Аванафил

Аванафил является сильным, высокоселективным, обратимым ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ5), обладающей специфичностью в отношении циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). После того, как в результате сексуальной стимуляции происходит местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ5 аванафилом вызывает увеличение концентрации цГМФ в пещеристых телах полового члена. Это приводит к расслаблению гладких мышц и притоку крови в ткани полового члена, таким образом, вызывая эрекцию. Действие аванафила не развивается в отсутствие сексуальной стимуляции.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях in vitro было показано, что аванафил обладает высокой избирательностью в отношении ФДЭ5. Он оказывает более выраженное влияние на ФДЭ5, чем на другие известные фосфодиэстеразы (более чем в 100 раз сильнее, чем на ФДЭ6; более чем в 1 000 раз сильнее, чем на ФДЭ4, ФДЭ8 и ФДЭ10; более чем в 5 000 раз сильнее, чем на ФДЭ2 и ФДЭ7; более чем в 10 000 раз сильнее, чем на ФДЭ1, ФДЭ3, ФДЭ9 и ФДЭ11). Аванафил более чем в 100 раз сильнее действует на ФДЭ5, чем на ФДЭ6, которая обнаруживается в сетчатке глаза и отвечает за передачу светового сигнала. Также важно то, что аванафил проявляет приблизительно в 20 000 раз большую селективность в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ3 (фермента, обнаруживаемого в сердце и кровеносных сосудах, и который принимает участие в контроле сократимости миокарда).

Клиническая эффективность и безопасность

В клинических исследованиях оценивалось влияние аванафила на способность мужчин с эректильной дисфункцией достигать и поддерживать состояние эрекции, достаточной для осуществления удовлетворительного полового акта. Оценка аванафила была проведена в 4 рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с параллельными группами продолжительностью до 3 месяцев в общей популяции пациентов с эректильной дисфункцией, у пациентов с сахарным диабетом 1 или 2 типа и эректильной дисфункцией и у пациентов с эректильной дисфункцией, перенёсших двустороннюю нервосберегающую радикальную простатэктомию. В четвертом исследовании изучалось начало действия аванафила в дозах 100 мг и 200 мг относительно доли сексуальных попыток, приводивших к успешному завершению полового акта. Всего 1774 пациента получали аванафил, применявшийся по необходимости в дозах 50 мг (одно исследование), 100 мг и 200 мг (четыре исследования), соответственно. Пациентам рекомендовали принимать одну дозу исследуемого препарата приблизительно за 30 минут до начала половой активности. В четвёртом исследовании пациентам было предложено попытаться совершить половой акт примерно через 15 минут после приёма дозы, чтобы оценить наступление эректогенного эффекта аванафила, применяющегося в необходимых базовых дозах 100 мг и 200 мг.

Кроме этого, одна подгруппа пациентов была включена в открытое продлённое исследование, в котором 493 пациента получали аванафил на протяжении минимум 6 месяцев, 153 пациента — на протяжении минимум 12 месяцев. Первоначально пациентам назначался аванафил в дозе 100 мг, а далее в любой момент времени на протяжении исследования они могли потребовать увеличения дозы аванафила до 200 мг или снижения дозы аванафила до 50 мг, в зависимости от индивидуального ответа на лечение.

Во всех исследованиях в группах, получавших любую из трёх доз аванафила, наблюдалось статистически значимое (по сравнению с плацебо) улучшение по всем первичным показателям эффективности. Эти различия сохранялись в течение долгого времени (согласно исследованиям в общей популяции с эректильной дисфункцией, у пациентов с сахарным диабетом с эректильной дисфункцией и у мужчин с эректильной дисфункцией после двусторонней нервосберегающей радикальной простатэктомии и в открытом расширенном исследовании).

В общей популяции пациентов с эректильной дисфункцией доля попыток, приводящих к успешному половому акту, составляла в среднем около 47 %, 58 % и 59 % при применении аванафила в дозах 50 мг, 100 мг и 200 мг соответственно, по сравнению приблизительно с 28 % в группе плацебо.

У мужчин с сахарным диабетом 1 или 2 типа, доля попыток, приводящих к успешному половому акту, составляла в среднем 34 % и 40 % в группах, получавших аванафил в дозах 100 мг и 200 мг, соответственно, по сравнению с 21 % в группе плацебо.

