (обычно применяется только при проведении терапии, направленной на поддержание ремиссии), а также интратекально.

Средняя суточная доза — 100–200 мг/ м². Для пациентов пожилого возраста или с пониженными резервами кроветворения суточная доза не должна превышать — 50-70 мг/м².

Индукция ремиссии при острых лейкозах: в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами — 100 мг/м²/сутки в виде непрерывной быстрой или медленной внутривенной инфузии в течение 5–10 дней или внутривенно каждые 12 ч 7 дней подряд. Всего проводят 4–7 лечебных курсов. Интервалы между курсами — не менее 14 дней.

Высокодозная терапия: терапия высокими дозами при лечении лейкозов с плохим прогнозом, а также рефрактерных лейкозов и рецидивов, проводится с применением препарата Алексан^® в дозе 2–3 г/м² поверхности тела в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1–3 ч, с 12-часовым интервалом, в течение 4–6 дней в виде монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Интратекальная терапия (лечение лейкемического поражения центральной нервной системы): при остром лейкозе доза препарата Алексан^® составляет 5–75 мг/м². Частота введения может варьировать от одного раза в день в течение 4 дней до 1 раза в 4 дня. Наиболее часто цитарабин применяют по 30 мг/м² поверхности тела каждые 4 дня до нормализации показателей, за чем следует ещё одно дополнительное введение. Однако доза и интервалы между введениями зависят от клинической ситуации. В связи с тем, что дозы и режим введения препарата Алексан^® зависят от специально разработанных схем полихимиотерапии, в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

При почечной и печёночной недостаточности необходимо с осторожностью применять препарат Алексан^® и при необходимости снижать дозу, особенно у пациентов с выраженным нарушением функции печени и почек.

Цитарабин выводится при гемодиализе. Не рекомендуется применять препарат непосредственно до и сразу после сеанса диализа.

У пожилых пациентов (старше 60 лет) применение высокодозной терапии возможно только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Приготовление раствора для инфузии

Препарат Алексан^® в необходимой дозе разбавляют в 0,9 % растворе натрия хлорида или в 5 % растворе декстрозы. Концентрация цитарабина не должна превышать 100 мг/мл.

При интратекальном введении препарата Алексан^® можно использовать 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор декстрозы. Не следует применять растворители, содержащие консерванты.

Рекомендуется сначала произвести отбор 5–8 мл спинномозговой жидкости, смешать её с раствором для инъекций в шприце, а затем осуществить медленное обратное введение полученного раствора.

Набирать раствор из флакона необходимо непосредственно перед применением. Применять следует только свежеприготовленные прозрачные растворы и только однократно!

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000) и очень редко (<1/10 000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Побочные реакции, вызванные цитарабином, зависят от дозы, способа введения и длительности терапии. Наиболее часто встречаются побочные эффекты со стороны пищеварительной системы, со стороны системы крови.

Инфекционные и паразитарные заболевания

нечасто: вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации, сепсис, иммуносупрессия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

часто: анемия, мегалобластоз, лейкопения, тромбоцитопения, ретикулоцитопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

частые: анорексия, гиперурикемия.

Нарушения со стороны нервной системы

часто: нейротоксичность, угнетение сознания, дизартрия, нистагм (при применении высоких доз);

нечастые: головная боль, неврит, периферическая сенсорная нейропатия, периферическая моторная нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения

часто: обратимый геморрагический конъюнктивит (фотофобия, жжение в глазах, усиление слезотечения, нарушения зрения), кератит.

