Леналидомид-КРКА

Lenalidomide-KRKA

Лекарственная форма

капсулы

Состав

на 1 капсулу 2,5 мг/5 мг

Действующее вещество: леналидомид субстанция-смесь 29,87 мг/г- 83,77 мг/167,55 мг [Действующее вещество субстанции-смеси: леналидомида гидрохлорида моногидрат 3,03 мг/6,05 мг, эквивалентно леналидомиду 2,50 мг/5,00 мг

Вспомогательные вещества субстанции-смеси: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, тип 102, крахмал прожелатинизированный, винная кислота] Вспомогательные вещества: маннитол, глицерила дибегенат

Капсула из гипромеллозы

Состав капсулы № 4 (2,5 мг)/№ 2 (5 мг)

Корпус капсулы: индигокармин (E132), краситель железа оксид жёлтый (E172) (для капсул 2,5 мг), титана диоксид (E171), каррагинан, калия хлорид, вода очищенная, гипромеллоза 2910

Крышечка капсулы: индигокармин (E132), краситель железа оксид жёлтый (E172) (для капсул 2,5 мг), титана диоксид (E171), каррагинан, калия хлорид, вода очищенная, гипромеллоза 2910

на 1 капсулу 7,5 мг/10 мг

Действующее вещество леналидомид субстанция-смесь 35,35 мг/г - 212,28 мг/283,04 мг

[Действующее вещество субстанции-смеси: леналидомида гидрохлорида моногидрат 9,08 мг/12,11 мг, эквивалентно леналидомиду 7,50 мг/10,00 мг

Вспомогательные вещества субстанции-смеси: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, тип 102, крахмал прежелатинизированный, винная кислота]

Вспомогательные вещества: маннитол, глицерила дибегенат

Капсула из гипромеллозы

Состав капсулы № 1 (7,5 мг)/№ 0 (10 мг)

Корпус капсулы: краситель железа оксид красный (E172), краситель железа оксид чёрный (E172), краситель железа оксид жёлтый (E172), титана диоксид (E171), каррагинан, калия хлорид, вода очищенная, гипромеллоза 2910

Крышечка капсулы: индигокармин (E132) (для капсул 10 мг), краситель железа оксид красный (E172) (для капсул 7,5 мг), краситель железа оксид чёрный (E172) (для капсул 7,5 мг), краситель железа оксид жёлтый (E172), титана диоксид (E171), каррагинан, калия хлорид, вода очищенная, гипромеллоза 2910

на 1 капсулу 15 мг/20 мг/25 мг

Действующее вещество: леналидомид субстанция-смесь 88,36 мг/г 169,82 мг/226,43 мг/283,04 мг

[Действующее вещество субстанции-смеси: леналидомида гидрохлорида моногидрат 18,16 мг/24,21 мг/30,27 мг, эквивалентно леналидомиду 15,00 мг/20,00 мг/25,00 мг

Вспомогательные вещества субстанции-смеси: маннитол, целлюлоза

микрокристаллическая, тип 102, крахмал прежелатинизированный, винная кислота] Вспомогательные вещества: маннитол, глицерила дибегенат

Капсула из гипромеллозы

Состав капсулы № 2 (15 мг)/№ 1 (20 мг)/№ 0 (25 мг)

Корпус капсулы: индигокармин (E132) (для капсул 15 мг и 20 мг), краситель железа оксид красный (E172) (для капсул 25 мг), краситель железа оксид чёрный (E172) (для капсул 25 мг), краситель железа оксид жёлтый (E172) (для капсул 25 мг), титана диоксид (E171), каррагинан, калия хлорид, вода очищенная, гипромеллоза 2910

Крышечка капсулы: индигокармин (E132) (для капсул 20 мг), краситель железа оксид красный (E172) (для капсул 15 мг и 25 мг), краситель железа оксид чёрный (E172) (для капсул 15 мг и 25 мг), краситель железа оксид жёлтый (E172), титана диоксид (E171), каррагинан, калия хлорид, вода очищенная, гипромеллоза 2910

Состав чёрных чернил (для капсул 2,5 мг, 5 мг, 15 мг, 20 мг): шеллак, этанол безводный1, изопропанол1, бутанол1, пропиленгликоль1, аммиака раствор концентрированный1, краситель железа оксид чёрный (E172), калия гидроксид1, вода очищенная1

Состав белых чернил (для капсул 7,5 мг, 10 мг, 25 мг): шеллак, этанол безводный1, изопропанол1, бутанол1, пропиленгликоль1, натрия гидроксид1, повидон, титана диоксид (E171)

1 Отсутствуют в готовых капсулах из гипромеллозы, так как испаряются после стадии печати и сушки.

Описание

Капсулы 2,5 мг: Твёрдые капсулы № 4, крышечка и корпус капсулы зелёного цвета. На корпусе капсулы черными чернилами нанесена надпись «2.5».

Содержимое капсул: порошок от белого до жёлто-белого или до коричнево-белого цвета.

Капсулы 5 мг: Твёрдые капсулы № 2, крышечка и корпус капсулы синего цвета. На корпусе капсулы черными чернилами нанесена надпись «5».

Содержимое капсул: порошок от белого до жёлто-белого или до коричнево-белого цвета.

Капсулы 7,5 мг: Твёрдые капсулы № 1, крышечка и корпус капсулы коричневого цвета. На корпусе капсулы белыми чернилами нанесена надпись «7.5».

Содержимое капсул: порошок от белого до жёлто-белого или до коричнево-белого цвета.

Капсулы 10 мг: Твёрдые капсулы № 0, крышечка капсулы зелёного цвета, корпус капсулы коричневого цвета. На корпусе капсулы белыми чернилами нанесена надпись «10».

Содержимое капсул: порошок от белого до жёлто-белого или до коричнево-белого цвета.

Капсулы 15 мг: Твёрдые капсулы № 2, крышечка капсулы коричневого цвета, корпус капсулы синего цвета. На корпусе капсулы черными чернилами нанесена надпись «15».

Содержимое капсул: порошок от белого до жёлто-белого или до коричнево-белого цвета.

Капсулы 20 мг: Твёрдые капсулы № 1, крышечка капсулы зелёного цвета, корпус капсулы синего цвета. На корпусе капсулы черными чернилами нанесена надпись «20».

Содержимое капсул: порошок от белого до жёлто-белого или до коричнево-белого цвета.

Капсулы 25 мг: Твёрдые капсулы № 0, крышечка и корпус капсулы коричневого цвета. На корпусе капсулы белыми чернилами нанесена надпись «25».

Содержимое капсул: порошок от белого до жёлто-белого или до коричнево-белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия

Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном, компонентом ферментного комплекса куллин-RING ЕЗ убиквитинлигазы, который включает белок-1 (DDB1), связывающийся с повреждённой дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллинов 1 (Roc1). В гемопоэтических клетках связывание леналидомида с цереблоном мобилизует субстратные белки Aiolos и Ikaros, являющиеся факторами транскрипции в лимфоидных клетках, что приводит к их убинквитинированию и последующему распаду и обуславливает прямые цитотоксический и иммуномодулирующий эффекты.

В частности, леналидомид ингибирует пролиферацию и усиливает апоптоз определённых злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ), клетки фолликулярной лимфомы (ФЛ) и клетки с делециями хромосомы 5), усиливает иммунитет, опосредованный Т-клетками и клетками — естественными киллерами (ЕК), и увеличивает число ЕК, Т-клеток и ЕК Т-клеток. При миелодиспластическом синдроме (МДС) с изолированной делецией 5q (МДС5q) леналидомид избирательно ингибирует патологический клон, усиливая апоптоз клеток с изолированной делецией 5q. Комбинация леналидомида и ритуксимаба увеличивает антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и прямой апоптоз злокачественных клеток ФЛ.

Механизм действия леналидомида также включает антиангиогенные и проэритропоэтические свойства. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток, и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками, и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность леналидомида были изучены в шести клинических исследованиях (КИ) фазы III при впервые диагностированной ММ (ВДММ), в двух КИ фазы III при рецидивирующей рефрактерной ММ, в одном КИ фазы III и в одном КИ фазы II при МДС, в одном КИ фазы II при лимфоме из клеток мантийной зоны (МКЛ), в одном КИ фазы III и одном КИ фазы IIIb при фолликулярной лимфоме (ФЛ) и лимфоме клеток маргинальной зоны (ЛМЗ).

Фармакокинетика

Леналидомид имеет в своей структуре асимметрический атом углерода, поэтому может существовать в виде двух оптически активных форм: S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь. Леналидомид обычно лучше растворяется в органических растворителях, но имеет наилучшую растворимость в 0.1N буферном растворе соляной кислоты.

Всасывание

После приёма внутрь натощак здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается, при этом максимальная концентрация (Cmax) достигается через 0,5–2 ч после однократного приёма. У пациентов, а также здоровых добровольцев Cmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приёмы препарата не приводят к его кумуляции (накоплению). В плазме крови относительные экспозиции S- и R- энантиомеров леналидомида составляют примерно 56 % и 44 %, соответственно.

Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов у здоровых добровольцев понижает степень всасывания, что приводит к уменьшению AUC примерно на 20 %, а Cmax на 50 % в плазме крови. Однако в основных КИ препарата при лечении ММ и МДС, в которых были установлены эффективность и безопасность леналидомида, пациенты принимали препарат независимо от приёма пищи.

Таким образом, леналидомид можно принимать вне зависимости от приёма пищи.

Результаты популяционного анализа фармакокинетических данных показали, что скорость всасывания леналидомида после приёма внутрь аналогична у пациентов с ММ, МДС и ЛМК.

Распределение

В условиях in vitro связь (14C)-леналидомида с белками плазмы крови была низкой, и в среднем, составляла 23 % и 29 % у пациентов с множественной миеломой и здоровых добровольцев, соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01 % от дозы) после приёма его в дозе 25 мг в сутки (мг/сут), но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после его прекращения приёма препарата (см. размел «Особые указания»).

Метаболизм и выведение

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома P450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома P450, маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP): MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (OAT) ОАТ1 и ОАТЗ, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчиков органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2, белка-переносчика семейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2.

Исследования in vitro показали, что леналидомид не оказывает ингибирующего действия на экспортирующую помпу солей желчных кислот (BSEP), BCRP, MRP2, ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ или ОСТ2.

Большая часть леналидомида выводится почками. Вклад почечной экскреции в общий клиренс у пациентов с нормальной функцией почек составлял 90 %, 4 % леналидомида выводилось кишечником.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82 % его дозы выделяется почками в неизменённом виде. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил- леналидомид составляют 4,59 % и 1,83 % от экскретированной дозы, соответственно.

Почечный клиренс леналидомида превышает скорость гломерулярной фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер. При приёме в дозах (5–25 мг/сут) период полувыведения препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и от 3 до 5 ч у пациентов с ММ, МДС и ЛМК.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пожилые пациенты

Специальных КИ для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика леналидомида изучалась у пациентов с почечной недостаточностью, вызванной незлокачественными причинами. В этом исследовании для оценки функции почек использовали два метода: измерение почечного клиренса креатинина (КК) в течение 24 ч и расчёт КК по формуле Кокрофта-Голта. Результаты показали пропорциональное снижение общего клиренса препарата по мере снижения функции почек (<50 мл/мин), в результате приводившее к повышению AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5  раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 ч (у пациентов с КК >50 мл/мин) до более 9 ч (у пациентов с КК <50 мл/мин). При этом почечная недостаточность не влияла на абсорбцию леналидомида при приёме внутрь. Значения Сmax не различались у здоровых добровольцев и пациентов с почечной недостаточностью. Примерно 30 % препарата выводилось из организма в ходе 4-часового сеанса диализа. Рекомендации по изменению дозы препарата МИЕЛАНИКС у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Печёночная недостаточность

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (N = 16, общий билирубин в 1–1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), или ACT >ВГН) показал отсутствие влияния печёночной недостаточности лёгкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Данных в отношении пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести не получено.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33–135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания (ММ, МДС или ЛМК) на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Доклинические данные по безопасности

По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли > 2000 мг/кг/сут у грызунов. Повторное пероральное введение препарата в дозах 75, 150 и 300 мг/кг/сут крысам в течение 26 недель вызывало обратимое, связанное с терапией повышение минерализации почечной лоханки при введении всех 3 доз, наиболее заметное у самок. Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг/сут, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения AUC. Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сут в течение 20 недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря веса тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сут в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC.

В исследованиях мутагенности in vitro (тест оценки обратных мутаций на бактериях, анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека, генотоксический тест на клетках мышиной лимфомы, исследование трансформации клеток эмбриона сирийского хомячка) и in vivo (микроядерный тест на крысах) не отмечено влияния препарата на генетическом или хромосомном уровне. Исследования канцерогенности препарата не проводили.

Исследования токсического влияния препарата на развитие эмбриона/плода ранее проводились на кроликах. В этих исследованиях кроликам внутрь вводили препарат в дозах 3, 10 и 20 мг/кг/сут. После применения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут отмечали дозозависимую агенезию средней доли лёгкого, а при введении дозы 20 мг/кг/сут — смещение почек. Хотя эти неблагоприятные явления наблюдались при применении доз, токсичных для беременных самок, они могут быть обусловлены прямым воздействием препарата. На фоне применения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут также отмечали изменения скелета и мягких тканей плода.

Показания

Множественная миелома

В комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой.

Для поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Для лечения в составе комбинированной терапии взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.

Миелодиспластические синдромы

Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, развившейся на фоне миелодиспластических синдромов низкой или промежуточной-1 группы риска, ассоциированных с цитогенетическим нарушением в виде делении 5q в присутствии или в отсутствии других цитогенетических нарушений.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны.

Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

В комбинации с ритуксимабом (анти-CD20 антителом) для лечения взрослых пациентов с ранее леченной фолликулярной лимфомой или лимфомой из клеток маргинальной зоны.

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.
  • Беременность и период грудного вскармливания.
  • Сохранённый репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы контролируемого медицинского применения леналидомида (см. «Особые указания» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
  • Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».
  • Детский возраст до 18 лет (по соображениям безопасности).

С осторожностью

  • У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
  • У пациентов с почечной и/или печёночной недостаточностью (см. «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).
  • У пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, включая тромбоз в анамнезе (при лечении леналидомидом в комбинации с дексаметазоном) (см. «Особые указания»).
  • При совместном применении со статинами; с миелодепрессивными препаратами; с препаратами, повышающими склонность к кровотечениям; с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Особые указания»).
  • У пациентов с МКЛ с высокой опухолевой массой (см. «Особые указания»).
  • У пациентов с гепатитом B (HBV) в анамнезе, включая пациентов с положительным результатом на антитела к ядерному антигену HBV (анти-НВс) и отрицательным результатом на поверхностный антиген вируса HBV (HBsAg) (см. «Особые указания»).

Применение при беременности и лактации

Учитывая наличие тератогенного потенциала применение леналидомида должно осуществляться в строгом соответствии с Программой контролируемого медицинского применения леналидомида (см. «Особые указания»), за исключением тех случаев, когда отсутствие репродуктивного потенциала у пациентки надёжно подтверждено.

Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом / Контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнёром пациента, получающего леналидомид, её также направляют к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций.

Леналидомид содержится в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется у здоровых мужчин через 3 дня после прекращения применения препарата (см. «Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения препарата у пациентов особых групп, например, при нарушении функции почек, все мужчины, принимающие леналидомид, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнёр — беременная женщина или женщина с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующая контрацепцию.

Беременность

Леналидомид — структурный аналог талидомида, который является известным тератогеном. Известно, что приём талидомида беременными женщинами вызывает тяжёлые жизнеугрожающие врождённые нарушения у плода.

Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/сут. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в том числе заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детёнышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности. Также у единичных плодов наблюдалось повреждение внутренних органов (изменение цвета, красные очаги в различных органах, небольшая бесцветная масса выше атриовентрикулярного клапана, уменьшенный желчный пузырь, деформированная диафрагма).

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее для талидомида.

Вследствие ожидаемого тератогенного эффекта леналидомида его приём противопоказан во время беременности, (см. «Противопоказания»).

Период грудного вскармливания

Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали приблизительно в 200–500 раз терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, соответственно, в пересчёте на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

Способ применения и дозы

Лечение леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача-химиотерапевта.

Для всех показаний:

  • Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. «Особые указания»).
  • Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления следует производить при развитии тромбоцитопении, нейтропении 3 и 4 степени тяжести или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.
  • В случае нейтропении следует рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.
  • Если с момента пропущенного приёма очередной дозы препарата прошло менее 12 ч, пациент может принять эту пропущенную дозу, а если прошло более 12 ч — пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза должна быть принята на следующий день, в обычное время.

Препарат Леналидомид-КРКА предназначен только для приёма внутрь. Для осуществления приведённых режимов дозирования необходимо применять препарат в соответствующих дозировках.

Режим дозирования

Впервые диагностированная множественная миелома

Леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой
Начальная терапия: леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Не следует начинать терапию леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1,0 × 109/л и/или число тромбоцитов <50 × 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь, либо:

1. с 1 по 14 день каждого 21-дневного цикла лечения

или

2. с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Бортезомиб должен применяться в виде подкожной инъекции (1,3 мг/м2 площади поверхности тела) два раза в неделю в 1,4, 8 и 11 дни каждого 21- или 28-дневного цикла. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет:

1. 20 мг один раз в день внутрь в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12

или

2. 40 мг один раз в день внутрь с 1 по 4 и с 9 по 12 день каждого цикла.

Рекомендуется до 8 повторных 21-дневных или 6 повторных 28-дневных циклов (24 недели начальной терапии).

Рекомендуемый режим дозирования для леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

До 8 циклов

День (21-дневного цикла)

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15–21

Леналидомид (25 мг)

Бортетомиб (1,3 мг/м2)

Дексаметазон (20 мг)

или

День (28-дненного цикла)

До 6 циклов

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22-28

Леналидомид (25 мг)

Бортезомид (1,3 мг/м2)

Дексаметазон

(40 мг)

Непрерывная терапия у пациентов, которым показана трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

У пациентов, которым показана ТГСК, мобилизация гематологических стволовых клеток должна происходить в первые 4 цикла начальной терапии.

Непрерывная терапия у пациентов, которым не показана трансплантация: леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания

Продолжают приём леналидомида 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов в комбинации с дексаметазоном. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

Пошаговое снижение дозы

Леналидомид*

Начальная доза

25 мг

Доза уровня -1

20 мг

Доза уровня -2

15 мг

Доза уровня -3

10 мг

Доза уровня -4

5 мг

Доза уровня -5

2,5 мг или 5 мг каждые 48 ч

* Снижение дозы для всех препаратов может осуществляться независимо

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов

Рекомендации

Снизилось до <30 × 109

Восстановилось до ≥ 50 × 109

Приостановить лечение леналидомидом

Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день

Каждое последующее снижение < 30 × 109

Восстановилось до ≥ 50 × 109

Приостановить лечение леналидомидом

Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

Нейтропения

АЧН

Рекомендации*

Снизилось до <0,5 × 109/л или фебрильная нейтропения (лихорадка с температурой тела ≥38 °С; <1 × 109 / л)

Восстановилось до ≥ 1 × 109

Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней

Возобновить лечение в дозе уровня -1 один раз в день

Каждое последующее снижение < 0,5 × 109/л или фебрильная нейтропения

Восстановилось до ≥ 1 × 109

Приостановить лечение леналидомидом

Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

* На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида

Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Поддерживающая терапия леналидомидом может быть начата при условии полноценного восстановления гематологических показателей после ТГСК у пациентов, не имеющих признаков прогрессирования. Леналидомид не следует назначать, если АЧН <1,0 × 109/л и/или число тромбоцитов <75 × 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь непрерывно (с 1 по 28 день повторных 28-дневных циклов) до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза (10 мг)

При повышении дозы (15 мг)*

Доза уровня -1

5 мг

10 мг

Доза уровня -2

5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)

5 мг

Доза уровня -3

Не применимо

5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)

Не применять дозы ниже 5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)

После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов

Рекомендации

Снизилось до <30 × 109

Восстановилось до ≥ 30 × 109

Приостановить лечение леналидомидом.

Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день

Каждое последующее снижение <30 × 109

Восстановилось до ≥ 30 × 109

Приостановить лечение леналидомидом.

Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

Нейтропения

АЧН

Рекомендации*

Снизилось до <0,5 × 109

Восстановилось до ≥ 0,5 × 109

Приостановить лечение леналидомидом.

Возобновить лечение в дозе уровня -1 один раз в день

Каждое последующее снижение < 0,5 × 109

Восстановилось до ≥ 0,5 × 109

Приостановить лечение леналидомидом

Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

* На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида.

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация

Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН <1,0 × 109/л и/или число тромбоцитов <50 × 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1,8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

Пошаговое снижение дозы

Леналидомид*

Дексаметазон*

Начальная доза

25 мг

40 мг

Доза уровня -1

20 мг

20 мг

Доза уровня -2

15 мг

12 мг

Доза уровня -3

10 мг

8 мг

Доза уровня -4

5 мг

4 мг

Доза уровня -5

2,5 мг

Не применимо

* Снижение дозы для каждого препарата может осуществляться независимо

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов

Рекомендации

Снизилось до <25 × 109

Восстановилось до > 50 × 109

Прекратить лечение леналидомидом до конца цикла*.

Возобновить лечение в меньшей дозе (в следующем цикле снизить дозу на один уровень)

* Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на > 15 день цикла, лечение леналидомидом рекомендуется приостановить, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28-дневного цикла

Нейтропения

АЧН

Рекомендации*

Первое снижение до <0,5 × 109/л.

Восстановилось до ≥ 1 × 109/л и нейтропения — единственное проявление токсичности.

Приостановить лечение леналидомидом.

Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день.

Восстановилось до ≥ 0,5x109/л и наблюдаются другие, отличные от нейтропении, виды гематологической ДЛТ

Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день

Каждое последующее снижение <0,5 × 109

Восстановилось до ≥ 0,5 × 109

Приостановить лечение леналидомидом.

Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

* На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида

Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, она может быть повышена до следующей, более высокой дозы (вплоть до начальной дозы) на фоне улучшения функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение минимум 2 последовательных циклов: АЧН ≥1,5 × 109/л и число тромбоцитов ≥ 100 × 109/л в начале нового цикла).

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым не показана ТГСК

Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН <1,5 × 109/л и/или число тромбоцитов <75 × 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана — 0,18 мг/кг и преднизолона — 2 мг/кг внутрь в 1-4 дни повторных 28-дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из-за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом: 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания.

Пошаговое снижение дозы

Леналидомид

Мелфалан

Преднизолон

Начальная доза

10мг*

0,18 мг/кг

2 мг/кг

Доза уровня -1

7,5 мг

0,14 мг/кг

1 мг/кг

Доза уровня -2

5 мг

0,10 мг/кг

0,5 мг/кг

Доза уровня -3

2,5 мг

Не применимо

0,25 мг/кг

* Если нейтропения является единственным проявлением токсичности на фоне применения любой дозы, следует добавить к терапии Г-КСФ и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов

Рекомендации

Первое снижение до <25 × 109

Восстановилось до ≥ 25 × 109

Приостановить лечение леналидомидом.

Возобновить лечение леналидомидом и мелфаланом в дозе уровня -1

Для каждого последующего снижения <30 × 109

Восстановилось до ≥ 30 × 109

Приостановить лечение леналидомидом.

Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (дозе уровня -2 или -3) один раз в день

Нейтропения

АЧН

Рекомендации*

Первое снижение до <0,5 × 109*

Восстановилось до ≥ 0,5 × 109/л и нейтропения — единственное проявление токсичности

Приостановить лечение леналидомидом.

Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день

Восстановилось до >0,5 × 109/л и наблюдаются другие гематологические ДДТ, отличные от нейтропении

Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день

Каждое последующее снижение <0,5 × 109

Восстановилось до ≥ 0,5 × 109

Приостановить лечение леналидомидом.

Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

* На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида

Множественная миелома у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии

Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН <1,0 × 109/л и/или количество тромбоцитов <75 × 109/л или, в зависимости от степени инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов <30 × 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день в 1- 21 день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день в 1–4, 9–12 и 17–20 дни каждого 28-дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по 40 мг один раз в день в 1–4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза

25 мг

Доза уровня -1

15 мг

Доза уровня -2

10 мг

Доза уровня -3

5 мг

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов

Рекомендации

Первое снижение <30 × 109

Восстановилось ≥ 30 × 109

Приостановить лечение леналидомидом.

Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1

Каждое последующее снижение <30 × 109

Восстановилось ≥30 × 109

Приостановить лечение леналидомидом.

Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -2 или -3) один раз в день. Не применять дозы препарата ниже 5 мг в день

Нейтропения

АНЧ

Рекомендации*

Первое снижение <0,5 × 109

Восстановилось ≥ 0,5 × 109/л и нейтропения — единственное проявление токсичности

Приостановить лечение леналидомидом.

Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день

Восстановилось >0,5 × 109/л и есть другие проявления гематологической ДЛТ, отличные от нейтропении

Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня — 1 один раз в день

Для каждого последующего снижения <0,5 × 109

Восстановилось ≥ 0,5 × 109

Приостановить лечение леналидомидом.

Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1,-2 или -3) один раз в день. Не применять дозы препарата ниже 5 мг один раз в день

* На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида.

Миелодиспластические синдромы

Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН <0,5 × 109/л и/или количество тромбоцитов <25 × 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза

10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней

Доза уровня -1

5,0 мг один раз в день с 1 по 28 день каждые 28 дней

Доза уровня -2

2,5 мг один раз в день с 1 по 28 день каждые 28 дней

Доза уровня -3

2,5 мг через день с 1 по 28 день каждые 28 дней

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов

Рекомендации

Снизилось до <25 × 109

Восстановилось до ≥ 25 × 109/л — <50 × 109/л минимум дважды за период ≥7 дней или, когда число тромбоцитов восстанавливается до ≥ 50 × 109/л в любой промежуток времени

Приостановить лечение леналидомидом.

Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1,-2 или -3).

Нейтропения

АЧН

Рекомендации

Снизилось до <0,5 × 109

Восстановилось до ≥ 0,5 × 109

Приостановить лечение леналидомидом.

Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1,-2 или -3)

Прекращение приёма леналидомида

Лечение леналидомидом следует прервать у тех пациентов, у которых в течение 4 месяцев после начала терапии отсутствует хотя бы незначительная эритроидная реакция, у которых отмечается, по меньшей мере, 50% снижение потребности в гемотрансфузиях, или, при отсутствии гемотрансфузий, наблюдается увеличение гемоглобина на 1 г/дл.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза

25 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней

Доза уровня -1

20 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней

Доза уровня -2

15 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней

Доза уровня -3

10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней

Доза уровня -4

5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней

Доза уровня-5

2,5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней 5 мг через день с 1 по 21 день каждые 28 дней

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов

Рекомендации

Снизилось до <50 × 109

Восстановилось до ≥ 60 × 109

Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней.

Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1)

Каждое последующее снижение <50 × 109

Восстановилось до ≥ 60 × 109

Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней.

Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -2, -3, -4 или -5). Не применять дозы препарата ниже уровня -5.

Нейтропения

Количество нейтрофилов

Рекомендации

Снизилось до <1 × 109/л по меньшей мере в течение 7 дней или

Снизилось до <1 × 109/л в сочетании с лихорадкой (температура тела> 38,5 °С) или

Снизилось до <0,5 × 109

Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней

Восстановилось до ≥ 1 × 109

Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1)

Каждое последующее снижение <1 × 109/л по меньшей мере в течение 7 дней или

снижение <1 × 109/л в сочетании с лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °С) или

снижение до <0,5 × 109

Восстановилось до ≥ 1 × 109

Приостановить лечение леналидомидом.

Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -2, -3, -4 или -5). Не применять дозы препарата ниже уровня -5

Фолликулярная лимфома (ФЛ) или лимфома из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ)

Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН <1,0 × 109/л и/или количество тромбоцитов <50 × 109/л, если только это не вызвано инфильтрацией костного мозга при лимфоме.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 20 мг внутрь один раз в день в 1- 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 12 циклов). Рекомендуемая начальная доза ритуксимаба составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно (в/в) каждую неделю в 1 цикле (1,8, 15 и 22 дни) и в 1 день каждого 28-дневного цикла для 2-5 циклов.

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза

20 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней

Доза уровня -1

15 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней

Доза уровня -2

10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней

Доза уровня -3

5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней

Для коррекции дозы в результате токсичности с ритуксимабом следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов

Рекомендации

Снизилось до <50 × 109

Восстановилось до ≥ 50 × 109

Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней.

Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1)

Каждое последующее снижение <50 × 109

Восстановилось до ≥ 50 × 109

Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней.

Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -2, -3). Не применять дозы препарата ниже уровня -3

Нейтропения

АЧН

Рекомендации*

Снизилось до <1 × 109/л по меньшей мере в течение 7 дней или

Снизилось до <1 × 109/л в сочетании с лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °С) или

Снизилось до < 0,5 × 109

Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней

Восстановилось до ≥ 1 × 109

Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -1)

Каждое последующее снижение <1 × 109/л по меньшей мере в течение 7 дней или

снижение <1 × 109/л в сочетании с лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °С) или

снижение до <0,5 x 109

Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1раза в 7 дней

Восстановилось до ≥1 × 109

Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня -2, -3). Не применять дозы препарата ниже уровня -3

* На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, следует добавить Г-КСФ

Лимфома из клеток мантийной зоны (МКЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ) или лимфома из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ)

Синдром лизиса опухоли (TLS)

Все пациенты должны получать профилактическое лечение TLS (аллопуринол, расбуриказа или аналоги в соответствии с рекомендациями медицинского учреждения) и обезвоживания (перорально) в течение первой недели первого цикла или в течение более длительного периода, если это клинически показано. Для мониторинга TLS необходимо проводить развернутый биохимический анализ крови, назначаемый еженедельно в течение первого цикла и в соответствии с клиническими показаниями.

Приём леналидомида можно продолжать (с поддержанием дозы) у пациентов с лабораторным TLS или клиническим TLS 1 степени, или на усмотрение врача снизить дозу на один уровень и продолжить приём леналидомида. Необходимо обеспечить интенсивную внутривенную гидратацию и соответствующее лечение в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи до коррекции нарушения баланса электролитов. Для снижения уровня гиперурикемии может потребоваться терапия расбуриказой. Госпитализация пациента будет осуществляться по решению врача.

У пациентов с клиническим TLS 2-4 степени необходимо приостановить приём леналидомида и проводить развёрнутый биохимический анализ крови еженедельно или по клиническим показаниям. Необходимо обеспечить интенсивную внутривенную гидратацию и соответствующее лечение в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи до коррекции нарушения баланса электролитов. Терапия расбуриказой и госпитализация будут осуществляться по решению врача. При уменьшении степени TLS до 0 по решению врача возобновляют прием леналидомида в дозе следующего более низкого уровня (см. «Особые указания»).

Синдром «опухолевой вспышки» (синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли, TFR)

У пациентов с TFR 1 или 2 степени решение о прерывании лечения леналидомидом или уменьшения его дозы остаётся на усмотрение врача. По усмотрению врача может быть назначена терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), ограниченная по продолжительности терапия глюкокортикостероидами и/или наркотическими анальгетиками. У пациентов с TFR 3 или 4 степени терапию леналидомидом следует приостановить и начать терапию НПВП, глюкокортикостероидами и/или наркотическими анальгетиками. Когда выраженность TFR снизится до < 1 степени, возобновляют лечение леналидомидом в дозе того же уровня в течение оставшейся части цикла. Симптоматическая терапия TFR проводится согласно рекомендациям по лечению TFR 1 и 2 степени (см. «Особые указания»).

Все показания

При развитии у пациента других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, лечение леналидомидом следует приостановить. По решению врача лечение леналидомидом может быть возобновлено в дозе следующего, более низкого уровня при снижении выраженности токсичности до ≤ 2 степени.

Следует рассмотреть вопрос о приостановке или прекращении лечения леналидомидом в случае развития кожной сыпи 2 или 3 степени. Лечение леналидомидом следует прекратить при ангионевротическом отёке, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи, или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) или лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), и не возобновлять после прекращения этих реакций.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Леналидомид не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет по соображениям безопасности.

Пожилые пациенты

Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в разделе «Фармакокинетика». Леналидомид назначали пациентам с ММ в возрасте до 91 года, пациентам с МДС — до 95 лет, а пациентам с МКЛ — до 88 лет. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация

Перед назначением лечения пациентам с ВДММ в возрасте 75 лет и старше необходимо провести тщательное обследование (см. «Особые указания»). Для пациентов старше 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в день в 1,8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла лечения. Изменение дозы не рекомендуется для пациентов старше 75 лет, которые принимают леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном.

У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид, серьёзные нежелательные лекарственные реакции (НИР) и НЛР, которые привели к прекращению лечения, отмечались чаще.

Комбинированная терапия леналидомидом хуже переносилась пациентами с ВДММ старше 75 лет по сравнению с молодыми пациентами. Пациенты более старшего возраста чаще прекращали приём препарата из-за индивидуальной непереносимости (НЛР 3 или 4 степени и серьёзные НЛР), чем пациенты в возрасте до 75 лет.

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Процент пациентов с ММ в возрасте 65 лет и старше, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий в эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату пациентов старшей возрастной группы.

Миелодиспластические синдромы

Среди пациентов с МДС, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.

Лимфома из клеток мантийной зоны

У пациентов с МКЛ, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.

Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

У пациентов с ФЛ или ЛМЗ, принимавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом, общая частота НЛР одинакова для пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами младше 65 лет. Не отмечено различий в эффективности между двумя возрастными группами пациентов.

Пациенты с нарушениями функций почек

Леналидомид выделяется, главным образом, почками. По мере нарастания степени нарушения почечной функции снижается толерантность к терапии (см. «Особые указания»). Рекомендуется с осторожностью подбирать дозу препарата и мониторировать функцию почек.

Для пациентов с ММ, МДС, МКЛ, ФЛ или ЛМЗ и почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести не требуется изменения дозы леналидомида.

Рекомендуются следующие изменения режима дозирования в начале терапии и в ходе её в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек (для пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а также ТСПН). Исследования фазы III при ТСПН (КК <30 мл/мин, требует проведения диализа) не проводились.

Множественная миелома

Состояние функции почек (КК)

Изменение дозы

Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤ КК < 50 мл/мин)

10 мг один раз в день*

Почечная недостаточность тяжёлой степени тяжести (КК < 30 мл/мин, не требуется диализ)

7,5 мг один раз в день или 15 мг через день

Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК < 30 мл/мин, требуется диализ)

5 мг один раз в день. В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа

* Доза препарата может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей её переносимости

Миелодиспластические синдромы

Состояние функции почек (КК)

Изменение дозы

Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤ КК < 50 мл/мин)

Начальная доза

5 мг один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28- дневных циклов)

Доза уровня -1*

2,5 мг один раз в день (с 1 по 28 день во время повторных 28- дневных циклов)

Доза уровня -2*

2,5 мг через день

(с 1 по 28 день во время повторных 28- дневных циклов)

Почечная недостаточность тяжёлой степени тяжести (КК < 30 мл/мин, не требуется диализ)

Начальная доза

2,5 мг один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28- дневных циклов)

Доза уровня -1*

2,5 мг через день (с 1 по 28 день во время повторных 28-дневных циклов)

Доза уровня -2*

2,5 мг два раза в неделю (с 1 по 28 день во время повторных 28- дневных циклов)

Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК <30 мл/мин, требуется диализ)

В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа.

Начальная доза

2,5 мг один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28- дневных циклов)

Доза уровня -1*

2,5 мг через день (с 1 по 28 день во время повторных 28- дневных циклов)

Доза уровня -2*

2,5 мг два раза в неделю (с 1 по 28 день во время повторных 28- дневных циклов)

* Возможности изменения дозы в ходе лечения или его возобновления при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, представлены выше

Лимфома из клеток мантийной зоны

Состояние функции почек (КК)

Изменение дозы

(с 1 по 21 день во время повторных 28- дневных циклов)

Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤ КК < 50 мл/мин)

10 мг один раз в день*

Почечная недостаточность тяжёлой степени тяжести (КК < 30 мл/мин, не требуется диализ)

7,5 мг один раз в день или 15 мг через день

Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК < 30 мл/мин, требуется диализ)

5 мг один раз в день. В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа.

* Доза может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии, если пациент не отвечает на лечение и при этом у него не наблюдаются признаки непереносимости

Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны

Состояние функции почек (КК)

Изменение дозы

(с 1 по 21 день во время повторных 28- дневных циклов)

Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤ КК < 60 мл/мин)

10 мг один раз в день1,2

Почечная недостаточность тяжёлой степени тяжести (КК < 30 мл/мин, не требуется диализ)

Нет доступных данных3

Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК < 30 мл/мин, требуется диализ)

Нет доступных данных3

1 Доза может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии, если у пациента не наблюдалось признаков непереносимости

2 Для пациентов, получающих начальную дозу 10 мг, в случае снижения дозы для лечения нейтропении или тромбоцитопении или других видов токсичности 3 или 4 степени тяжести, сочтённой связанной с леналидомидом, не применять дозы препарата ниже 5 мг через день или 2,5 мг один раз в день

3 Пациенты с почечной недостаточностью тяжёлой степени тяжести или ТСПН были исключены из исследования

После начала лечения леналидомидом последующее изменение дозы у пациентов с нарушениями функции почек должно базироваться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось ранее.

Пациенты с нарушениями функций печени

Применение леналидомида формально не изучали у пациентов с нарушенной функцией печени, поэтому рекомендации относительно изменения дозы у данной категории пациентов отсутствуют.

Способ применения

Внутрь.

Капсулы препарата Леналидомид-КРКА нельзя открывать, разламывать или разжёвывать, их рекомендуется принимать согласно схеме терапии в одно и то же время до или после приёма пищи, проглатывая целиком и запивая водой.

Побочные эффекты

Обзор профиля безопасности

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

Серьёзные НЛР, которые наблюдались чаще (≥5 %) на фоне поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо, были следующими:

  • пневмонии (10,6 %)
  • инфекционные заболевания лёгких (9,4 %)

В двух КИ НЛР, которые регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в рамках поддерживающей терапии, чем плацебо, были следующие: нейтропения (60,8–71,9 %), тромбоцитопения (23,5–61,6 %), бронхит (47,4 %), диарея (38,9–46,4 %), назофарингит (34,8 %), мышечные судороги (33,4 %), лейкопения (18,8–31,7 %), астения (29,7 %), кашель (27,3 %), инфекции верхних дыхательных путей (26,8 %), сыпь (25,0 %), гастроэнтерит (22,5 %), лихорадка (20,5 %), повышенная утомляемость (17,9 %) и анемия (13,8 %).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Серьёзными НЛР, наблюдаемыми чаще (>5 %) при приёме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение 18 4-недельных циклов (Rd 18), чем на фоне приёма мелфалана, преднизолона и талидомида (МРТ), были:

  • пневмония (9,8 %)
  • почечная недостаточность (в том числе острая) (6,3 %)

Из НЛР на фоне низких доз дексаметазона чаще, чем на фоне МРТ наблюдались: диарея (45,5 %), повышенная утомляемость (32,8 %), боли в спине (32,0 %), астения (28,2 %), бессонница (27,6 %), сыпь (24,3 %), снижение аппетита (23,1 %), кашель (22,7 %), лихорадка (21,4 %), а также мышечные судороги (20,5 %).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Серьезными НЛР, более часто (>5 %) наблюдаемыми при приёме мелфалана, преднизолона и леналидомида, с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR+R) или при приёме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией плацебо (MPR+p), чем при приёме мелфалана, преднизолона и плацебо с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРр+р), были:

  • фебрильная нейтропения (6,0 %)
  • анемия (5,3 %)

Из НЛР чаще наблюдались: нейтропения (83,3 %), анемия (70,7 %), тромбоцитопения (70,0 %), лейкопения (38,8 %), запор (34,0 %), диарея (33,3 %), сыпь (28,9 %), лихорадка (27,0 %), периферические отёки (25,0 %), кашель (24,0 %), снижение аппетита (23,7 %) и астения (22,0 %).

Множественная миелома: пациенты, получившие, как минимум, одну линию терапии

К серьёзным НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона относились:

  • венозная тромбоэмболия (ТЭ) (тромбоз глубоких вен, ТЭ лёгочной артерии)
  • нейтропения 4 степени тяжести

Следующие НЛР у пациентов ММ встречались чаще на фоне приёма леналидомида и дексаметазона, чем на фоне приёма плацебо и дексаметазона: повышенная утомляемость (43,9 %), нейтропения (42,2 %), запоры (40,5 %), диарея (38,5 %), мышечные судороги (33,4 %), анемия (31,4 %), тромбоцитопения (21,5 %) и сыпь (21,2 %).

Миелодиспластические синдромы

Большинство НЛР, как правило, развивались в течение первых 16 недель лечения леналидомидом.

Серьёзные НЛР включали:

  • венозную ТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭ лёгочной артерии)
  • нейтропению 3 или 4 степени тяжести, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3 или 4 степени тяжести

НЛР, которые наблюдались наиболее часто при лечении леналидомидом были следующие: нейтропения (76,8 %), тромбоцитопения (46,4 %), диарея (34,8 %), запор (19,6 %), тошнота (19,6 %), зуд (25,4 %), сыпь (18,1 %), повышенная утомляемость (18,1 %) и мышечные судороги (16,7 %).

Лимфома из клеток мантийной зоны

Серьёзные НЛР, которые наблюдались чаще в группе леналидомида были представлены:

  • нейтропенией (3,6 %)
  • ТЭ лёгочной артерии (3,6 %)
  • диареей (3,6 %)

Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомида: нейтропения (50,9 %), анемия (28,7 %), диарея (22,8 %), повышенная утомляемость (21,0 %), запор (17,4 %), лихорадка (16,8 %) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2 %).

Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти.

Частота НЛР, приведённых ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

НЛР были включены в соответствующую категорию в таблице ниже согласно максимальной частоте встречаемости в одном из основных КИ.

Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом при множественной миеломе

Таблица 1 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК, получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ.

Таблица 1. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом

Класс системы органов/

Предпочтительный термин

Все нежелательные реакции / Частота

Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести / Частота

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

Пневмония ◊,а, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции с нейтропенией, бронхит, грипп, гастроэнтерит, синусит, назофарингит, ринит

Часто

Инфекции, инфекции мочевыводящих путей ◊,*, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции лёгких

Очень часто

Пневмония ◊,а, инфекции с нейтропенией

Часто

Сепсис ◊,b, бактериемия, инфекции лёгких, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит, грипп, гастроэнтерит, опоясывающий лишай, инфекции.

Доброкачественные, злокачественные неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто

Миелодиспластический синдром,*

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения ^,◊, фебрильная нейтропения ^,◊,тромбоцитопения ^,◊, анемия, лейкопения, лимфопения

Очень часто

Нейтропения^,◊, фебрильная нейтропения^,◊, тромбоцитопения^,◊, анемия, лейкопения, лимфопения

Часто

Панцитопения

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Гипокалиемия

Часто

Гипокалиемия, дегидратация

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Парестезии

Часто

Периферическая нейропатияc

Часто

Головная боль

Нарушения со стороны сосудов

Часто

ТЭ лёгочной артерии,*

Часто

Тромбоз глубоких вен^,◊,d

Нарушения со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Кашель

Часто

Одышка, ринорея

Часто

Одышка

Нарушения со стороны ЖКТ

Очень часто

Диарея, запор, боль в животе, тошнота

Часто

Рвота, боль в эпигастрии

Часто

Диарея, рвота, тошнота

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто

Отклонения в значениях показателей функциональных проб печени

Часто

Отклонения в значениях показателей функциональных проб печени

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сыпь, сухость кожи

Часто

Сыпь, кожный зуд

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные судороги

Часто

Миалгия, скелетно-мышечная боль

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

Повышенная утомляемость, астения, лихорадка

Часто

Повышенная утомляемость, астения

Серьёзные нежелательные реакции в КП у пациентов с ВДММ после ТГСК

* Относится только к серьёзным нежелательным реакциям

^ См. «Описание отдельных НЛР»

a Обобщающий термин «пневмонии» включает следующие предпочтительные термины (ПТ): бронхопневмония: долевая пневмония: пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci; пневмония: пневмония, вызванная klebsiella или legionella или mycoplasma, или pneumococci, или streptococci, вирусная пневмония, заболевание лёгких, пневмонит

b Обобщающий термин «сепсис» включает следующие предпочтительные термины: бактериальный сепсис, сепсис, вызванный pneumococci или staphylococci, септический шок

с Обобщающий термин «периферическая нейропатия» включает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия

d Обобщающий термин «тромбоз глубоких вен» включает следующие предпочтительные термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, тромбоз вен

Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при множественной миеломе

Таблица 2 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группами сравнения в основных КИ ММ.

Таблица 2. НЛР, отмечавшиеся в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и нреднизолоном

Системно-органный класс /

Предпочтительный термин

Побочные реакции (суммарно) / Частота

Побочные реакции 3-4 степени тяжести / Частота

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

Пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), назофарингит, фарингит, бронхит.

Часто

Сепсис, синусит

Часто

Пневмония, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), воспаление подкожной клетчатки, сепсис, бронхит

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто

Базалиома^,◊, плоскоклеточный рак кожи^,◊,*

Часто

Острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, плоскоклеточный рак кожи^,◊,**

Нечасто

Острый Т-клеточный лейкоз, базалиома^,◊, синдром лизиса опухоли

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения^,◊, тромбоцитопения^,◊, анемия, геморрагические нарушения^, лейкопения

Часто

Фебрильная нейтропения^,◊, панцитопения

Нечасто

Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия

Очень часто

Нейтропения^,◊, тромбоцитопения^,◊, анемия, лейкопения

Часто

Фебрильная нейтропения^,◊, панцитопения, гемолитическая анемия

Нечасто

Гиперкоагуляция, коагулопатия

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто

Реакции гиперчувствительности^

-

Нарушения со стороны эндокринной системы

Часто

Гипотиреоз

-

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, снижение аппетита, снижение массы тела

Часто

Гипомагниемия, гиперурикемия, обезвоживание, гиперкальциемия+

Часто

Гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, сахарный диабет, гипофосфатемия, гипонатриемия, гиперурикемия, подагра, снижение аппетита, снижение массы тела

Нарушения психики

Очень часто

Депрессия, бессонница

Нечасто

Потеря либидо

Часто

Депрессия, бессонница

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Периферическая нейропатия (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор, извращение вкуса, головная боль

Часто

Атаксия, нарушение равновесия

Часто

Инсульт, головокружение, обморок

Нечасто

Внутричерепное кровоизлияние ^, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга

Нарушения со стороны органа зрения

Очень часто

Катаракта, нечеткость зрительного восприятия

Часто

Снижение остроты зрения

Часто

Катаракта

Нечасто

Слепота

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто

Глухота (в том числе тугоухость), шум в ушах

-

Нарушения со стороны сердца

Часто

Фибрилляция предсердий, брадикардия

Нечасто

Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия

Часто

Острый инфаркт миокарда (ИМ) ^,◊ , фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, тахикардия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто

Тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии) ^,◊

Часто

Снижение и повышение артериального давления, экхимозы^

Очень часто

Тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии) ^,◊

Часто

Васкулит

Нечасто

Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка, носовое кровотечение^

Часто

Респираторный дистресс-синдром, одышка

Нарушения со стороны ЖКТ

Очень часто

Запор, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия

Часто

Желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве)^, сухость во рту, стоматит, дисфагия

Нечасто

Колит, тифлит

Часто

Диарея, запор, боль в животе, тошнота, рвота

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

Отклонение значений функциональных проб печени от нормы

Нечасто

Печёночная недостаточность^

Часто

Холестаз, отклонение значений функциональных проб печени от нормы

Нечасто

Печёночная недостаточность^

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сыпь, кожный зуд

Часто

Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема

Нечасто

Нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации

Часто

Сыпь

Нарушении со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные судороги, боль в костях, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине), артралгия

Часто

Мышечная слабость, припухание суставов, миалгия

Часто

Мышечная слабость, боль в костях

Нечасто

Припухание суставов

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто

Почечная недостаточность (включая острую)