У мужчин с эректильной дисфункцией вследствие двусторонней нервосберегающей радикальной простатэктомии доля попыток, приводящих к успешному половому акту, составляла в среднем 23 % и 26 % в группах, получавших аванафил в дозах 100 мг и 200 мг, соответственно, по сравнению с 9 % в группе плацебо.

Во всех базовых клинических исследованиях аванафила доля успешных попыток полового акта при применении аванафила в любой дозе была выше, чем в группе плацебо, во все изученные интервалы времени после приёма препарата.

После приёма внутрь аванафил быстро всасывается: среднее время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) составляет от 30 до 45 минут. Фармакокинетика аванафила в рекомендованном диапазоне доз носит дозопропорциональный характер. Препарат выводится преимущественно в результате метаболизма, происходящего в печени, в основном, при помощи изофермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4). Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола и ритонавира) сопровождается увеличением экспозиции аванафила в плазме крови.

Абсорбция

Аванафил быстро всасывается. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается в течение 0,5–0,75 часа после приёма аванафила внутрь натощак. При приёме аванафила вместе с жирной пищей скорость всасывания снижается, средняя задержка TC_max составляет 1,25 часа, а средняя величина снижения C_max — 39 %. Влияния на величину экспозиции AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») не отмечалось. Считается, что небольшие изменения C_max аванафила имеют минимальное клиническое значение.

Распределение

Аванафил связывается с белками плазмы приблизительно на 99 %. Связывание с белками не зависит от концентрации активного вещества, возраста, функции печени и почек. При приёме аванафила в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней кумуляции препарата в плазме крови не происходило. С учётом данных измерения концентрации аванафила в сперме здоровых добровольцев через 45–90 минут после приёма препарата, в сперме может появиться менее 0,0002 % введённой дозы.

Биотрансформация

Клиренс аванафила осуществляется преимущественно под действием печёночных микросомальных изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (дополнительный путь). Концентрация главных циркулирующих метаболитов М4 и M16 в плазме крови составляла соответственно 23 % и 29 % от концентрации исходного вещества. Селективность метаболита М4 в отношении фосфодиэстеразы была сходна с характеристиками аванафила, а ингибиторная активность in vitro в отношении ФДЭ5 составляла 18 % от активности аванафила. Таким образом, метаболит М4 обеспечивает около 4 % общей фармакологической активности препарата. Метаболит M16 не обладает активностью в отношении ФДЭ5.

Элиминация

Аванафил у человека подвергается активному метаболизму. После приёма внутрь аванафил выводится в виде метаболитов, преимущественно с калом (около 63 %), в меньшей степени — с мочой (около 21 %).

Терминальный период полувыведения аванафила составляет около 6–17 часов.

Особые популяции пациентов

Пожилые мужчины

Экспозиция аванафила у пожилых пациентов (65 лет и старше) сравнима с экспозицией аванафила у молодых пациентов (18–45 лет). Однако данные у пациентов старше 70 лет ограничены.

Нарушение функции почек

У пациентов с лёгкими (клиренс креатинина от ≥50 до <80 мл/мин) и умеренными (клиренс креатинина от ≥30 до <50 мл/мин) нарушениями функции почек фармакокинетика аванафила при приёме однократной дозы 200 мг не изменяется. Не имеется данных о применении препарата у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью или у пациентов с терминальной стадией болезни почек, находящихся на гемодиализе.

Нарушение функции печени

У пациентов с лёгкими нарушениями функции печени (класс A по шкале Чайлда-Пью) экспозиция препарата при приёме однократной дозы аванафила 200 мг сравнима с экспозицией у пациентов с нормальной функцией печени.

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлда-Пью) экспозиция препарата через 4 часа после приёма аванафила в дозе 200 мг ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени. C_max и экспозиция были сходны со значениями, наблюдавшимися у пациентов с нормальной функцией печени, получавших эффективную дозу аванафила 100 мг.

Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин.

Для того чтобы препарат был эффективен, необходима сексуальная стимуляция.

• Повышенная чувствительность к аванафилу;
• одновременное применение с органическими нитратами или донаторами оксида азота (например, амилнитрит) в любых формах (см. раздел «Взаимодействие»);
• инфаркт миокарда, инсульт или угрожающие жизни эпизоды аритмии в течение последних 6 месяцев;
• артериальная гипотензия в покое (артериальное давление <90/50 мм рт. ст.) или артериальная гипертензия (артериальное давление >170/100 мм рт. ст.);
• нестабильная стенокардия, стенокардия, связанная с половым актом, застойная сердечная недостаточность II функционального класса и выше по NYHA (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации);
• нарушения функции печени тяжёлой степени (класс C по шкале Чайлда-Пью);
• нарушения функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• потеря зрения на один глаз вследствие передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва, независимо от того, был ли или нет этот эпизод связан с предшествующим применением ингибиторов ФДЭ5 (см. раздел «Меры предосторожности»);
• подтверждённые наследственные дегенеративные заболевания сетчатки;
• одновременное применение со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат (потенциальный риск развития симптоматической гипотензии) (см. раздел «Взаимодействие»);
• одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (включая кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие», «Меры предосторожности»).

• У пациентов с обструкцией оттока крови из левого желудочка (например, при аортальном стенозе, идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе) (см. раздел «Меры предосторожности»);
• у пациентов, имеющих анатомическую деформацию полового члена (угловое искривление, фиброз кавернозных тел или болезнь Пейрони) (см. раздел «Меры предосторожности»);
• у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз);
• у пациентов с нарушениями свертывания крови (см. раздел «Меры предосторожности»);
• у пациентов с язвой желудка в активной фазе (см. раздел «Меры предосторожности»);
• одновременный приём с альфа-адреноблокаторами (см. раздел «Меры предосторожности»);

Препарат не предназначен для применения у женщин.

Фертильность

После применения однократных пероральных доз аванафила до 200 мг у здоровых добровольцев влияния на подвижность и морфологию сперматозоидов не отмечалось.

В настоящее время не имеется данных о влиянии на сперматогенез у здоровых взрослых мужчин и взрослых мужчин с лёгкой степенью эректильной дисфункции.

Применение у взрослых мужчин

Для приёма внутрь. При приёме препарата во время еды начало действия может быть отсрочено по сравнению с приёмом натощак.

Рекомендуемая доза 100 мг принимается по необходимости, приблизительно за 15–30 минут до сексуальной активности.

В зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости, доза может быть увеличена максимально до 200 мг или снижена до 50 мг.

Максимальная рекомендуемая кратность применения — 1 раз в сутки.

Для достижения ответа на приём препарата необходима сексуальная стимуляция.

Особые группы пациентов

Пожилые мужчины (возраст ≥65 лет)

Коррекции дозы при применении препарата у пожилых пациентов не требуется. Данные о применении препарата у пожилых пациентов ≥70 лет ограничены.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥30 мл/мин) не требуется. Применение препарата противопоказано у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин). У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≥30 мл/мин, но <80 мл/мин), участвовавших в исследованиях III фазы, эффективность препарата была ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции печени

Применение препарата противопоказано у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлда-Пью). У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой или умеренной степени тяжести (классы A или B по шкале Чайлда-Пью) следует начинать лечение с минимальной эффективной дозы и корректировать её в зависимости от переносимости.

Применение у мужчин с сахарным диабетом

Коррекции дозы при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом не требуется.

Пациенты детского возраста

Препарат не предназначен для применения у детей.

Применение у пациентов, принимающих другие лекарственные средства

Одновременное применение ингибиторов изофермента CYP3A4

Противопоказано одновременное применение препарата и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (включая кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин).

У пациентов, получающих сопутствующую терапию умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (включая эритромицин, ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил), максимальная рекомендованная доза аванафила не должна превышать 100 мг, а интервал между дозами должен составлять не менее 48 часов.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1 /10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьёзности.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Редко — грипп, назофарингит.

Со стороны иммунной системы

Редко — сезонная аллергия.

Со стороны обмена веществ и питания

Редко — подагра.

Нарушения психики

Редко — бессонница, преждевременная эякуляция, аффект неадекватности.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль; нечасто — головокружение, сонливость, синусовая головная боль; редко — психомоторная гиперактивность.

Со стороны органа зрения

Нечасто — нечёткость зрения.

Со стороны сердца

Нечасто — ощущение сердцебиения; редко — стенокардия, тахикардия.

