Инсулин детемир

Инсулин детемир — растворимый аналог человеческого инсулина пролонгированного действия (обусловлено выраженной самоассоциацией молекул инсулина детемир в месте инъекции и связыванием молекул препарата с альбумином посредством соединения с боковой жирно-кислотной цепью) с плоским профилем действия (значительно менее вариабелен по сравнению с инсулин-изофаном и инсулином гларгином). Производится методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae.

По сравнению с инсулин-изофаном медленнее распределяется в периферических тканях-мишенях, что обеспечивает более воспроизводимый профиль абсорбции и действия препарата. Взаимодействует со специфическим рецептором внешней цитоплазматической мембраны клеток и образует инсулин-рецепторный комплекс, стимулирующий внутриклеточные процессы, в том числе синтез ряда ключевых ферментов (гексокиназа, пируваткиназа, гликогенсинтетаза).

Снижение концентрации глюкозы в крови обусловлено повышением её внутриклеточного транспорта, усилением усвоения тканями, стимуляцией липогенеза, гликогеногенеза, снижением скорости продукции глюкозы печенью. После введения 0,2–0,4 ЕД/кг 50 % максимальный эффект достигается в интервале от 3–4 часа до 14 часов продолжительность действия — до 24 часов.

После подкожного введения наблюдается фармакодинамический ответ, пропорциональный введённой дозе (максимальный эффект, продолжительность действия, общий эффект).

Профиль ночного контроля глюкозы является более плоским и ровным у инсулина детемир, по сравнению с инсулином изофаном, что отражается в более низком риске развития ночной гипогликемии.

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 6–8 часов. Равновесная концентрация (C_ss) при двукратном ежедневном режиме введения достигается после 2–3 введений. Объём распределения — 0,1 л/кг. Метаболизм сходен с метаболизмом человеческого инсулина; все образующиеся метаболиты неактивны. Терминальный период полувыведения после подкожной инъекции определяется степенью всасывания из подкожной ткани и составляет 5–7 часов в зависимости от дозы.

Сахарный диабет.

• Повышенная чувствительность;
• детский возраст (до 6 лет).

Применение при беременности

При применении инсулина детемира во время беременности необходимо учитывать, насколько преимущества его применения перевешивают возможный риск.

Одно из рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин с сахарным диабетом типа 1, в ходе которого изучались эффективность и безопасность комбинированной терапии инсулина детемира с инсулином аспарт (152 беременных) по сравнению с терапией изофан-инсулином в сочетании с инсулином аспарт (158 беременных), не выявило различия в общем профиле безопасности во время беременности, в исходах беременности или влиянии на здоровье плода и новорождённого.

Дополнительные данные по эффективности и безопасности лечения инсулина детемиром, полученные приблизительно от 300 беременных женщин в период постмаркетингового применения, свидетельствуют об отсутствии нежелательных побочных эффектов инсулина детемир, приводящих к возникновению врождённых пороков развития и мальформативной или фето/неонатальной токсичности.

Исследования репродуктивной функции у животных не выявили токсического действия препарата на репродуктивную систему.

В период возможного наступления беременности и в течение всего её срока необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациенток, страдающих сахарным диабетом, и контролировать уровень глюкозы в крови. Потребность в инсулине, как правило, снижается в Ⅰ триместре и постепенно повышается во Ⅱ и Ⅲ триместрах беременности. Во время родов и непосредственно после них потребность в инсулине может резко снизиться. Вскоре после родов потребность в инсулине быстро возвращается к уровню, который был до беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли инсулин детемир с грудным молоком. Предполагается, что инсулин детемир не влияет на метаболические реакции в организме новорождённых/младенцев в период грудного вскармливания, поскольку он относится к группе пептидов, которые легко расщепляются в пищеварительном тракте на аминокислоты и усваиваются организмом.

У кормящих женщин может потребоваться коррекция дозы инсулина и диеты.

Дозу определяют в соответствии с индивидуальными потребностями пациента.

Подкожно, в область бедра, передней брюшной стенки или плеча. Необходимо менять места инъекций в пределах анатомической области, чтобы предотвратить развитие липодистрофии. Инсулин будет действовать быстрее, если он введён в область передней брюшной стенки.

Вводят 1 или 2 раза в сутки исходя из потребности пациента. Пациенты, которым требуется применение препарата 2 раза в сутки для оптимального контроля гликемии, могут вводить вечернюю дозу либо во время ужина, либо перед сном, либо через 12 часов после утренней дозы.

