Флуконазол
FluconazoleРегистрационный номер
Торговое наименование
Флуконазол
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
раствор для инфузий
Состав
Состав на 100 мл
Действующее вещество: флуконазол 200 мг;
Вспомогательные вещества: натрия хлорид 900,00 мг, натрия гидроксид или хлористоводородная кислота (для доведения pH), вода для инъекций до 100 мл.
Состав на 50 мл:
Действующее вещество: флуконазол 100 мг;
Вспомогательные вещества: натрия хлорид 450,00 мг, натрия гидроксид или хлористоводородная кислота (для доведения pH), вода для инъекций до 50 мл.
Описание
Бесцветный или слегка окрашенный прозрачный раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Представитель класса производных триазола. Обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность цитохрома Р450 грибов. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны.
Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клогримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиадрогенной активностью.
Активен при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoforma ns и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Mycrosporum spp. и Trichophyton spp.; при 'эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulation (в том числе иммунодепрессии).
Фармакокинетика
После внутривенного введения флуконазол хорошо проникает в ткани и жидкости организма.
Распределение
Концентрация в плазме находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме.
В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные.
Хорошо проникает в спинномозговую жидкость, при гибком менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 85 % от таковой в плазме.
90%-ная равновесная концентрация флуконазола в плазме (Css) достигаются к 4–5 дню. Введение «ударной» дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь концентрацию, соответствующую 90 % Css, ко 2 дню.
Кажущийся объём распределения (Vj) приближается к общему содержанию жидкости в организме. Связь с белками плазмы низкая -11-12 %.
Метаболизм и выведение
Период полувыведения (Тш) — 30 ч. Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится, преимущественно, почками (80 % в неизменённом виде, 11 % — в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.
Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между Т|,2 и клиренсом креатинина (КК). После гемодиализа, в течение 3 ч, концентрация флуконазола в плазме снижается на 50 %.
Фармакокинетика флуконазола сходна при внутреннем введении и приёме внутрь, что позволяет легко переходить с одного вида применения на другой.
Показания
- Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, лёгких, кожи), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в том числе у больных СПИДом, при трансплантации органов); поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов кргтитококкоза у больных СПИДом;
- Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной какндидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, бронхолёгочной системы и мочевых путей, в том числе у больных со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии, больных получающих цитотоксические или иммунодепрессивные средства, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза.
- Профилактика кандидоза при наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией.
- Глубокие эндемические микозы (кокцидиомикоз и гистоплазмо) у больных с нормальным иммунитетом.
- Орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода и слизистых оболочек у детей.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата, а также к другим противогрибковым средствам — производным азола; одновременное применение терфенадина (на фоне постоянного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более) или астемизола; период лактации.
С осторожностью
Печёночная недостаточность, появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременное применение лекарственных средств, вызывающих аритмии, одновременный приём с рифабутином и другими индукторами цитохрома Р450, ацетилсалициловой кислотой), беременность.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Следует избегать применение флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжёлых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза применения флуконазола для матери значительно превышает возможный риск для плода. Поскольку концентрация флуконазола в грудном молоке и в плазме одинакова, применять препарат в период грудного вскармливания противопоказано.
Способ применения и дозы
Раствор для инфузий вводят внутривенно капельно со скоростью не более 200 мг/час.
Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При переводе с внутривенного введения на применения препарата в форме, предназначенной для приёма внутрь, и наоборот, нет необходимости изменять суточную дозу.
Раствор для инфузий совместим с 20 % раствором декстрозы, раствором Рингера, раствором Хартмана, 5 % раствором декстрозы и 0,9 % раствором калия хлорида, 4,2 % раствором натрия гидрокарбоната, 0,9 % раствором натрия хлорида. Инфузии можно проводить с помощью обычных наборов для трансфузии, используя один из перечисленных выше растворителей. Взрослые
При криптоккоковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день назначают, в среднем, 400 мг флуконазола, а затем продолжают лечение в дозе 200–400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит ог клинической эффективности, подтверждённой микологическим исследованием; при криптоккоковом менингите его, обычно, продолжают минимум 6–8 недель.
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных С'ПИДом после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение очень длительного срока (возможен переход на пероральную форму).
При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет, в среднем, 400 мг в первые сутки, а затем — по 200 мг в сутки. При недостаточной клинической эффективности доза флуконазола может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.
Для профилактики кандидоза при наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Флуканазол назначают за несколько дней до ожидаемою
появления нейтропении и после увеличения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают ещё в течение 7 сут.
При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200 — 400 мг/сут в течение до 2-х лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет при кокцидиоидомикозе — 11-24 мес, при гистоплазмозе — 3-17 мес (возможен переход на пероральную форму).
Дети
У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая превышала бы таковую у взрослых, то есть не более 400 мг в сутки. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут. При необходимости проведения длительной терапии возможен переход на пероральную форму флуконазола.
При криптоккоковом менингите и криптоккоковых инфекциях других локализаций, а также при генерализованном кандидозе у детей рекомендуемая доза составляет 6–12 мг/кг/сут, в зависимости от тяжести заболевания. Длительность терапии — в течение — 10–12 недель (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе).
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИДом, после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 6 мг/кг/сут можно продолжать в течение длительного срока.
При орофарингеальном кандидозе у детей рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг/сут в первый день, далее ежедневно по 3 мг/кг/сут, однократно. Длительность терапии — в течение не менее 2 недель.