Со стороны сосудов

Часто — «приливы» крови к кожным покровам; нечасто — «приливы» жара; редко — артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — заложенность носа; нечасто — отёк слизистой оболочки придаточных пазух носа, одышка при физической нагрузке; редко — ринорея, отёк слизистой оболочки верхних дыхательных путей.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто — диспепсия, тошнота, рвота, чувство дискомфорта в желудке; редко — сухость во рту, гастрит, боль внизу живота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Редко — кожная сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто —боль в спине, напряжённость мышц; редко — боль в боку, миалгия, спазмы мышц.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко — поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Редко — спонтанная эрекция, генитальный зуд, нарушения со стороны полового члена.

Общие расстройства

Нечасто — повышенная утомляемость; редко — астения, боль в груди, гриппоподобные заболевания, периферический отёк.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто — повышение активности «печёночных» ферментов, изменения ЭКГ, увеличение частоты сердечных сокращений; редко — повышение артериального давления, наличие крови в моче, шум при аускультации сердца, повышение уровня простатспецифического антигена, увеличение массы тела, повышение концентрации билирубина в крови, повышение концентрации креатинина в крови, повышение температуры тела.

Описание отдельных нежелательных реакций, наблюдавшихся при применении других ингибиторов ФДЭ5

Передняя неартериитная ишемическая нейропатия зрительного нерва и внезапная потеря слуха наблюдались в единичных случаях в пострегистрационных и клинических исследованиях других ингибиторов ФДЭ5. В клинических исследованиях аванафила таких случаев не отмечалось.

В единичных случаях в пострегистрационных и клинических исследованиях других ингибиторов ФДЭ5 отмечалось развитие приапизма. В клинических исследованиях аванафила таких случаев не отмечалось.

В небольшом числе случаев в пострегистрационных и клинических исследованиях других ингибиторов ФДЭ5 отмечалось развитие гематурии, гематоспермии и кровотечений из полового члена.

На пострегистрационном этапе применения других ингибиторов ФДЭ5 отмечались случаи артериальной гипотензии. Головокружение (симптом, который чаще всего связан со снижением артериального давления) наблюдалось в клинических исследованиях аванафила.

Здоровые добровольцы принимали однократные дозы аванафила 800 мг. а пациенты — повторные ежедневные дозы до 300 мг. Нежелательные реакции не отличались от реакций, описанных при применении менее высоких доз, однако их частота и степень тяжести возрастали.

В случаях передозировки следует проводить по необходимости стандартную симптоматическую терапию. Вероятно, что почечный диализ не ускоряет клиренс препарата, поскольку аванафил в значительной степени связывается с белками плазмы и не выводится с мочой.

Нитраты

Показано, что у здоровых людей аванафил, по сравнению с плацебо, усиливает гипотензивный эффект нитратов. Предполагается, что это обусловлено сочетанным действием нитратов и аванафила на механизм, включающий оксид азота и цГМФ. В связи с этим применение аванафила противопоказано у пациентов, получающих органические нитраты или соединения-донаторы оксида азота (например, амилнитрит) в любых формах. У пациента, нуждающегося в применении нитратов в связи с угрожающим жизни патологическим состоянием и не более чем за 12 часов до этого принявшего аванафил, вероятность развития значительного и потенциально опасного снижения артериального давления возрастает. При таких обстоятельствах нитраты следует применять лишь в условиях тщательного медицинского наблюдения и надлежащего гемодинамического мониторинга.

Лекарственные препараты, снижающие артериальное давление

Аванафил, являясь вазодилататором, может вызывать снижение артериального давления. При применении препарата в сочетании с другими лекарственными препаратами, снижающими артериальное давление, возникновение аддитивных эффектов может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии, проявляющейся головокружением, ощущением «легкости в голове», синкопальным или пресинкопальным состоянием. В клинических исследованиях III фазы не отмечалось развития артериальной гипотензии, однако наблюдались отдельные эпизоды головокружения. В клинических исследованиях III фазы в группе плацебо и в группе, получавшей аванафил в дозе 100 мг, наблюдалось по одному эпизоду обморочных состояний.

Пациенты с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (аортальный стеноз, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) и пациенты с тяжёлым нарушением вегетативного контроля артериального давления могут отличаться особенной чувствительностью к действию вазодилататоров, включая аванафил.

