Аванафил

Аванафил является сильным, высокоселективным, обратимым ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ5), обладающей специфичностью в отношении циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). После того, как в результате сексуальной стимуляции происходит местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ5 аванафилом вызывает увеличение концентрации цГМФ в пещеристых телах полового члена. Это приводит к расслаблению гладких мышц и притоку крови в ткани полового члена, таким образом, вызывая эрекцию. Действие аванафила не развивается в отсутствие сексуальной стимуляции.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях in vitro было показано, что аванафил обладает высокой избирательностью в отношении ФДЭ5. Он оказывает более выраженное влияние на ФДЭ5, чем на другие известные фосфодиэстеразы (более чем в 100 раз сильнее, чем на ФДЭ6; более чем в 1 000 раз сильнее, чем на ФДЭ4, ФДЭ8 и ФДЭ10; более чем в 5 000 раз сильнее, чем на ФДЭ2 и ФДЭ7; более чем в 10 000 раз сильнее, чем на ФДЭ1, ФДЭ3, ФДЭ9 и ФДЭ11). Аванафил более чем в 100 раз сильнее действует на ФДЭ5, чем на ФДЭ6, которая обнаруживается в сетчатке глаза и отвечает за передачу светового сигнала. Также важно то, что аванафил проявляет приблизительно в 20 000 раз большую селективность в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ3 (фермента, обнаруживаемого в сердце и кровеносных сосудах, и который принимает участие в контроле сократимости миокарда).

Клиническая эффективность и безопасность

В клинических исследованиях оценивалось влияние аванафила на способность мужчин с эректильной дисфункцией достигать и поддерживать состояние эрекции, достаточной для осуществления удовлетворительного полового акта. Оценка аванафила была проведена в 4 рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с параллельными группами продолжительностью до 3 месяцев в общей популяции пациентов с эректильной дисфункцией, у пациентов с сахарным диабетом 1 или 2 типа и эректильной дисфункцией и у пациентов с эректильной дисфункцией, перенёсших двустороннюю нервосберегающую радикальную простатэктомию. В четвертом исследовании изучалось начало действия аванафила в дозах 100 мг и 200 мг относительно доли сексуальных попыток, приводивших к успешному завершению полового акта. Всего 1774 пациента получали аванафил, применявшийся по необходимости в дозах 50 мг (одно исследование), 100 мг и 200 мг (четыре исследования), соответственно. Пациентам рекомендовали принимать одну дозу исследуемого препарата приблизительно за 30 минут до начала половой активности. В четвёртом исследовании пациентам было предложено попытаться совершить половой акт примерно через 15 минут после приёма дозы, чтобы оценить наступление эректогенного эффекта аванафила, применяющегося в необходимых базовых дозах 100 мг и 200 мг.

Кроме этого, одна подгруппа пациентов была включена в открытое продлённое исследование, в котором 493 пациента получали аванафил на протяжении минимум 6 месяцев, 153 пациента — на протяжении минимум 12 месяцев. Первоначально пациентам назначался аванафил в дозе 100 мг, а далее в любой момент времени на протяжении исследования они могли потребовать увеличения дозы аванафила до 200 мг или снижения дозы аванафила до 50 мг, в зависимости от индивидуального ответа на лечение.

Во всех исследованиях в группах, получавших любую из трёх доз аванафила, наблюдалось статистически значимое (по сравнению с плацебо) улучшение по всем первичным показателям эффективности. Эти различия сохранялись в течение долгого времени (согласно исследованиям в общей популяции с эректильной дисфункцией, у пациентов с сахарным диабетом с эректильной дисфункцией и у мужчин с эректильной дисфункцией после двусторонней нервосберегающей радикальной простатэктомии и в открытом расширенном исследовании).

В общей популяции пациентов с эректильной дисфункцией доля попыток, приводящих к успешному половому акту, составляла в среднем около 47 %, 58 % и 59 % при применении аванафила в дозах 50 мг, 100 мг и 200 мг соответственно, по сравнению приблизительно с 28 % в группе плацебо.

У мужчин с сахарным диабетом 1 или 2 типа, доля попыток, приводящих к успешному половому акту, составляла в среднем 34 % и 40 % в группах, получавших аванафил в дозах 100 мг и 200 мг, соответственно, по сравнению с 21 % в группе плацебо.

У мужчин с эректильной дисфункцией вследствие двусторонней нервосберегающей радикальной простатэктомии доля попыток, приводящих к успешному половому акту, составляла в среднем 23 % и 26 % в группах, получавших аванафил в дозах 100 мг и 200 мг, соответственно, по сравнению с 9 % в группе плацебо.

Во всех базовых клинических исследованиях аванафила доля успешных попыток полового акта при применении аванафила в любой дозе была выше, чем в группе плацебо, во все изученные интервалы времени после приёма препарата.

После приёма внутрь аванафил быстро всасывается: среднее время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) составляет от 30 до 45 минут. Фармакокинетика аванафила в рекомендованном диапазоне доз носит дозопропорциональный характер. Препарат выводится преимущественно в результате метаболизма, происходящего в печени, в основном, при помощи изофермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4). Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола и ритонавира) сопровождается увеличением экспозиции аванафила в плазме крови.

Абсорбция

Аванафил быстро всасывается. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается в течение 0,5–0,75 часа после приёма аванафила внутрь натощак. При приёме аванафила вместе с жирной пищей скорость всасывания снижается, средняя задержка TC_max составляет 1,25 часа, а средняя величина снижения C_max — 39 %. Влияния на величину экспозиции AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») не отмечалось. Считается, что небольшие изменения C_max аванафила имеют минимальное клиническое значение.

Распределение

Аванафил связывается с белками плазмы приблизительно на 99 %. Связывание с белками не зависит от концентрации активного вещества, возраста, функции печени и почек. При приёме аванафила в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней кумуляции препарата в плазме крови не происходило. С учётом данных измерения концентрации аванафила в сперме здоровых добровольцев через 45–90 минут после приёма препарата, в сперме может появиться менее 0,0002 % введённой дозы.

Биотрансформация

Клиренс аванафила осуществляется преимущественно под действием печёночных микросомальных изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (дополнительный путь). Концентрация главных циркулирующих метаболитов М4 и M16 в плазме крови составляла соответственно 23 % и 29 % от концентрации исходного вещества. Селективность метаболита М4 в отношении фосфодиэстеразы была сходна с характеристиками аванафила, а ингибиторная активность in vitro в отношении ФДЭ5 составляла 18 % от активности аванафила. Таким образом, метаболит М4 обеспечивает около 4 % общей фармакологической активности препарата. Метаболит M16 не обладает активностью в отношении ФДЭ5.

Элиминация

Аванафил у человека подвергается активному метаболизму. После приёма внутрь аванафил выводится в виде метаболитов, преимущественно с калом (около 63 %), в меньшей степени — с мочой (около 21 %).

Терминальный период полувыведения аванафила составляет около 6–17 часов.

Особые популяции пациентов

Пожилые мужчины

Экспозиция аванафила у пожилых пациентов (65 лет и старше) сравнима с экспозицией аванафила у молодых пациентов (18–45 лет). Однако данные у пациентов старше 70 лет ограничены.

Нарушение функции почек

У пациентов с лёгкими (клиренс креатинина от ≥50 до <80 мл/мин) и умеренными (клиренс креатинина от ≥30 до <50 мл/мин) нарушениями функции почек фармакокинетика аванафила при приёме однократной дозы 200 мг не изменяется. Не имеется данных о применении препарата у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью или у пациентов с терминальной стадией болезни почек, находящихся на гемодиализе.

Нарушение функции печени

У пациентов с лёгкими нарушениями функции печени (класс A по шкале Чайлда-Пью) экспозиция препарата при приёме однократной дозы аванафила 200 мг сравнима с экспозицией у пациентов с нормальной функцией печени.

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлда-Пью) экспозиция препарата через 4 часа после приёма аванафила в дозе 200 мг ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени. C_max и экспозиция были сходны со значениями, наблюдавшимися у пациентов с нормальной функцией печени, получавших эффективную дозу аванафила 100 мг.

Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин.

Для того чтобы препарат был эффективен, необходима сексуальная стимуляция.

• Повышенная чувствительность к аванафилу;
• одновременное применение с органическими нитратами или донаторами оксида азота (например, амилнитрит) в любых формах (см. раздел «Взаимодействие»);
• инфаркт миокарда, инсульт или угрожающие жизни эпизоды аритмии в течение последних 6 месяцев;
• артериальная гипотензия в покое (артериальное давление <90/50 мм рт. ст.) или артериальная гипертензия (артериальное давление >170/100 мм рт. ст.);
• нестабильная стенокардия, стенокардия, связанная с половым актом, застойная сердечная недостаточность II функционального класса и выше по NYHA (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации);
• нарушения функции печени тяжёлой степени (класс C по шкале Чайлда-Пью);
• нарушения функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• потеря зрения на один глаз вследствие передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва, независимо от того, был ли или нет этот эпизод связан с предшествующим применением ингибиторов ФДЭ5 (см. раздел «Меры предосторожности»);
• подтверждённые наследственные дегенеративные заболевания сетчатки;
• одновременное применение со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат (потенциальный риск развития симптоматической гипотензии) (см. раздел «Взаимодействие»);
• одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (включая кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие», «Меры предосторожности»).

• У пациентов с обструкцией оттока крови из левого желудочка (например, при аортальном стенозе, идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе) (см. раздел «Меры предосторожности»);
• у пациентов, имеющих анатомическую деформацию полового члена (угловое искривление, фиброз кавернозных тел или болезнь Пейрони) (см. раздел «Меры предосторожности»);
• у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз);
• у пациентов с нарушениями свертывания крови (см. раздел «Меры предосторожности»);
• у пациентов с язвой желудка в активной фазе (см. раздел «Меры предосторожности»);
• одновременный приём с альфа-адреноблокаторами (см. раздел «Меры предосторожности»);

Препарат не предназначен для применения у женщин.

Фертильность

После применения однократных пероральных доз аванафила до 200 мг у здоровых добровольцев влияния на подвижность и морфологию сперматозоидов не отмечалось.

В настоящее время не имеется данных о влиянии на сперматогенез у здоровых взрослых мужчин и взрослых мужчин с лёгкой степенью эректильной дисфункции.

Применение у взрослых мужчин

Для приёма внутрь. При приёме препарата во время еды начало действия может быть отсрочено по сравнению с приёмом натощак.

Рекомендуемая доза 100 мг принимается по необходимости, приблизительно за 15–30 минут до сексуальной активности.

В зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости, доза может быть увеличена максимально до 200 мг или снижена до 50 мг.

Максимальная рекомендуемая кратность применения — 1 раз в сутки.

Для достижения ответа на приём препарата необходима сексуальная стимуляция.

Особые группы пациентов

Пожилые мужчины (возраст ≥65 лет)

Коррекции дозы при применении препарата у пожилых пациентов не требуется. Данные о применении препарата у пожилых пациентов ≥70 лет ограничены.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥30 мл/мин) не требуется. Применение препарата противопоказано у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин). У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≥30 мл/мин, но <80 мл/мин), участвовавших в исследованиях III фазы, эффективность препарата была ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции печени

Применение препарата противопоказано у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлда-Пью). У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой или умеренной степени тяжести (классы A или B по шкале Чайлда-Пью) следует начинать лечение с минимальной эффективной дозы и корректировать её в зависимости от переносимости.