Нарушения со стороны сердца

нечастые: перикардит;

очень редко: нарушения ритма сердца.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

часто: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, воспаление или изъязвление слизистой оболочки полости рта и/или прямой кишки;

нечасто: эзофагит, язвы пищевода, некротический колит, кистозный пневматоз кишечника, перитонит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

часто: обратимое воздействие на печень с повышением «печёночных» трансаминаз;

нечасто: желтуха, нарушение функции печени с гипербилирубинемией.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

нечасто: боль в горле, одышка, пневмония, интерстициальный пневмонит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто: эритема, сыпь, буллёзный дерматит, васкулит, крапивница, алопеция;

нечасто: изъязвление кожи, зуд кожных покровов, пигментация кожных покровов, жгучая боль в ладонях и подошвах ступней;

очень редко: нейтрофильный экзокринный гидраденит.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

нечастые: миалгия, артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

нечасто: нарушение функции почек, задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

частые: тромбофлебит в месте введения, лихорадка, воспаление подкожной жировой клетчатки в месте инъекции;

нечасто: флегмона в месте инъекции.

Цитарабиновый синдром

Лихорадка, боли в мышцах (миалгия), боли в костях, иногда боль в области грудной клетки, пятнисто-папулезная сыпь, конъюнктивит, тошнота, недомогание, которые появляются через 6–12 ч после введения препарата.

Дополнительные побочные эффекты при высокодозной терапии цитарабином

Гематологическая токсичность

Выраженная панцитопения, которая может продолжаться 15–25 дней с более тяжёлой, чем при применении обычных доз, аплазией костного мозга.

Нарушения со стороны нервной системы

При лечении высокими дозами цитарабина токсические проявления со стороны головного мозга, особенно мозжечка, встречаются в 3–37 % случаев пролеченных больных. Чаще встречаются такие побочные эффекты как изменение личности, снижение концентрации внимания, дизартрия, атаксия, тремор, нистагм, головная боль, спутанность сознания, сонливость, головокружение, кома, судороги и т.п.

Встречаемость нейротоксичности у пациентов старше 55 лет может быть ещё выше.

Другими предрасполагающими факторами развития нейротоксичности при применении цитарабина являются нарушение функции печени и почек, поражение центральной нервной системы (ЦНС) при предыдущем лечении (например, при лучевой терапии) и злоупотреблении этанолом.

Нарушения ЦНС в большинстве случаев обратимы.

Риск развития токсичности ЦНС увеличивается, если внутривенное введение высоких доз цитарабина сочетается с другими ЦНС токсичными видами лечения (например, лучевая терапия).

Описаны отдельные случаи тяжёлого токсического влияния на спинной мозг, которое приводило к квадриплегии и параличу, некротической энцефалопатии, слепоте и другим изолированным проявлениям нейротоксичности.

Токсические проявления со стороны роговицы и конъюнктивы

Были описаны случаи развития обратимого поражения роговицы и геморрагический конъюнктивит. Эти явления можно предотвратить или уменьшить выраженность при применении глазных капель с глюкокортикостероидами.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

При лечении высокими дозами цитарабина проявление общих симптомов токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта могут быть более выраженными. Имеются сообщения о перфорации кишечника, о некрозе участка кишки с развитием кишечной непроходимости и перитонита.

Также после проведения высокодозной химиотерапии цитарабином наблюдались абсцессы печени, синдром Бадда-Киари (тромбоз печёночных вен) и панкреатит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Тяжёлые и иногда фатальные проявления токсичности со стороны лёгких, отёк лёгких/острый респираторный дистресс-синдром могут возникать при применении цитарабина в высоких дозах. Такая лёгочная реакция, вероятно, вызвана повреждением капилляров альвеол. По данным литературных источников частота встречаемости составляет 10–26 %, более точно указать частоту встречаемости данного осложнения затруднительно, так как пациенты в период возникновения побочного явления обычно находились в стадии рецидива, когда и другие факторы могли способствовать возникновению этой реакции.

Прочее

Сообщалось о возникновении кардиомиопатии (в том числе с летальным исходом, при использовании цитарабина в высоких дозах в комбинации с циклофосфамидом) и рабдомиолиза после применения цитарабина в высоких дозах. Описан один случай развития анафилаксии, в результате остановки сердца, потребовавший необходимые реанимационные мероприятия. Реакция произошла сразу же после внутривенного введения цитарабина.

Развитие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта снижается, если цитарабин вводят инфузионно. Местное применение глюкокортикоидов рекомендуется в качестве профилактики геморрагического конъюнктивита.

При применении цитарабина, особенно в сочетании с алкилирующими агентами, происходит подавление функции гонад, проявляющееся аменореей или азооспермией. Выраженность указанного побочного явления зависит от дозы, продолжительности терапии и могут быть необратимыми.

Побочные эффекты при интратекальном применении цитарабина

Ожидаемые системные реакции: угнетение костного мозга, тошнота, рвота. Иногда, возможно развитие тяжёлой токсичности спинного мозга, которое может привести к квадриплегии и параличу мышц, некротизирующей энцефалопатии, слепоте и другим изолированным проявлениям нейротоксичности.

Симптомы: рвота, диарея, выраженное угнетение функции костного мозга, кровотечение, развитие инфекции, симптомы нейротоксичности (нарушение сознания, двигательные нарушения, судороги, когнитивные расстройства).

Лечение: специфического антидота нет. Если произошла передозировка, то необходимо проводить симптоматическую терапию (гемотрансфузия). В случае тяжёлой передозировки, после интратекального введения, немедленно следует произвести замещение спинномозговой жидкости изотоническим солевым раствором.

Цитарабин выводится при гемодиализе. Однако информация об эффективности гемодиализа при передозировке цитарабина отсутствует.

Не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими препаратами: фармацевтически несовместим с гепарином, инсулином, метотрексатом, фторурацилом, оксациллином, бензилпенициллином, метилпреднизолоном.

Совместное применение с другими противоопухолевыми миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией усиливает цитотоксическую, а также иммунодепрессивную активность этих препаратов. У пациентов, получающих химиотерапию, включающую винкристин, преднизолон и циклофосфамид с цитарабином или прокарбазин, обратимо снижается равновесная концентрация дигоксина в плазме крови (нарушение всасывания из-за токсического воздействия на слизистую кишечника), а также уменьшается почечная экскреция гликозида. Альтернативой для таких пациентов может считаться применение дигитоксина, равновесная плазменная концентрация которого не меняется.

Проведённые in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма, вследствие которого возможно снижение чувствительности штаммов Klebsiella pneumoniae к гентамицину.

Возможно снижение эффективности фторцитозина при одновременном применении с цитарабином.

Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, такролимус) повышают риск развития инфекционных осложнений.

Убитые вирусные вакцины — вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно снижение образования антител.

Живые вирусные вакцины — вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно потенцирование репликации вируса, усиление побочных эффектов, снижение образования антител.

Применение препарата Алексан^® должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами и только в условиях стационара. Алексан^® может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема приёма препарата подбирается индивидуально. В случае комбинированной терапии следует учитывать кумулятивное миелосупрессивное действие всех препаратов, входящих в схему лечения.

При работе с препаратом Алексан^® необходимо соблюдать осторожность. Разводить препарат следует в асептических условиях в специально отведённом помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора цитарабина на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При попадании цитарабина на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды. Цитарабин сильно подавляет функцию костного мозга. Терапию препаратом Алексан^® необходимо начинать с осторожностью у пациентов с уже существующей миелосупрессией. Необходимо регулярно контролировать клинический анализ крови (ежедневно при индукционной терапии), концентрацию мочевой кислоты в плазме, функцию костного мозга, печени, почек, центральной нервной системы, лёгких. При снижении тромбоцитов ниже 50000/мм³ или полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000/мм³, следует приостановить или изменить схему лечения. Количество форменных элементов в периферической крови может продолжать падать после отмены препарата и достигать минимального уровня через 12–24 дня. При наличии показаний можно возобновить терапию при появлении чётких признаков восстановления кроветворения по результатам исследования костного мозга.

Следует иметь ввиду, что возможно развитие таких осложнений, как кровотечение (вторичное по отношению к тромбоцитопении) и тяжёлая инфекция (вторичная по отношению к гранулоцитопении).

Имеются сообщения о развитии тяжёлой токсичности со стороны ЦНС, ЖКТ и лёгких (отличной от той, которая развивается при стандартных схемах терапии цитарабином), иногда с развитием летального исхода. Возможно обратимое поражение роговицы глаза; нарушение функции головного мозга, особенно мозжечка, которые, как правило, обратимы, сонливость, судороги; тяжёлые желудочно-кишечные язвы, в том числе кистозный пневматоз кишечника, что может приводить к развитию перитонита; сепсис, абсцесс печени, отёк лёгких.

Сообщалось о возникновении периферической моторной и сенсорной нейропатии после совместного применения высоких доз цитарабина, даунорубицина и аспарагиназы у взрослых пациентов с острым нелимфобластным лейкозом. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении высоких доз цитарабина и своевременно корректировать дозы для избегания необратимых неврологических расстройств.

Имеются сообщения о развитии отсроченного прогрессивного восходящего паралича, повлёкшего за собой смерть детей с острым миелолейкозом после интратекального и внутривенного применения цитарабина в обычных дозах в сочетании с другими препаратами.

У пациентов, которым ранее проводилось лечение с повреждающим действием на ЦНС, такое как химиотерапия интратекально или лучевая терапия, при применении высоких доз цитарабина риск развития нейротоксичности возрастает.

При быстром внутривенном введении цитарабина, часто возникает тошнота, рвота в течение нескольких часов после применения. Можно уменьшить частоту встречаемости и выраженность этих побочных эффектов при применении препарата инфузионно.

В литературе описаны случаи развития перитонита и колита с положительной пробой на скрытую кровь в сочетании с нейтропенией и тромбоцитопенией у пациентов при применении обычных доз цитарабина в комбинации с другими лекарственными препаратами. Пациенты были успешно пролечены без хирургического вмешательства.

Имеются сообщения о возникновении кардиомиопатии (в том числе с летальным исходом) при применении цитарабина в высоких дозах в комбинации с циклофосфамидом.

При возникновении цитарабинового синдрома применение препарата Алексан^® необходимо прекратить и начать лечение глюкокортикостероидами. При эффективности стероидной терапии лечение цитарабином может быть продолжено.

Для профилактики геморрагического конъюнктивита рекомендуется местное применение глюкокортикостероидов.

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени и почек.

При проведении высокодозной терапии и интратекальной терапии нельзя применять растворы, содержащие бензиловый спирт.

Как и другие противоопухолевые средства, препарат Алексан^® может приводить к развитию гиперурикемии вследствие быстрого распада опухолевых клеток. Рекомендуется проводить профилактику гиперурикемии у пациентов с высоким содержанием бластных клеток или с большими опухолевыми массами (например, при неходжкинских лимфомах): обеспечить приём аллопуринола и достаточного количества жидкости.

Вакцинация пациентов, которым проводится терапия препаратом Алексан^®, должна проводиться крайне осторожно, после тщательной оценки гематологического статуса и с согласия врача, проводящего терапию цитарабином. Интервал между окончанием иммуносупрессивной терапии и вакцинацией зависит от вида иммуносупрессанта, основного заболевания и других факторов и варьирует от 3 месяцев до 1 года.

Цитарабин выводится из организма при гемодиализе. Поэтому пациентам, находящимся на диализе, не следует вводить препарат Алексан^® непосредственно до и во время проведения диализа.

Женщинам и мужчинам, а также их половым партнёрам во время лечения и в течение 6 месяцев после его завершения следует применять надёжные средства контрацепции.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов

Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инъекций и введения препарата Алексан^®, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учётом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Пациенты, получающие химиотерапию, могут иметь сниженную способность управлять транспортным средством и работать с механизмами, поэтому по возможности следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Раствор для инъекций, 20 мг/мл и 50 мг/мл.

Хранить в защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Противоопухолевое средство - антиметаболит

• АТХ

  L01BC01

• Действующее вещество

  Цитарабин