У пациентов пожилого возраста, а также при нарушениях функции печени и почек следует более тщательно контролировать уровень глюкозы крови и проводить коррекцию дозы инсулина.

Коррекция дозы может также потребоваться при усилении физической активности пациента, изменении его обычной диеты или при сопутствующем заболевании.

При переводе с инсулинов средней продолжительности действия и пролонгированных инсулинов на инсулин детемир может потребоваться коррекция дозы и времени введения. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови во время перевода и в первые недели лечения инсулином детемир. Может потребоваться коррекция сопутствующей гипогликемической терапии (доза и время введения короткодействующих препаратов инсулина или доза пероральных гипогликемических препаратов).

Гипогликемия, как правило, является наиболее частым побочным эффектом. Гипогликемия развивается в случае, если введена слишком высокая доза препарата относительно потребности организма в инсулине. Из клинических исследований известно, что тяжёлые гипогликемии, требующие вмешательства третьих лиц, развиваются приблизительно у 6 % пациентов, получающих инсулин детемир.

Реакции в местах введения могут наблюдаться чаще при лечении инсулином детемиром, нежели при введении человеческого инсулина. Эти реакции включают покраснение, воспаление, кровоподтёки, припухлость и зуд в месте инъекции. Большинство реакций в местах введения незначительны и носят временный характер, то есть исчезают при продолжении лечения в течение от нескольких дней до нескольких недель.

Доля пациентов, получающих лечение и у которых ожидается развитие побочных эффектов, оценивается как 12 %. Частота развития побочных эффектов, которые, по общей оценке, относятся к инсулину детемиру, во время клинических исследований, представлена ниже.

Нарушения метаболизма и расстройства питания

Часто (>1/100, <1/10)

Гипогликемия

Симптомы гипогликемии как правило развиваются внезапно. Они включают «холодный пот», бледность кожных покровов, повышенную утомляемость, нервозность или тремор, чувство тревоги, необычную усталость или слабость, нарушение ориентации, снижение концентрации внимания, сонливость, выраженное чувство голода, нарушение зрения, головную боль, тошноту, сердцебиение. Тяжёлая гипогликемия может приводить к потере сознания и/или судорогам, временному или необратимому нарушению функции головного мозга вплоть до летального исхода.

Общие расстройства и реакции в местах введения препарата

Часто (>1/100, <1/10)

Реакции в местах введения

Реакции местной гиперчувствительности (покраснение, припухлость и зуд в месте инъекции) могут развиваться во время лечения инсулином. Эти реакции обычно носят временный характер и исчезают при продолжении лечения.

Редко (>1/1 000, <1/100)

Липодистрофия

Липодистрофия может развиваться в месте инъекции в результате несоблюдения правила смены места инъекции в пределах одной области.

Отёки

Отеки могут возникать на начальной стадии инсулинотерапии. Эти симптомы обычно носят временный характер.

Нарушения иммунной системы

Редко (>1/1 000, <1/100)

Аллергические реакции, крапивница, кожная сыпь

Такие симптомы могут развиваться из-за генерализованной гиперчувствительности. Другими признаками генерализованной гиперчувствительности могут являться зуд, потливость, желудочно-кишечные расстройства, ангионевротический отёк, затруднения дыхания, сердцебиение, снижение артериального давления. Реакции генерализованной гиперчувствительности (анафилактические реакции) являются потенциально опасными для жизни.

Нарушения зрительной функции

Редко (>1/1 000, <1/100)

Нарушения рефракции

Нарушения рефракции могут возникать на начальной стадии инсулинотерапии. Эти симптомы обычно являются временными.

Диабетическая ретинопатияH4>

Длительное улучшение контроля гликемии снижает риск прогрессирования диабетической ретинопатии. Однако, интенсификация инсулинотерапии с резким улучшением контроля углеводного обмена может привести к временному ухудшению состояния диабетической ретинопатии.

Расстройства нервной системы

Очень редко (>1/10 000, <1/1 000)

Периферическая нейропатия

Быстрое улучшение контроля гликемии может приводить к состоянию «острой болевой нейропатии», которая обычно является обратимой.

Определённой дозы, вызывающей передозировку инсулина, не установлено, однако гипогликемия может развиться постепенно, если была введена слишком высокая по сравнению с потребностью пациента доза препарата.

Лёгкую гипогликемию пациент может устранить самостоятельно, приняв внутрь глюкозу или сахаросодержащие продукты. Поэтому пациентам с сахарным диабетом рекомендуется постоянно носить с собой сахаросодержащие продукты.