Применение у мужчин с сахарным диабетом

Коррекции дозы при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом не требуется.

Пациенты детского возраста

Препарат не предназначен для применения у детей.

Применение у пациентов, принимающих другие лекарственные средства

Одновременное применение ингибиторов изофермента CYP3A4

Противопоказано одновременное применение препарата и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (включая кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин).

У пациентов, получающих сопутствующую терапию умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (включая эритромицин, ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил), максимальная рекомендованная доза аванафила не должна превышать 100 мг, а интервал между дозами должен составлять не менее 48 часов.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1 /10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьёзности.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Редко — грипп, назофарингит.

Со стороны иммунной системы

Редко — сезонная аллергия.

Со стороны обмена веществ и питания

Редко — подагра.

Нарушения психики

Редко — бессонница, преждевременная эякуляция, аффект неадекватности.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль; нечасто — головокружение, сонливость, синусовая головная боль; редко — психомоторная гиперактивность.

Со стороны органа зрения

Нечасто — нечёткость зрения.

Со стороны сердца

Нечасто — ощущение сердцебиения; редко — стенокардия, тахикардия.

Со стороны сосудов

Часто — «приливы» крови к кожным покровам; нечасто — «приливы» жара; редко — артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — заложенность носа; нечасто — отёк слизистой оболочки придаточных пазух носа, одышка при физической нагрузке; редко — ринорея, отёк слизистой оболочки верхних дыхательных путей.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто — диспепсия, тошнота, рвота, чувство дискомфорта в желудке; редко — сухость во рту, гастрит, боль внизу живота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Редко — кожная сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто —боль в спине, напряжённость мышц; редко — боль в боку, миалгия, спазмы мышц.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко — поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Редко — спонтанная эрекция, генитальный зуд, нарушения со стороны полового члена.

Общие расстройства

Нечасто — повышенная утомляемость; редко — астения, боль в груди, гриппоподобные заболевания, периферический отёк.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто — повышение активности «печёночных» ферментов, изменения ЭКГ, увеличение частоты сердечных сокращений; редко — повышение артериального давления, наличие крови в моче, шум при аускультации сердца, повышение уровня простатспецифического антигена, увеличение массы тела, повышение концентрации билирубина в крови, повышение концентрации креатинина в крови, повышение температуры тела.

Описание отдельных нежелательных реакций, наблюдавшихся при применении других ингибиторов ФДЭ5

Передняя неартериитная ишемическая нейропатия зрительного нерва и внезапная потеря слуха наблюдались в единичных случаях в пострегистрационных и клинических исследованиях других ингибиторов ФДЭ5. В клинических исследованиях аванафила таких случаев не отмечалось.

В единичных случаях в пострегистрационных и клинических исследованиях других ингибиторов ФДЭ5 отмечалось развитие приапизма. В клинических исследованиях аванафила таких случаев не отмечалось.

В небольшом числе случаев в пострегистрационных и клинических исследованиях других ингибиторов ФДЭ5 отмечалось развитие гематурии, гематоспермии и кровотечений из полового члена.

На пострегистрационном этапе применения других ингибиторов ФДЭ5 отмечались случаи артериальной гипотензии. Головокружение (симптом, который чаще всего связан со снижением артериального давления) наблюдалось в клинических исследованиях аванафила.

Здоровые добровольцы принимали однократные дозы аванафила 800 мг. а пациенты — повторные ежедневные дозы до 300 мг. Нежелательные реакции не отличались от реакций, описанных при применении менее высоких доз, однако их частота и степень тяжести возрастали.

В случаях передозировки следует проводить по необходимости стандартную симптоматическую терапию. Вероятно, что почечный диализ не ускоряет клиренс препарата, поскольку аванафил в значительной степени связывается с белками плазмы и не выводится с мочой.

Нитраты

Показано, что у здоровых людей аванафил, по сравнению с плацебо, усиливает гипотензивный эффект нитратов. Предполагается, что это обусловлено сочетанным действием нитратов и аванафила на механизм, включающий оксид азота и цГМФ. В связи с этим применение аванафила противопоказано у пациентов, получающих органические нитраты или соединения-донаторы оксида азота (например, амилнитрит) в любых формах. У пациента, нуждающегося в применении нитратов в связи с угрожающим жизни патологическим состоянием и не более чем за 12 часов до этого принявшего аванафил, вероятность развития значительного и потенциально опасного снижения артериального давления возрастает. При таких обстоятельствах нитраты следует применять лишь в условиях тщательного медицинского наблюдения и надлежащего гемодинамического мониторинга.

Лекарственные препараты, снижающие артериальное давление

Аванафил, являясь вазодилататором, может вызывать снижение артериального давления. При применении препарата в сочетании с другими лекарственными препаратами, снижающими артериальное давление, возникновение аддитивных эффектов может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии, проявляющейся головокружением, ощущением «легкости в голове», синкопальным или пресинкопальным состоянием. В клинических исследованиях III фазы не отмечалось развития артериальной гипотензии, однако наблюдались отдельные эпизоды головокружения. В клинических исследованиях III фазы в группе плацебо и в группе, получавшей аванафил в дозе 100 мг, наблюдалось по одному эпизоду обморочных состояний.

Пациенты с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (аортальный стеноз, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) и пациенты с тяжёлым нарушением вегетативного контроля артериального давления могут отличаться особенной чувствительностью к действию вазодилататоров, включая аванафил.

Блокаторы альфа-адренорецепторов

Гемодинамические взаимодействия аванафила с доксазозином и тамсулозином были изучены в ходе двухпериодного перекрёстного исследования у здоровых добровольцев. У пациентов, получающих постоянное лечение доксазозином, среднее максимальное снижение систолического АД после вычета значения в группе плацебо в положении «стоя» и «лёжа» на спине после приёма аванафила составило 2,5 мм рт. ст. и 6,0 мм рт. ст., соответственно. Всего у 7 из 24 пациентов после приёма аванафила наблюдались такие показатели или такое снижение артериального давления по отношению к исходному уровню, которые могли иметь потенциальное клиническое значение (см. раздел «Особые указания»).

У пациентов, получавших постоянную терапию тамсулозином, среднее максимальное снижение систолического АД (за вычетом значений в группе плацебо) в положении «стоя» и «лёжа» на спине после приёма аванафила составило 3,6 мм рт. ст. и 3,1 мм рт. ст., соответственно. У 5 из 24 пациентов после приёма аванафила отмечались такие значения артериального давления или такое его снижение по отношению к исходному уровню, которые могли иметь потенциальное клиническое значение. Ни в одной когорте пациентов не сообщалось о развитии синкопальных состояний или иных тяжёлых нежелательных эффектах.

Антигипертензивные средства, кроме блокаторов альфа-адренорецепторов

Проведено клиническое исследование для оценки потенцирующего влияния аванафила на гипотензивные эффекты некоторых антигипертензивных препаратов (амлодипина и эналаприла). Результаты показали, что среднее максимальное снижение артериального давления в положении «лёжа» на спине составляет 2/3 мм рт. ст., по сравнению с плацебо при применении эналаприла и 1/–1 мм рт. ст. — при одновременном применении амлодипина и аванафила. Только после приёма эналаприла и аванафила наблюдалось статистически значимое изменение максимального снижения диастолического давления в положении «лёжа» на спине по отношению к исходному значению; через 4 часа после приёма аванафила артериальное давление возвращалось к исходному уровню. В обеих когортах у одного пациента наблюдалось снижение артериального давления без симптомов артериальной гипотензии, которое исчезало в течение 1 часа после развития. Аванафил не оказывал влияния на фармакокинетику амлодипина, но амлодипин вызывая увеличение максимальной и общей экспозиции аванафила на 28 % и 60 %, соответственно.

Этанол (алкоголь)

При употреблении этанола в комбинации с аванафилом повышается риск развития симптоматической артериальной гипотензии. В трёхстороннем перекрёстном исследовании с разовой дозой с участием здоровых добровольцев, средняя величина максимального снижения диастолического давления после приёма аванафила в комбинации с этанолом была значительно выше, чем после приёма только аванафила (3,2 мм рт. ст.) или только этанола (5,0 мм рт. ст.).

Другие препараты для лечения эректильной дисфункции

Безопасность и эффективность применения комбинаций аванафила с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими препаратами для лечения эректильной дисфункции не изучены.

Влияние других лекарственных средств на аванафил

Аванафил является субстратом изофермента CYP3A4 и метаболизируется преимущественно этим изоферментом. Исследования показали, что лекарственные средства, ингибирующие изофермент CYP3A4, способны увеличивать экспозицию аванафила.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Кетоконазол (в дозе 400 мг в сутки), селективный и сильный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение C_max и экспозиции (AUC) аванафила (после однократного приёма в дозе 50 мг) в 3 раза и 14 раз. соответственно, и увеличение периода полувыведения (T_½) аванафила приблизительно до 9 часов. Ритонавир (в дозе 600 мг 2 раза в сутки), сильный ингибитор изофермента CYP3A4. ингибирующий также изофермент CYP2C9, вызывал увеличение C_max и AUC аванафила (после однократного приёма в дозе 50 мг) приблизительно в 2 раза и 13 раз и увеличение T_½ аванафила приблизительно до 9 часов. Другие сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (итраконазол, вориконазол, кларитромицин, нефазодон, саквинавир, нелфинавир, индинавир, атазанавир и телитромицин), вероятно, характеризуются аналогичным действием. В связи с этим одновременное применение аванафила и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано.

Эритромицин (в дозе 500 мг 2 раза в сутки), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение C_max и AUC аванафила (после однократного приёма в дозе 200 мг) приблизительно в 2 раза и 3 раза, соответственно, и увеличение T_½ аванафила приблизительно до 8 часов. Другие умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил), вероятно, оказывают аналогичное действие. В связи с этим у пациентов, одновременно принимающих умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, максимальная рекомендуемая доза аванафила составляет 100 мг, а интервал между приёмами должен быть не менее 48 часов.

Хотя специфические взаимодействия не изучались, другие ингибиторы изофермента CYP3A4. в том числе грейпфрутовый сок, возможно, также увеличивают экспозицию аванафила. Пациентам следует рекомендовать избегать приёма грейпфрутового сока в течение 24 часов перед применением аванафила.

Субстраты изофермента CYP3A4

Амлодипин (в дозе 5 мг в сутки) вызывал увеличение C_max и AUC аванафила (после приёма однократной дозы 200 мг) приблизительно на 28 % и 60 %, соответственно. Эти изменения экспозиции представляются клинически малозначимыми. При этом изменения концентрации аванафила или амлодипина в плазме после приёма однократной дозы не наступало. Специфические взаимодействия аванафила с ривароксабаном и апиксабаном (субстратами изофермента CYP3A4) не изучались, развитие такого взаимодействия не ожидается.

Индукторы цитохрома P450 (CYP)

Потенциальное влияние индукторов CYP, в частности, индукторов изофермента CYP3A4 (бозентана, карбамазепина, эфавиренза, фенобарбитала и рифампина) на фармакокинетику и эффективность аванафила не изучалось. Одновременное применение аванафила и индукторов CYP не рекомендуется, поскольку при этом возможно снижение эффективности аванафила.

Влияние аванафила на другие лекарственные препараты

Ингибиторы цитохрома P450 (CYP)

В исследованиях in vitro с микросомами печени человека было показано, что вероятность лекарственных взаимодействий аванафила с изоферментами CYP 1А1/2, 2А6, 2В6 и 2Е1 крайне мала. Метаболиты аванафила (М4, М16 и М27) также в минимальной степени ингибировали изоферменты CYP 1А1/2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4. С учётом этих данных, можно полагать, что аванафил не оказывает существенного влияния на другие лекарственные препараты, которые метаболизируются этими изоферментами.

Хотя в исследованиях in vitro показано, что аванафил может вступать во взаимодействие с изоферментами CYP 2С19, 2С8/9, 2D6 и 3А4, при дальнейшем клиническом изучении препарата в сочетании с омепразолом, розиглитазоном и дезипрамином клинически значимых взаимодействий с изоферментами CYP 2С19, 2С8/9 и 2D6 обнаружено не было.

Индукция цитохрома P450 (CYP)

В первичной культуре человеческих гепатоцитов in vitro наблюдалась потенциальная индукция изоферментов CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 под действием аванафила, однако в клинически значимых концентрациях потенциальных взаимодействий не обнаруживалось.

Транспортёры

Результаты исследования in vitro показали, что аванафил обладает незначительным потенциалом активности в качестве субстрата Р-гликопротеина и потенциалом ингибирования Р-гликопротеина, при котором субстратом служит дигоксин, при применении в концентрациях, не достигающих расчётных концентраций в кишечнике. Вероятность взаимодействия между аванафилом и процессом транспорта других лекарственных препаратов, опосредуемым Р-гликопротеином. неизвестна.

На основании данных in vitro аванафил в клинически значимых концентрациях может ингибировать белок резистентности рака молочной железы (BCRP). Аванафил в клинически значимых концентрациях не ингибирует ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТ3, BSEP.

Влияние аванафила на другие транспортёры не исследовано.

Риоцигуат

Доклинические исследования показали развитие аддитивного гипотензивного эффекта при применении ингибиторов ФДЭ5 совместно с риоцигуатом. В клинических исследованиях было показано, что риоцигуат усиливает гипотензивный эффект ингибиторов ФДЭ5. У исследуемой популяции не выявлено доказательств благоприятных клинических эффектов при использовании данной комбинации. Совместное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5. в том числе с аванафилом противопоказано.

В процессе установления диагноза эректильной дисфункции для выяснения причин, лежащих в её основе, прежде чем начать фармакологическое лечение, необходимо провести сбор анамнеза и физикальное обследование пациента.

Состояние сердечно-сосудистой системы

Перед назначением препарата врачи должны принять во внимание потенциальный риск развития кардиологических осложнений на фоне сексуальной активности у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Аванафил обладает свойствами вазодилататора, обусловливая небольшое и преходящее снижение артериальногодавления, и, таким образом, потенцирует гипотензивный эффект нитратов. Пациенты, у которых имеется обструкция оттока крови из левого желудочка, например, при аортальном стенозе и идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, могут проявлять особую чувствительность к действию вазодилататоров, в том числе ингибиторов ФДЭ5.

Приапизм

Пациентам, у которых эрекция продолжается 4 часа и более (приапизм), следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае если своевременное лечение приапизма не проводится, могут развиться повреждение тканей полового члена и стойкая утрата потенции. Аванафил следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих анатомическую деформацию полового члена (угловое искривление, фиброз кавернозных тел или болезнь Пейрони), а также у пациентов с заболеваниями, которые могут предрасполагать к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз).

Нарушение зрения

Имеются сообщения о нарушениях зрения и случаях развития передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва в связи с применением других ингибиторов ФДЭ5. В случае развития внезапного нарушения зрения пациенту следует рекомендовать немедленно прекратить приём препарата и проконсультироваться с врачом.

Влияние на свёртывание крови

В исследованиях с человеческими тромбоцитами in vitro показано, что ингибиторы ФДЭ5 сами по себе не оказывают прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но в дозах, превышающих терапевтические дозы, потенцируют антиагрегантный эффект донатора оксида азота, натрия нитропруссида. У человека ингибиторы ФДЭ5, по-видимому, не оказывают влияния на время кровотечения ни при изолированном применении, ни в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Информация по безопасности применения аванафила у пациентов с нарушениями свёртывания крови и язвой желудка в активной фазе отсутствует. В связи с этим, аванафил следует назначать таким пациентам лишь после тщательного сопоставления пользы и риска.

Ухудшение или внезапная потеря слуха

В случае развития внезапного ухудшения или потери слуха пациентам следует рекомендовать прекратить приём ингибиторов ФДЭ5, включая аванафил, и срочно обратиться за медицинской помощью. Эти состояния, которые могут сопровождаться звоном в ушах и головокружением, наблюдались во временной связи с приёмом ингибиторов ФДЭ5. Нет возможности установить, находятся ли эти состояния в непосредственной связи с применением ингибиторов ФДЭ5 или с другими факторами.

Одновременное применение альфа-адреноблокаторов

Одновременное применение альфа-адреноблокаторов и аванафила у некоторых пациентов может сопровождаться развитием симптоматической гипотензии вследствие аддитивных вазодилатирующих эффектов этих препаратов. Следует принимать во внимание перечисленные ниже факторы:

• Перед началом лечения препаратом пациенты, получающие терапию альфа-адреноблокаторами, должны достичь стабильного состояния. У пациентов с признаками гемодинамической нестабильности на фоне терапии только альфа-адреноблокаторами имеется повышенный риск развития симптоматической гипотензии в случае одновременного приёма аванафила.
• У пациентов, находящихся в стабильном состоянии на фоне проведения терапии альфа-адреноблокаторами, прием аванафила следует начинать в минимальной дозе 50 мг.
• У пациентов, уже получающих препарат в оптимально подобранной дозе, терапию альфа-адреноблокаторами следует начинать в минимальной дозе. Ступенчатое повышение дозы альфа-адреноблокаторов может ассоциироваться с дополнительным снижением артериального давления после приёма аванафила.
• На безопасность комбинированного применения аванафила и альфа-адреноблокаторов могут оказывать влияние и другие факторы, в частности, недостаточность внутрисосудистого объёма жидкости и применение других антигипертензивных лекарственных препаратов.

Одновременное применение ингибиторов CYP3A4

Одновременное применение аванафила и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кетоконазол или ритонавир, противопоказано.

Одновременное применение других препаратов для лечения эректильной дисфункции

Безопасность и эффективность применения комбинаций препарата с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими препаратами для лечения эректильной дисфункции не изучены. Пациентам следует рекомендовать избегать приёма препарата в подобных комбинациях.

Одновременный приём этанола (алкоголя)

При употреблении этанола (алкоголя) в комбинации с аванафилом возможно повышение риска развития симптоматической артериальной гипотензии (см. раздел «Взаимодействие»). Следует обратить внимание пациентов на то, что одновременный приём аванафила и этанола (алкоголя) может сопровождаться повышенной вероятностью развития артериальной гипотензии, головокружения или обморочных состояний. Врачи должны дать пациентам рекомендации в отношении мероприятий при появлении постуральных гипотензивных симптомов.

Неизученные популяции

Применение аванафила не изучаюсь у пациентов с эректильной дисфункцией, обусловленной травмой спинного мозга или другими неврологическими расстройствами, и у пациентов с нарушениями функции почек или печени тяжёлой степени.

Препарат оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Поскольку в клинических исследованиях аванафила сообщалось о возможности развития головокружения и нарушений зрения, прежде чем начать управлять транспортом или работать с механизмами, пациентам следует знать, как они реагируют на препарат.

• АТХ

  G04BE10

• Фармакологические группы

  Регуляторы потенции

  Ингибиторы ФДЭ-5

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)