Часто

Гематурия^, задержка мочи, недержание мочи

Нечасто

Приобретённый синдром Фанкони

Нечасто

Тубулярный почечный некроз

Нарушения со стороны половых органов и молочных желёз

Часто

Эректильная дисфункция

-

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

Повышенная утомляемость, отёки (включая периферические), лихорадка, астения, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, кашель, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб)

Часто

Боль в груди, летаргия

Часто

Повышенная утомляемость, лихорадка, астения

Лабораторные и инструментальные данные

Часто

Повышение концентрации С-реактивного белка

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Часто

Падение, ушиб

^ Подробная информация представлена в конце данного раздела

НЛР, отмеченные как «серьёзные» в КП у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном

+ Относится только к серьёзным НЛР

* Плоскоклеточный рак колеи отмечайся в ходе КП у пациентов с ММ, ранее леченых леналидомидом дексаметазоном в сравнении с контрольной группой

** Плоскоклеточный рак колеи был зарегистрирован в КП у пациентов с ВДММ, получавших леналидомиддексаметазон в сравнении с контрольной группой

Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом

Таблица 3 и Таблица 4 подготовлены по данным, полученным в ходе проведения основных КИ у пациентов с МДС и JIMK. получавших монотерапию леналидомидом.

Таблица 3. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с МДС, получавших леналидомид#

Класс системы органов/

Предпочтительный термин

Все нежелательные реакции / Частота

Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести / Частота

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)

Очень часто

Пневмония

Часто

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции), бронхит

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Тромбоцитопения^,◊, нейтропения^,◊, лейкопения

Очень часто

Тромбоцитопения^,◊, нейтропения^,◊, лейкопения

Часто

Фебрильная нейтропения^,◊

Нарушения со стороны эндокринной системы

Очень часто

Гипотиреоз

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение аппетита

Часто

Перегрузка железом, снижение массы тела

Часто

Гипергликемия, снижение аппетита

Нарушения психики

Часто

Изменение настроения◊,~

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Головокружение, головная боль

Часто

Парестезии

Нарушения со стороны сердца

Часто

Острый инфаркт миокарда (ИМ) ^,◊, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность

Нарушения со стороны сосудов

Часто

Повышение артериального давления (АД), гематома

Часто

Венозные тромбоэмболические осложнения, преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии^,◊

Нарушения со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Носовое кровотечение^

Нарушения со стороны ЖКТ

Очень часто

Диарея, боль в животе (включая эпигастральную область), тошнота, рвота, запор

Часто

Сухость во рту, диспепсия

Часто

Диарея, тошнота, зубная боль

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

Отклонения показателей функциональных проб печени

Часто

Отклонения показателей функциональных проб печени

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сыпь, сухость кожи, зуд

Часто

Сыпь, зуд

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные судороги, костно-мышечная боль (в том числе боли в спине и боли в конечности), артралгия, миалгия

Часто

Боль в спине

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

Почечная недостаточность

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

Повышенная утомляемость, периферические отёки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, фарингит, миалгию, скелетно-мышечные боли, головную боль)

Часто

Лихорадка

Травмы, отравление и осложнения процедур

Часто

Падение

^ См. «Побочное действие» — описание отдельных НЛР

НЛР, зарегистрированные как «серьёзные» в ходе КИ МДС

~Изменение настроения было зарегистрировано как частое серьёзное НЛР в ходе КИ фазы III МДС; оно не было отмечено как НЛР 3 или 4 степени тяжести Алгоритм для включения в краткую характеристику лекарственного средства (SmPC): все НЛР, собранные с помощью алгоритма КИ фазы III, включены в краткую характеристику лекарственных средств Европейского союза (ЕС SmPC). Проводилась дополнительная проверка частоты этих НЛР, собранных с помощью алгоритма КИ фазы II, и, если частота НЛР в КИ фазы II была выше, чем в КИ фазы III, явление было включено в EU SmPC с той частотой, которая отмечена в КИ II фазы

#Алгоритм, применяемый для МДС:

МДС в КИ фазы III (двойная слепая популяция для оценки безопасности, различие между леналидомидом 5/10 мг и плацебо по первоначальному режиму дозирования отмеченное как минимум у 2 пациентов):

  • Все НЛР, регистрируемые в ходе лечения у ≥5 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2 % разницей в долях между леналидомидом и плацебо
  • Все НЛР, возникающие в ходе лечения. 3 и 4 степени тяжести у 1 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1 % разницей в долях между леналидомидом и плацебо
  • Все НЛР, возникающие в ходе лечения у 1 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1 % разницей в долях между леналидомидом и плацебо

МДС в КИ Фазы II

  • Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5 % пациентов, получавших леналидомид
  • Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1 % пациентов, получавших леналидомид
  • Все серьёзные НЛР, возникающие в ходе лечения у 1 % пациентов, получавших леналидомид
Таблица 4. НЛР, отмеченные в КИ у пациентов с ЛМК, получавших леналидомид

Класс системы органов/

Предпочтительный термин

Все нежелательные реакции/Частота

Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции), назофарингит, пневмония

Часто

Синусит

Часто

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции), пневмония

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Часто

Синдром «вспышки» опухоли

Часто

Синдром «вспышки» опухоли, плоскоклеточный рак^,◊, базальноклеточная карцинома^,◊.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Тромбоцитопения^, нейтропения^,◊, лейкопения, анемия

Часто

Фебрильная нейтропения ^,◊

Очень часто

Тромбоцитопения^, нейтропения^,◊, анемия

Часто

Фебрильная нейтропения^,◊, лейкопения

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение аппетита, снижение массы тела, гипокалиемия

Часто

Дегидратация

Часто

Дегидратация, гипонатриемия, гипокальциемия

Нарушения психики

Часто

Бессонница

Нарушения со стороны нервной системы

Часто

Дисгевзия. головная боль, периферическая нейропатия

Часто

Периферическая сенсорная нейропатия.летаргия

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Часто

Вертиго

Нарушения со стороны сердца

Часто

Острый ИМ^,◊, сердечная недостаточность

Нарушения со стороны сосудов

Часто

Снижение АД

Часто

Тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии^,◊, снижение АД

Нарушения со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка

Часто

Одышка

Нарушения со стороны ЖКТ

Очень часто

Диарея, тошнота,рвота, запор

Часто

Боль в животе

Часто

Диарея, боль в животе, запор

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Сыпь (включая аллергический дерматит), зуд

Часто

Ночная потливость, сухость кожи

Часто

Сыпь

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные судороги, боль в спине

Часто

Артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость

Часто

Боль в спине, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

Почечная недостаточность

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

Повышенная утомляемость, астения, периферические отёки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель)

Часто

Озноб

Часто

Лихорадка, астения, повышенная утомляемость

^ См.  «Побочное действие» — описание отдельных НЛР

НЛР, зарегистрированные как «серьёзные» в ходе КИ ЛМК

Алгоритм, применяемый для ЛМК:

Контролируемое КИ Фазы II ЛМК

  • Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5 % пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2 % разницей в долях между леналидомидом и группой контроля.
  • Все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у ≥1 % пациентов, получавших леналидомид, и. как минимум, с 1 % разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля.
  • Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥1 % пациентов, получавших ленатдомид, и, как минимум, с 1 % разницей в долях между группой ленатдомида и группой контроля.

Исследование в одной группе КИ фазы II у пациентов с ЛМК

  • Все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5 % пациентов
  • Все НЛР, возникающие в ходе лечения 3 и 4 степени тяжести у 2 и более пациентов
  • Все НЛР, возникающие в ходе лечения у 2 и более пациентов
Сводная таблица НЛР, отмеченных во время пострегистрационного применения

В дополнение к вышеуказанным НЛР, выявленным в ходе основных КИ. Таблица 5 подготовлена на основе объединённых пострегистрационных данных.