В случае тяжёлой гипогликемии, когда пациент находится без сознания, ему следует ввести глюкагон (от 0,5 до 1 мг) внутримышечно или подкожно (может вводить обученный человек), либо внутривенно раствор декстрозы (глюкозы) (может вводить только медицинский работник). Также необходимо внутривенно вводить декстрозу в случае, если через 10–15 минут после введения глюкагона пациент не приходит в сознание. После восстановления сознания пациенту рекомендуется принять пищу, богатую углеводами, для профилактики рецидива гипогликемии.

Гипогликемическое действие инсулина усиливают пероральные гипогликемические препараты, ингибиторы моноаминооксидазы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы карбоангидразы, неселективные β-адреноблокаторы, бромокриптин, сульфонамиды, анаболические стероиды, тетрациклины, клофибрат, кетоконазол, мебендазол, пиридоксин, теофиллин, циклофосфамид, фенфлурамин, препараты лития, препараты, содержащие этанол.

Пероральные контрацептивы, глюкокортикостероиды, тиреоидные гормоны, тиазидные диуретики, гепарин, трициклические антидепрессанты, симпатомиметики, даназол, клонидин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, диазоксид, морфин, фенитоин, никотин снижают гипогликемическое действие.

Под влиянием резерпина и салицилатов возможно, как ослабление, так и усиление действия препарата.

Октреотид и ланреотид повышают или снижают потребность в инсулине.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии и задерживать восстановление после гипогликемии.

Этанол может усиливать и пролонгировать гипогликемический эффект инсулина.

Фармацевтически несовместим с растворами лекарственных средств, содержащими тиол или сульфит (разрушение инсулинадетемир).

Препарат не следует добавлять в инфузионные растворы.

Не вводить внуривенно (риск развития тяжёлой гипогликемии)!

Интенсивная терапия препаратом не приводит к увеличению массы тела.

Меньший по сравнению с другими инсулинами риск ночной гипогликемии позволяет более интенсивно проводить подбор дозы с целью достижения целевой концентрации глюкозы в крови. Недостаточная доза препарата или прекращение лечения, особенно при сахарном диабете 1 типа, может приводить к развитию гипергликемии или диабетического кетоацидоза. Первые симптомы гипергликемии, как правило, появляются постепенно, в течение нескольких часов или дней: жажда, учащённое мочеиспукание, тошнота, рвота, сонливость, гиперемия и сухость кожи, сухость слизистой оболочки полости рта, потеря аппетита, запах ацетона в выдыхаемом воздухе.

Пропуск приёма пищи или незапланированная интенсивная физическая нагрузка могут приводить к гипогликемии. После компенсации углеводного обмена (например, при интенсифицированной инсулинотерапии) у пациентов могут измениться типичные для них симптомы-предвестники гипогликемии, о чем больные должны быть проинформированы. Обычные симптомы-предвестники могут исчезать при длительном течении сахарного диабета.

Сопутствующие заболевания (инфекционные, в том числе сопровождающиеся лихорадкой) обычно повышают потребность организма в инсулине. Перевод больного на новый тип или препарат инсулина другого производителя должен происходить под строгим врачебным контролем. При изменении концентрации, производителя, типа, вида (животный, человеческий, аналоги человеческого инсулина) и/или метода его производства (генно-инженерный или инсулин животного происхождения) может потребоваться коррекция дозы. Пациенты, переходящие на лечение инсулином детемир, могут нуждаться в изменении дозы по сравнению с дозами ранее применявшихся препаратов инсулина. Необходимость в коррекции дозы может возникнуть уже после введения первой дозы или в течение первых нескольких недель или месяцев. Всасывание при внутримышечном введении происходит быстрее и в большей степени по сравнению с подкожным введением введением.

При смешивании с другими препаратами инсулина, профиль действия одного или обоих компонентов изменится. Смешивание препарата с быстродействующим аналогом инсулина (инсулин аспарт), приводит к профилю действия со сниженным и отсроченным максимальным эффектом по сравнению с их раздельным введением. Не предназначен для использования в инсулиновых насосах.

В настоящее время отсутствуют данные клинического применения инсулина детемир во время беременности и лактации, а также у детей до 6 лет.

Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии и гипергликемии при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников развивающейся гипогликемии или с частыми эпизодами гипогликемии.

• АТХ

  A10AE05

• Фармакологическая группа

  Инсулины

• Коды МКБ 10

  E10 Инсулинзависимый сахарный диабет

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)