При кандидозе слизистых оболочек у детей рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций. Длительность терапии — не менее 3 недель. При кандидате пищевода у детей флуканазол назначают однократно в дозе 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг/сут. В зависимости от тяжести заболевания доза может быть повышена до 6–12 мг/кг/сут. Длительность терапии — не менее 3 недель и ещё в течение 2 недель после регрессии симптомов.
Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, флуконазол назначается однократно в дозе 3-12 мг/кг/сут. Длительность терапии — до устранения индуцируемой нейтропении. Применение препарата у детей в возрасте до 4 недель
Следует иметь в виду, что у новорождённых флуконазол выводится медленно. Первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 часа. Детям в возрасте 3-х и 4-х недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.
Пожилые люди
При отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата.
Вольные с нарушениями функции почек
При КК менее 50 мл/мин требуется коррекция режима дозирования. Флуконазол выводится в основном с мочой в неизменном виде. При однократном применении изменение дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по следующей таблице:
| Клиренс креатинина (мл/мин) | Процент рекомендуемой дозы |
| > 50 | 100 % |
| <50 (без диализа) | 50 % |
| Больные, находящиеся на постоянном диализе | 100 % после каждого сеанса диализа |
Побочное действие
Флуканозол, как правило, хорошо переносится.
В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие группы побочных эффектов: часто — более 1 %, нечасто — 0,1–1%, редко — 0,01-0,1 %; очень редко — менее 0,01 %.
Аллергические реакции: нечасто — кожная сыпь, редко — мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции (в том числе ангионевротический отёк, отёк лица, крапивница, зуд кожи).
Со стороны центральной нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение, редко — судороги.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто -- тошнота, диарея, метеоризм, боль в животе, изменение вкуса, рвота, редко — нарушение функции печени (желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотранссферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и щелочной фосфотазы (ЩФ), гепатит, гепатоцеллюлярный некроз), в том числе с летальным исходом.
Со стороны органов кроветворения: редко — лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — удлинение интервала ОТ, очень редко — мерцание/трепетание желудочков.
Прочие: редко — нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.
Передозировка
Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.
Лечение: симптоматическое, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме, приблизительно, на 50%.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Антикоагулянты. Флуконазол увеличивает протромбиновое время непрямых антикоагулянтов — производных кумарина (например, варфарина) в среднем на 12 %, поэтому необходим тщательный контроль протромбинового времени у больных, принимающих флуконазол и непрямых антикоагулянтов производных кумарина.
Пероральные гипогликемические препараты, производные
сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид). При их одновременном применении с флуконазолом период полувыведения пероральных гипогликемических препаратов, производных
сульфонилмочевины, удлиняется, что может привести к развитию гипогликемии. Следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови и, при необходимости, производить коррекцию дозы гипогликемических лекарственных препаратов.
Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию флуконазола в плазме на 40 %, но это не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики.
Фенитоин. Одновременное применение флуконазола и фенитоина сопровождается повышением концентрации последнего в клинически значимой степени. Поэтому необходимо мониторирование концентрации фенитоина и подбор его дозы для обеспечения терапевтической концентрации в плазме.
Пероральные контрацептивы. Многократное применение флуконазола (в дозах 50–200 мг) не оказывает влияния на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов.
Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина привело к снижению на 25 % AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и на 20 % длительности периода полувыведения флуконазола. 11ри одновременном применении рифампицина и флуконазола, необходимо учитывать дозу флуконазола.
Циклоспорин. При лечении флуконазолом рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.
Теофиллин. Флуконазол удлиняет период полувыведения теофиллина и увеличивает риск развития интоксикации (необходима коррекция его дозы). Терфенадии. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и более противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании в терфенадином необходимо проводить под тщательным контролем врача.
Цизаприд. При одновременном применении флуконазола и цизаприда нежелательные реакции со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsade des pointes).
Рифабутин. Одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению плазменных концентраций последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.
Такролимус. Флуконазол повышает плазменную концентрацию такролимуса, в связи с чем, возрастает риск нефротоксического действия.
Зидовудин. У больных, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина наблюдается увеличение плазменной концентрации зидовудина, которое вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит, поэтому следует ожидать увеличения побочных эффектов зидовудина.
Мшквалам. Флуконазол повышает плазменную концентрацию мидазолама, в связи с чем, повышается риск развития психомоторных эффектов (наиболее выражено при применении флуконазола внутрь, чем внутривенно).
Особые указания
Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам. Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или других лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция противогрибковой терапии.
В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови (клеточный состав, свёртываемость), функцию почек и печени. Необходим контроль прогромбинового индекса при одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами производными кумарина. При возникновении
нарушения функции почек и печени следует прекратить применение препарата.
В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени.
В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено зависимости их развития от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного.
Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.
Больные СПИДом более склонны к развитию тяжёлых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь и она расценивается как определено связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с системными грибковыми инфекциями, больных
следует тщательно наблюдать и при появлении буллёзных буллезных изменений или многоформной эритемы флуконазол необходимо отменить. Рекомендуется осуществлять контроль концентрации циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, так как у больных с пересаженной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола с цизапридом, рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Раствор для инфузий 2 мг/мл.
По 100 мл или 50 мл препарата во
флакон из полиэтилена низкой
плотности с крышкой из полиэтилена
низкой плотности.
Флакон в запаянном полиэтиленовом
пакете вместе с инструкцией по
применению помещают в картонную
пачку.
Хранение
В защищённом от света месте, при температуре не выше 30 °C. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности
He использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Флуконазол: