Эзетимиб

Эзетимиб — гиполипидемическое средство, селективно ингибирует абсорбцию холестерина и некоторых растительных стиролов в кишечнике.

При поступлении в тонкий отдел кишечника эзетимиб локализуется в щёточной каёмке тонкой кишки и препятствует всасыванию холестерина (Хс), что приводит к уменьшению поступления Хс из кишечника в печень, за счёт этого снижаются запасы Хс в печени и увеличивается выведение Хс из крови. Эзетимиб не повышает экскрецию желчных кислот (в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты) и не ингибирует синтез Хс в печени (в отличие от статинов).

За счёт снижения абсорбции Хс в кишечнике эзетимиб уменьшает поступление Хс в печень. Статины снижают синтез Хс в печени. За счёт двух различных механизмов действия препараты этих двух классов при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение уровня Хс.

Клинические исследования показали, что повышенный уровень общего Хс, Хс-ЛПНП и аполипопротеина-B — главного белкового компонента ЛПНП — способствует развитию атеросклероза. Кроме того, пониженный уровень Хс-ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. В эпидемиологических исследованиях установлено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от уровня общего Хс и Хс-ЛПНП и в обратной зависимости от уровня Хс-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые холестерином и триглицеридами, включая ЛПОНП, ЛППП и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.

В серии доклинических исследований показано, что эзетимиб ингибирует всасывание ¹⁴C-холестерина и не оказывает влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, жирорастворимых витаминов A и D.

После приёма внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонкой кишке и печени с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронида). Максимальаня плазменная концентрация (C_max) эзетимиб-глюкуронида достигается через 1–2 часа, эзетимиба — через 4–12 часов. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде.

Одновременный приём пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при приёме внутрь в дозе 10 мг.

Связывание с белками плазмы крови эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет 99,7 % и 88–92 % соответственно.

Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонкой кишке и печени путём конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдается у всех исследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови, и составляющими примерно 10–20 % и 80–90 % от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы в условиях интенсивной кишечно-печёночной рециркуляции.

Период полувыведения (T_½ эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 часов. В течение 10 дней от общего количества принятой дозы с калом выводится около 78 %, с мочой — около 11 %.

Первичная гиперхолестеринемия (в комбинации со статинами или в качестве монотерапии в дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, аполипопротеина B и триглицеридов, а также для повышения уровня Хс-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией); гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (в комбинации со статинами рекомендуется для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, возможно также применение ЛПНП-афереза); гомозиготная ситостеролемия (или фитостеролемия) — повышенный уровень растительных стеролов в плазме при повышенном или нормальном уровне Хс и нормальном содержании триглицеридов.

Гиперчувствительность; умеренная (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжёлая (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степень печёночной недостаточности; одновременное применение с фибратами (эффективность и безопасность не установлены).

У пациентов, получающих циклоспорин; при данной комбинации следует контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Одновременное применение с фибратами до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности эзетимиба при беременности не проводилось, поэтому применение у этой категории пациентов не рекомендуется. В случае наступления беременности приём эзетимиба следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных при введении эзетимиба не выявлено прямого и опосредованного неблагоприятного воздействия на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином и аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным кроликам с небольшой частотой отмечались дефекты развития скелета у плода.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли эзетимиб с грудным молоком у человека. Установлено, что эзетимиб выводится с грудным молоком у лактирующих крыс.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Перед началом и во время лечения пациенты должны соблюдать гиполипидемическую диету. Рекомендуемая доза в качестве монотерапии и в комбинации со статинами составляет 10 мг 1 раз в сутки.

При сопутствующей терапии секвестрантами жирных кислот эзетимиб применяют в дозе 10 мг 1 раз в сутки не позднее чем за 2 часа до приёма секвестрантов жирных кислот или не ранее чем через 4 часа после их приёма.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1 /10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

У пациентов, принимавших эзетимиб в мопотерапии, наиболее частыми были следующие нежелательные эффекты: головная боль, утомляемость, боль в животе, диарея, метеоризм.

У пациентов, принимавших эзетимиб в монотерапии, нечасто встречались: диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, кашель, «приливы» крови к коже лица, повышение артериального давления, боль в шее. боль, повышение активности гамма-глютамилтрансферазы, нарушение функции печени.

У пациентов, принимавших эзетимиб в комбинированной терапии со статинами, наиболее часто наблюдались следующие нежелательные эффекты: головная боль, миалгия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT).

У пациентов, принимавших эзетимиб в комбинированной терапии со стати нами, нечасто встречались: гастрит, боль в конечностях, астения, периферические отёки.

При комбинировании эзетимиба с фибратами наиболее часто наблюдалась боль в животе.

Лабораторные показатели

Частота клинически значимого повышения активности ферментов в сыворотке крови АЛТ и/или ACT, в 3 или более раз превышающего верхнюю границу нормы (ВГН), была сходна при назначении препарата эзетимиба в монотерапии (0,5 %) и приёме плацебо (0,3 %). При изучении безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения ферментов в сыворотке крови составила 1,3 % у пациентов, принимавших эзетимиб в комбинации со статином, и 0,4 % у пациентов, принимавших статин в монотерапии. Повышение активности ферментов в сыворотке крови обычно было бессимптомным, но сопровождалось развитием холестаза и проходило как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.

Частота возникновения клинически значимого повышения активности креатинфосфокиназы (КФК) (≥10 х ВГН) у пациентов, получавших эзетимиб в монотерапии, была схожей с данным показателем у пациентов, получавших плацебо или статин в монотерапии.

Постмаркетинговый клинический опыт применения

При применении эзегимиба в клинической практике сообщалось о следующих нежелательных реакциях: реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отёк и кожную сыпь; миалгия; повышение активности ферментов КФК, ACT, АЛТ; гепатит; тромбоцитопения; панкреатит; тошнота; парестезия; миопатия/рабдомиолиз.

Причинно-следственная связь с возникновением депрессии, холелитиаза, холецистита, мультиформной эритемы в ходе постмаркетингового клинического опыта применения эзетимиба не установлена.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных явлений, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьёзными.

В клинических исследованиях, в одном из которых эзетимиб назначался 15-ти здоровым добровольцам в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней, в другом — 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг/сут в течение 56 дней, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.

В случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома P450, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Между эзетимибом и средствами, метаболизирующимися под действием изоферментов 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и ЗA4 цитохрома P450 или N-ацетилтрансферазы, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

При одновременном применении эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама. Одновременное применение циметидина и эзетимиба не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба.

Антациды

Одновременный приём антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Это снижение скорости всасывания не рассматривается как клинически значимое.

Колестирамин

Одновременный приём колестирамина уменьшает среднее значение AUC суммарного эзетимиба приблизительно на 55 %. Эффект дополнительного снижения концентрации ХС ЛПНП за счёт одновременного применения эзетимиба и колестирамина может быть уменьшен данным взаимодействием.

Циклоспорин

У пациентов, перенёсших трансплантацию почки, с клиренсом креатинина более 50 мл/мин, принимавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный приём эзетимиба в дозе 10 мг приводил к увеличению значения AUC суммарного эзетимиба в среднем в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз) по сравнению с данным показателем у здоровых добровольцев. У одного пациента после трансплантации почки и с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 13,2 мл/мин/1,73 м²), принимавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, наблюдалось 12-кратное увеличение концентрации суммарного эзетимиба по сравнению с контрольной группой. В перекрёстном исследовании с двумя периодами с участием 12-ти здоровых добровольцев, принимавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг 1 раз в сутки с приёмом однократной дозы 100 мг циклоспорина на 7 день терапии эзетимибом, было выявлено увеличение значения AUC циклоспорина в среднем на 15 % (от снижения на 10 % до увеличения на 51 %) в сравнении с данным показателем у здоровых добровольцев, принявших циклоспорин однократно в дозе 100 мг в монотерапии.

Фибраты

Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фенофибратом были оценены в клинических исследованиях. Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с другими фибратами не изучены. Фибраты могут повышать выделение ХС с желчью, что может привести к желчнокаменной болезни. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал концентрацию ХС в желчи. Хотя значение этих данных для человека пока неизвестно, одновременное применение эзетимиба с фибратами (за исключением фенофибрата) до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется. Одновременный приём эзетимиба и фенофибрата или гемфиброзила повышает концентрацию суммарного эзетимиба приблизительно в 1,5 и 1,7 раза соответственно, однако эти повышения не рассматриваются как клинически значимые.

Статины

При одновременном приёме эзетимиба с аторвастатином, ловастатином, правастатином, симвастатином, флувастатином и розувастатином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Непрямые антикоагулянты: одновременное применение эзетимиба в дозе 10 мг в сутки и варфарина не оказывало значимого влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 20-ти здоровых добровольцев. В пострегистрационном периоде были получены сообщения об увеличении Международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, принимавших одновременно эзетимиб с варфарином или флуиндионом. Данные пациенты также принимали другие лекарственные средства.

Если эзетимиб назначается в комбинации со статином, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению конкретного статина.

Ферменты печени

В контролируемых клинических исследованиях при одновременном назначении эзетимиба и статина у больных наблюдалось повышение уровня печёночных ферментов (в 3 раза выше ВГН). Если эзетимиб назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина. Если уровень АЛТ и/или АСТ более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, необходимо рассмотреть вопрос об отмене эзетимиба и/или статина.

Рабдомиолиз и миопатия

В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением эзетимиба, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или статин). Риск токсичности для скелетной мускулатуры повышается в следующих случаях: высокие дозы статина, возраст старше 65 лет, гипотиреоз, нарушение функции почек, а также зависит от конкретного используемого статина и одновременного применения других лекарственных средств. При подозрении на развитие миопатии или рабдомиолиза терапию эзетимибом и статином следует немедленно прекратить.

Исследований по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами (риск развития головокружения).

• АТХ

  C10AX09

• Фармакологическая группа

  Прочие гиполипидемические средства

• Коды МКБ 10

  E78.0 Чистая гиперхолестеринемия

  E78.1 Чистая гиперглицеридемия

  E78.2 Смешанная гиперлипидемия

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)