Таблица 5. НЛР, зарегистрированные в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших леналидомид

Класс системы органов

Предпочтительный термин

Все нежелательные реакции / Частота

Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести / Частота

Инфекционные и паразитарные заболевания

Неизвестно

Вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса гепатита B)

Неизвестно

Вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивации вируса гепатита B)

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Редко

Синдром лизиса опухоли

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Неизвестно

Приобретённая гемофилия

Нарушения со стороны иммунной системы

Неизвестно

Отторжение трансплантата паренхиматозных органов

Нарушения со стороны эндокринной системы

Часто

Гипертиреоз

Нарушения со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения

Неизвестно

Интерстициальный пневмонит

Нарушения со стороны ЖКТ

Неизвестно

Панкреатит, перфорация ЖКТ (включая прободение грыжи, перфорации кишечника и толстой кишки)^

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Неизвестно

Острая печёночная недостаточность^, токсический гепатит^, цитолитический гепатит^. холестатический гепатит^, смешанный цитолитическо/холестатический гепатит^

Неизвестно

Острая печёночная недостаточность^, токсический гепатит^

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто

Ангионевротический отёк

Редко

Синдром Стивенса-Джонсона^, токсический эпидермальный некролиз^

Неизвестно

Лейкоцитокластический васкулит, лекарственная кожнаяреакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями^

^ См. «Побочное действие» — описание отдельных НЛР

Описание отдельных НЛР

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида — активного вещества, обладающего тератогенным эффектом и вызывающего тяжёлые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врождённых аномалий, схожих с описанными для талидомида (см. «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект.

Нейтропения и тромбоцитопения

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще сопровождалась развитием нейтропении 4 степени, чем в группе плацебо (32,1 % в сравнении с 26,7 % [16,1 % в сравнении с 1,8 % после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 16,4 % в сравнении с 0,7 % в КИ IFM 2005-02, соответственно). У 2,2 % пациентов в КИ CALGB 100104 и 2,4 % пациентов в КИ IFM 2005-02Т, соответственно, зарегистрирована нейтропения, которая привела к прекращению терапии леналидомидом. Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести развивалась со схожей частотой в группе поддерживающей терапии леналидомидом и группе плацебо в обоих КИ (0,4 % в сравнении с 0,5 % [0,4 % в сравнении с 0,5 % после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 0,3 % в сравнении с 0 % в КИ IFM 2005-02, соответственно).

Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще вызывала развитие тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести, чем плацебо (37,5 % в сравнении с 30,3 % [17,9 % в сравнении с 4,1 % после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 13,0 % в сравнении с 2,9 % в КИ IFM 2005-02, соответственно).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

При применении комбинации леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с ВДММ отмечалось уменьшение частоты возникновения нейтропении 4 степени (8,5 % в группе Rd (непрерывное лечение) и Rd18 (лечение в течение восемнадцати 4-недельных циклов) в сравнении с 15 % в группе МРТ). Фебрильная нейтропения 4 степени наблюдалась нечасто (0,6 % в группе Rd и Rd 18 в сравнении с 0,7 % в группе МРТ).

На фоне сочетанного применения леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с ВДММ отмечено снижение частоты возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (8,1 % в группе Rd и Rd18 в сравнении с 11 % в группе МРТ).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизалоном

Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени (34,1 % в группе MPR+R/MPR+p). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались чаще (1,7 % в группе MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0 % в группе МРр+р).

Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось повышенной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4 % в группе MPR+R/MPR+p) по сравнению с группой МРр+р (13,7 %).

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1 % пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6 % у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто — 0,6 % (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо — 0,0 %).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при ММ сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9 % и 1,4 %, соответственно, у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном. относительно 2,3 % и 0,0 % у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Пациенты с миелодиспластическими синдромами

У пациентов с МДС, получавших терапию леналидомидом, чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (74,6 % у пациентов, получавших леналидомид. по сравнению с 14,9 % у пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 2,2 % пациентов в группе терапии леналидомидом, по сравнению с 0,0 % у пациентов в группе плацебо. Применение леналидомида чаще сопровождается развитием тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (у 37 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 1,5 % пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III).

Пациенты с лимфомой из клеток мантийной зоны

У пациентов с ЛMК чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (у 43,7 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7 % пациентов в контрольной группе в КИ фазы II). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 6,0 % пациентов, получавших леналидомид. по сравнению с 2,4 % пациентов контрольной группы.

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и ТЭ лёгочной артерии, в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. а также у пациентов с ММ, МДС и ЛМК на фоне монотерапии леналидомидом этот риск был ниже (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск ТЭ осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития ИМ, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения указаны в соответствии с системно-органной классификацией, а именно, нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны ЖКТ (гингивальное, геморроидальное, ректальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушиб).

Аллергические реакции

Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Сообщается о возможной перекрёстной реакции между леналидомидом и талидомидом (см. раздел «Особые указания»).

Тяжёлые кожные реакции

При применении леналидомида зарегистрированы случаи развития тяжёлых кожных реакций: синдрома Стивенса-Джонсона (SJS), токсического эпидермального некролиза (TEN) и лекарственной кожной реакции, сопровождающейся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе у которых отмечались тяжёлые формы сыпи при приёме талидомида (см. раздел «Особые указания»).

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в КИ у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли собой, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

Множественная миелома

Случаи ОМЛ наблюдались в КИ ВДММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после ВДМ/ТГСК (см. раздел «Особые указания»). ОМЛ не наблюдался в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Миелодиспластические синдромы

Исходные переменные, включая сложные цитогенетические аномалии и ТР53 мутации, ассоциировались с прогрессированием до ОМЛ у пациентов с МДС5q и зависимостью от гемотрансфузий (см. раздел «Особые указания»). Предсказуемая двухлетняя совокупная частота прогрессирования до ОМЛ составила 13,8 % у пациентов с МДС5q по сравнению с 17,3 % у пациентов с МДС5q и одной дополнительной цитогенетической аномалией, и 38,6 % — у пациентов со сложным кариотипом.

В ходе ретроcпективного анализа КИ леналидомида при лечении МДС, предсказуемая двухлетняя частота прогрессирования до ОМЛ составила 27,5 % у пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 и 3,6 % у пациентов с отрицательным результатом ИГХ-р53 (р = 0,0038). У пациентов с положительным результатом ИГХ-р53, частота прогрессирования до ОМЛ была ниже среди тех. которые достигли независимости от гемотрансфузий (11,1 %), по сравнению с пациентами без такого ответа (34,8 %).

Нарушения со стороны печени

В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печёночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел «Особые указания: Заболевания щитовидной железы»).

Синдром «вспышки» опухоли (TFR) и синдром лизиса опухоли (ТLS)

В ходе КИ MCL-002 примерно у 10 % пациентов, получавших лечение леналидомидом, развился синдром TFR по сравнению с 0,0 % в группе контроля. Большинство случаев возникло во время 1 цикла терапии: все они расценивались как связанные с терапией; и большинство случаев было 1 или 2  степени тяжести.

Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром ≥7 см) могут иметь риск развития TFR. В КИ MCL-002 TLS зарегистрирован у 1 пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном КИ MCL-001 примерно у 10 % пациентов развился TFR; все они расценивались как связанные с терапией; и все были 1 или 2 степени тяжести. Большинство случаев развивалось во время 1 цикла терапии. В КИ MCL-001 не отмечено случаев развития TLS (см. раздел «Особые указания»).

Заболевания ЖКТ

Перфорация ЖКТ была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация ЖКТ может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Передозировка

Специального плана действий при передозировке леналидомида в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы — до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Взаимодействие

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. «Особые указания» и «Побочное действие»).

Пероральные контрацептивы

Не проводилось исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследовании in  vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в том числе гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вероятно, влияет и на другие ферменты, а также транспортёры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности (см. «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»).

Варфарин

Не отмечено влияния леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого многократно, на фармакокинетические параметры R- и S-варфарина при его однократном приёме.

Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако, неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом.

Дигоксин

Одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/сут увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг, однократно) на 14 % с доверительным интервалом (ДИ) 90 % [0,52 %–28,2 %]. Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Статины

Существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов.

Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения.

Дексаметазон

Одновременный однократный или многократный приём дексаметазона (40 мг один раз в день) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приёме в дозе 25 мг один раз в день.

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)

Леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не ингибиторов P-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp, хинидина (600 мг два раза в день), или умеренного ингибитора P-gp/субстрата, темсиролимуса (25 мг), не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/дн).

Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

Форма выпуска

Капсулы, 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Леналидомид-КРКА: