Аталурен

Аталурен — препарат для лечения мышечной дистрофии Дюшенна.

Нонсенс-мутация ДНК вызывает преждевременный стоп-кодон в мРНК. В результате прекращается синтез полноразмерного белка. Аталурен позволяет транслирующей рибосоме считать информацию с мРНК, содержащей преждевременный стоп-кодон, и синтезировать полноразмерный белок.

Анализ клеточных мутаций в исследованиях in vitro и на икре рыб, культивируемой в растворе аталурена, показал, что аталурен запускает рибосомальную трансляцию с колоколообразным (перевёрнутым U-образным) соотношением концентрация-реакция.

Предполагается, что соотношение концентрация-реакция  ivo также будет иметь колоколообразную форму. Однако данных, полученных в исследованиях мышечной дистрофии in vivo у мышей и человека недостаточно для подтверждения этой гипотезы.

В исследованиях in vitro максимальная активность аталурена достигалась увеличением продолжительности экспозиции. После удаления аталурена его влияние на рибосомальное считывание информации с преждевременных стоп-кодонов прекращалось.

Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 404 пациентов мужского пола в возрасте от 5 до 20 лет показали, что аталурен в при приёме в течение 28 дней в дозе 40 мг/кг/сут позволяет синтезировать полноразмерный белок дистрофин и замедляет потерю двигательных способностей у больных с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД). Так показатели мышечной функции тестировались по длине дистанции, пройдённой пациентами без остановки и вспомогательных приспособлений за 6 минут (6MW D-тест). Также к окончанию исследования у этих пациентов показатели времени преодоления 10 метров, времени подъёма на 4 ступеньки и времени спуска с 4-х ступенек были лучше по сравнению с показателями в группе плацебо.

Всасывание и распределение

Несмотря на то, что аталурен практически нерастворим в воде, после приёма внутрь он быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Среднее значение пикового уровня аталурена в плазме крови достигается через 1,5 часа после приёма и носит дозозависимый характер. Средняя относительная биодоступность аталурена составляет не менее 55 % при приёме через 30 мин после еды.

In vitro 99,6 % аталурена связывается с белками плазмы, степень связывания не зависит от концентрации в плазме. Аталурен не связывается с красными клетками крови.

В исследованиях на здоровых добровольцах относительная биодоступность аталурена при повторном приёме была ниже примерно на 40 %, чем после приёма первой дозы.

Снижение относительной биодоступности наступает примерно через 60 часов после приёма первой дозы.

Равновесная концентрация аталурена в плазме крови при рекомендованном режиме дозирования устанавливается примерно через две недели. Кумуляции аталурена при повторных дозах не наблюдается.

Метаболизм и выведение

Аталурен метаболизируется путём конъюгации с помощью фермента уридин-дифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT1A9), преимущественно в печени и кишечнике. В исследованиях in vivo после перорального введения меченого радиоактивного аталурена в плазме обнаруживался единственный метаболит — аталурен-О-1β-ацил-глукуронид.

Концентрация этого метаболита вплазме составляет около 8 % от AUC_{аталурен}.

Период полувыведения T_½ аталурена составляет 2-6 часов и в большей степени зависит от функционального состояния печени и почек, чем от введённой дозы.

После однократно введённой радиометки аталурен определялся в равных пропорциях в кале и моче. Также в моче, помимо аталурена в концентрации <1 %, обнаруживается его метаболит в концентрации 49%.

При повторном пероральном приёме аталурена в дозах от 10 до 50 мг/кг, кумулятивного эффекта не наблюдается.

Особые группы пациентов

Нет клинически подтверждённых данных о различиях фармакологических показателей аталурена в зависимости от возраста, пола или расы.

Пациенты с нарушениями функции почек

Исследований влияния аталурена на фармакокинетику пациентов с нарушениями функции почек не проводилось. Требуется осторожность при назначении аталурена таким пациентам (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется.

Врождённая злокачественная мышечная дистрофия Дюшенна (МДД), обусловленная нонсенс-мутацией в гене дистрофина, у взрослых и детей старше 2-х лет.

• Гиперчувствительность к аталурену,
• совместное применение с внутривенным введением антибиотиков группы аминогликозидов,
• беременность
• лактация,
• детский возраст до 2-х лет.

Нарушения функции почек.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения аталурена при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность аталурена.

Применение противопоказано.

Применение при грудном вскармливании

Специальных исследований по безопасности применения аталурена в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции аталурена или его метаболитов в человеческое грудное молоко нет. Экспериментальные исследования показали выделение аталурена и его метаболитов в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Фертильность

Не проводилось клинических исследований для оценки влияния аталурена на фертильность человека. Исследования на животных не выявили опасного влияния аталурена на фертильность.

Перорально (внутрь).

Общий профиль безопасности аталурена оценивался на основании данных 48-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, проведённых с участием 232 пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, принимавшими аталурен в дозе 40 мг/кг/сут (10/10/20 мг/кг, n=172) или 80мг/кг/сут (20/20/40 мг/кг, n = 60) или плацебо (n=172).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥5 %) были рвота, головная боль, тошнота, диарея, боль в верхней части живота, метеоризм. Все эти реакции были слабовыраженными. Серьёзных нежелательных реакций, связанных с приёмом аталурена, в ходе клинических исследований не наблюдалось.

В 28-недельном открытом исследовании безопасности аталурена с участием пациентов в возрасте от 2 до 5 лет (n = 14) наиболее часто наблюдалось общее недомогание (7,1 %), гипертермия (42,9 %), инфекционный отит (28,6 %), и сыпь (21,4 %) по сравнению с пациентами старше 5 лет. Однако, такие жалобы являются характерными для данной возрастной группы. Данное исследование показало сопоставимый профиль безопасности аталурена для пациентов в возрасте 2–5 лет по сравнению с пациентами 5 лет и старше. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), частота побочных реакций распределяется следующим образом: очень часто (≥1/10) и часто (≥от 1/100 до <1/10).

Изменения липидного профиля

При приёме аталурена возможно повышение уровня общего холестерина и триглицеридов. Единичные случаи повышения уровня липидов сыворотки сроки после 4-х недель терапии.

Показатели функции почек

В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований у пациентов, принимавших аталурена, наблюдалось повышение уровня креатинина, повышение концентрации азота мочевины крови, повышение уровня нистатина С. Данные показатели стабилизировались в начале исследования и не изменялись в ходе исследования.

Симптомы: у здоровых добровольцев, принимавших препарат в дозе 200 мг/кг наблюдались транзиторные симптомы передозировки: слабо выраженная головная боль, тошнота, рвота, диарея. Серьёзных нежелательных реакций не наблюдалось. В случае передозировки возможно появление нежелательных явлений (см. раздел «Побочные действия»).

Лечение: специфический антидот не установлен. В случае передозировки следует обратиться к врачу и тщательно контролировать клиническое состояние пациента.

Антибиотики группы аминогликозидов

Не рекомендуется одновременное применение аталурена и внутривенное введение аминогликозидов, так как усиливается нефротоксический эффект последних.

Также при такой схеме лечения возможно повышение уровня креатинина в сыворотке крови. После прекращения одновременного применения аталурена и аминогликозидов уровень креатинина возвращается к норме.

На период лечения внутривенными формами аминогликозидов рекомендуется прекратить приём аталурена и возобновить через 2 дня после окончания введения аминогликозидов.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику аталурена

Алтаурен является субстратом уридинфосфатглюкуронилтрансферазы (UGT1A9). В исследованиях in vitro при одновременном применении аталурена и индукторов метаболических ферментов, включая UGT1A9, наблюдалось снижение экспозиции аталурена на 29 %. Клинических исследований влияния индукторов UGT1A9 на эффективность и безопасность аталурена у пациентов не проводилось.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении аталурена и индукторов UGT1A9 (рифампицин).

Влияние аталурена на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях in vitro аталурен ингибировал активность UGT1A9, транспортёра органического аниона 1 (ОАТ1), транспортёра органического аниона 3 (ОАТЗ) и полипептидного транспортёра 1ВЗ (ОАТР1ВЗ).

Совместное применение аталурена и микофенолата мофетила не влияет на экспозицию его активного метаболита микофеноловой кислоты (субстрат UGT1A9). Не требуется корректировка дозы субстратов UGT1A9 при совместном применении с аталуреном.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении аталурена и субстратов ОАТ1 или ОАТР1ВЗ (осельтамивир, ацикловир, каптоприл, фуросемид, буметанид, валсартан, правастатин, розувастатин, аторвастатин, питавастатин) в связи с риском увеличения концентрации этих препаратов.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении аталурена и субстратов ОАТЗ (ципрофлоксацин). В клинических исследованиях экспозиция ципрофлоксацина в присутствии аталурена повышалась на 32 %, а экспозиция адефовира — на 60 %.

В исследованиях in vitro аталурен не оказывал влияния на активность Р-гликопротеина (P-gp) и цитохрома P450.

Совместное применение кортикостероидов (дефлазакорт, преднизолон, преднизон) не изменяло плазменную концентрацию аталурена, поэтому коррекции дозы не требуется.

Поскольку механизм усиления нефротоксического эффекта аминогликозидов в присутствии аталурена неизвестен, применение других препаратов, обладающих нефротоксичностью, совместно с аталуреном не рекомендуется.

Препараты, влияющие на активность Р-гликопротеина (P-gp)

Исследования in vitro показали, что аталурен не является субстратом Р-гликопротеина. Не ожидается, что ингибиторы Р-гликопротеина будут оказывать влияние на фармакокинетику аталурена.

Перед назначением аталурена необходимо провести генетическое исследование на наличие нонсенс-мутации в гене дистрофина.

При применении аталурена возможно изменение липидного профиля (повышение уровня триглицеридов и холестерина). Поэтому рекомендуется не реже одного раза в год проводить анализ крови на содержание общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов.

Поскольку при одновременном применении аталурена и системных кортикостероидов повышается риск развития артериальной гипертензии (см. раздел «Взаимодействие»), рекомендуется контролировать систолическое и диастолическое артериальное давление не реже одного раза в 6 месяцев.

Поскольку при приёме аталурена возможно увеличение среднего уровня креатинина сыворотки крови, азота мочевины крови (АМК) и цистатина С, не реже одного раза в год проводить анализ крови по этим показателям.

С осторожностью назначают аталурен при одновременном приёме с индукторами UGT1A9 или субстратами ОАТ1, ОАТЗ, или ОАТР1ВЗ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Одновременное применение аталурена и внутривенных форм аминогликозидов и других нефротоксических агентов (например, ванкомицин) повышает нефротоксический эффект последних (см. раздел «Взаимодействие»). Если избежать одновременного введения препарата Траснларна с нефротоксическим агентом не представляется возможным, необходимо регулярно контролировать функцию почек.

В связи с возможным развитием дегидратации при применении аталурена, пациентам рекомендуется принимать достаточное количество жидкости.

Специальных исследований не проводилось, но при возникновении нежелательных явлений, способных повлиять на указанные способности, рекомендуется избегать управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (до исчезновения данных симптомов).

• АТХ

  M09AX03

• Код МКБ 10

  G71.0 Мышечная дистрофия

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)