Блокаторы альфа-адренорецепторов

Гемодинамические взаимодействия аванафила с доксазозином и тамсулозином были изучены в ходе двухпериодного перекрёстного исследования у здоровых добровольцев. У пациентов, получающих постоянное лечение доксазозином, среднее максимальное снижение систолического АД после вычета значения в группе плацебо в положении «стоя» и «лёжа» на спине после приёма аванафила составило 2,5 мм рт. ст. и 6,0 мм рт. ст., соответственно. Всего у 7 из 24 пациентов после приёма аванафила наблюдались такие показатели или такое снижение артериального давления по отношению к исходному уровню, которые могли иметь потенциальное клиническое значение (см. раздел «Особые указания»).

У пациентов, получавших постоянную терапию тамсулозином, среднее максимальное снижение систолического АД (за вычетом значений в группе плацебо) в положении «стоя» и «лёжа» на спине после приёма аванафила составило 3,6 мм рт. ст. и 3,1 мм рт. ст., соответственно. У 5 из 24 пациентов после приёма аванафила отмечались такие значения артериального давления или такое его снижение по отношению к исходному уровню, которые могли иметь потенциальное клиническое значение. Ни в одной когорте пациентов не сообщалось о развитии синкопальных состояний или иных тяжёлых нежелательных эффектах.

Антигипертензивные средства, кроме блокаторов альфа-адренорецепторов

Проведено клиническое исследование для оценки потенцирующего влияния аванафила на гипотензивные эффекты некоторых антигипертензивных препаратов (амлодипина и эналаприла). Результаты показали, что среднее максимальное снижение артериального давления в положении «лёжа» на спине составляет 2/3 мм рт. ст., по сравнению с плацебо при применении эналаприла и 1/–1 мм рт. ст. — при одновременном применении амлодипина и аванафила. Только после приёма эналаприла и аванафила наблюдалось статистически значимое изменение максимального снижения диастолического давления в положении «лёжа» на спине по отношению к исходному значению; через 4 часа после приёма аванафила артериальное давление возвращалось к исходному уровню. В обеих когортах у одного пациента наблюдалось снижение артериального давления без симптомов артериальной гипотензии, которое исчезало в течение 1 часа после развития. Аванафил не оказывал влияния на фармакокинетику амлодипина, но амлодипин вызывая увеличение максимальной и общей экспозиции аванафила на 28 % и 60 %, соответственно.

Этанол (алкоголь)

При употреблении этанола в комбинации с аванафилом повышается риск развития симптоматической артериальной гипотензии. В трёхстороннем перекрёстном исследовании с разовой дозой с участием здоровых добровольцев, средняя величина максимального снижения диастолического давления после приёма аванафила в комбинации с этанолом была значительно выше, чем после приёма только аванафила (3,2 мм рт. ст.) или только этанола (5,0 мм рт. ст.).

Другие препараты для лечения эректильной дисфункции

Безопасность и эффективность применения комбинаций аванафила с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими препаратами для лечения эректильной дисфункции не изучены.

Влияние других лекарственных средств на аванафил

Аванафил является субстратом изофермента CYP3A4 и метаболизируется преимущественно этим изоферментом. Исследования показали, что лекарственные средства, ингибирующие изофермент CYP3A4, способны увеличивать экспозицию аванафила.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Кетоконазол (в дозе 400 мг в сутки), селективный и сильный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение C_max и экспозиции (AUC) аванафила (после однократного приёма в дозе 50 мг) в 3 раза и 14 раз. соответственно, и увеличение периода полувыведения (T_½) аванафила приблизительно до 9 часов. Ритонавир (в дозе 600 мг 2 раза в сутки), сильный ингибитор изофермента CYP3A4. ингибирующий также изофермент CYP2C9, вызывал увеличение C_max и AUC аванафила (после однократного приёма в дозе 50 мг) приблизительно в 2 раза и 13 раз и увеличение T_½ аванафила приблизительно до 9 часов. Другие сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (итраконазол, вориконазол, кларитромицин, нефазодон, саквинавир, нелфинавир, индинавир, атазанавир и телитромицин), вероятно, характеризуются аналогичным действием. В связи с этим одновременное применение аванафила и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано.

Эритромицин (в дозе 500 мг 2 раза в сутки), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение C_max и AUC аванафила (после однократного приёма в дозе 200 мг) приблизительно в 2 раза и 3 раза, соответственно, и увеличение T_½ аванафила приблизительно до 8