Максицентан

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Действующее вещество: мацитентан 10 мг

Вспомогательные вещества: маннитол 26,26 мг, микрокристаллическая целлюлоза (тип 101) 28,35 мг, повидон К-29/32 2,10 мг, кросповидон 2,80 мг, полисорбат 80 (твин 80) 0,14 мг, магния стеарат 0,35 мг

Состав плёночной оболочки: сухая смесь плёночной оболочки (Опадрай АМВ белый (OY-B- 2890) производства Колоркон Эйша Пет. Лимитед, Индия): 2,80 мг: поливиниловый спирт частично гидролизованный 1,275 мг, титана диоксид 0,896  мг, тальк 0,560 мг, лецитин соевый 0,056 мг, ксантовая камедь 0,013 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета, покрытые оболочкой, с одной стороны наносится гравировка «10».

Лёгочная артериальная гипертензия II–III функциональных классов по классификации воз.

Для длительного лечения в монотерапии или в составе комбинации, у взрослых пациентов с:

• первичной (идиопатической и наследственной) лёгочной артериальной гипертензией;
• лёгочной артериальной гипертензией и компенсированным врождённым неосложнённым пороком сердца;
• лёгочной артериальной гипертензией и заболеваниями соединительной ткани.

• Повышенная чувствительность к мацитентану и/или любому из компонентов препарата;
• Редко встречающаяся врождённая непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, или повышенная чувствительность к белку сои (препарат содержит лактозу и лецитин, полученные из сои);
• Беременность;
• Грудное вскармливание;
• Применение препарата у женщин с сохранённым детородным потенциалом, не пользующихся надёжными методами контрацепции;
• Тяжёлая степень печёночной недостаточности (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью). как в случае диагностированного цирроза печени, так и без него;
• Исходное повышение активности «печёночных» трансаминаз аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН);
• Почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), в том числе, и при необходимости диализа (нет клинических данных);
• Возраст до 18 лет (ограниченный опыт клинического применения).

• Анемия тяжёлой степени перед началом лечения препаратом Мацитентан;
• У пациентов с ЛАГ I ФК по классификации ВОЗ (недостаточно клинических данных);
• У пациентов старше 75 лет (ограниченный опыт применения);
• Нарушение функции печени умеренной степени ( 7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• У пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, применением лекарств и токсинов (клинические данные ограничены);
• При совместном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например итраконазол, кетоконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин. нефазодон, ритонавир и саквинавир);
• При совместном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например рифампицин, Зверобой продырявленный, карбамазепин, фенитоин).

Беременность

Данные по применению препарата мацитентан во время беременности отсутствуют. В доклинических исследованиях установлено тератогенное действие мацитентана.

Применение препарата мацитентан при беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), Лечение препаратом мацитентан женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом следует начинать только после подтверждения отсутствия беременности. Врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациенткам следует использовать надёжные методы контрацепции в период лечения препаратом мацитентан и в течение 1 месяца после его завершения.

Во время терапии препаратом мацитентан рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Грудное вскармливания

Не установлено, проникает ли мацитентан в грудное молоко. При необходимости применения препарата мацитентан грудное вскармливание следует прекратить.

Влияние на сперматогенез

Развитие тестикулярной атрофии было отмечено у самцов животных после применения мацитентана. Значимость результатов этих доклинических исследований для человека не установлена, но риск нарушения сперматогенеза исключить нельзя.

Лечение препаратом должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения ЛАГ.

Препарат мацитентан применяют внутрь в дозе 10 мг (1 таблетка) 1 раз в день, независимо от времени приёма пищи. Таблетка, покрытая плёночной оболочкой, не предназначена для разламывания и, в связи с этим, её следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды.

Препарат мацитентан необходимо принимать каждый день в одно и то же время. Если пациент пропустил дозу препарата мацитентан, её нужно принять как можно быстрее, и затем продолжить регулярный приём препарата в обычное время. Не следует принимать одновременно две таблетки препарата, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Однако, в связи с ограниченным опытом применения у пациентов старше 75 лет, препарат мацитентан следует применять с осторожностью у данной группы пациентов (см. раздел «С осторожностью»).

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек. Клинические данные о применение препарата мацитентан у пациентов с ЛАГ и сопутствующей почечной недостаточностью тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) отсутствуют, мацитентан не рекомендуется применять у пациентов, находящихся на гемодиализе (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени: коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции печени. Клинические данные о применение препарата мацитентан у пациентов с ЛАГ и сопутствующей печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени отсутствуют. Применение препарата мацитентан при печёночной недостаточности тяжёлой степени или при повышении активности «печёночных» трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Дети

Безопасность и эффективность препарата мацитентан у детей в возрасте до 18 лет не были установлены (см. раздел «Противопоказания»).

Безопасность применения препарата мацитентан оценивали в рамках клинического исследования с участием 742 пациентов с симптоматической ЛАГ. Наиболее часто встречающимися нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) у пациентов с ЛАГ были назофарингит (14,0 %), головная боль (13,6 %) и анемия (13,2 %). Большинство НЛР были от лёгкой до средней степени тяжести.

НЛР, связанные с применением мацитентана, представлены ниже и классифицированы согласно системе MedDRA.

Для обозначения частоты НЛР используется следующая классификация: очень часто (>1/10 случаев); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота не установлена (частота не может быть определена из имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: назофарингит. бронхит.

Часто: фарингит, гриппоподобный синдром, инфекция мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакции гиперчувствительности (например ангионевротический отёк, кожный зуд, сыпь).

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: выраженное снижение артериального давления (АД)*.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: «заложенность» носа.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: периферические отеки/задержка жидкости**.

*Следует отметить, что появление артериальной гипотензии было связано с применением любых антагонистов рецепторов к эндотелину-1. У пациентов с ЛАГ случаи артериальной гипотензии наблюдались у 7,0 % пациентов, получавших мацитентан, и у 4,4 % — в группе плацебо.

**Из других НЛР, связанных с приёмом антагонистов рецепторов к эндотелину-1, отмечают периферические отеки/задержку жидкости. В долгосрочном двойном слепом исследовании у пациентов с ЛАГ частота периферических отёков как НЛР в группе мацитентана 10 мг и группе плацебо была определена в 21,9 % и 20,5 % случаях, соответственно. В двойном слепом исследовании у пациентов с идиопатическим лёгочным фиброзом периферические отёки как НЛР зарегистрированы в группе мацитентана и плацебо у 11,8 % и 6,8 % пациентов, соответственно. В двух двойных слепых исследованиях у пациентов с дигитальными язвами, ассоциированными с системным склерозом, частота НЛР в виде периферических отёков определялась в 13,4–16,1 %% случаев в группе мацитентана 10 мг и в 6,2–4,5 %% случаев в группе плацебо.

Отклонения в лабораторных показателях

«Печёночные» трансаминазы: частота повышения активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ/АСТ) >3 раз по сравнению с ВГН составила 3,4 % у пациентов с ЛАГ, принимавших мацитентан, и у 4,5 % — в группе плацебо. Повышение активности >5 раз по сравнению с ВГН наблюдалось у 2,5 % пациентов, принимавших мацитентан, и у 2 % — в группе плацебо.

Гемоглобин: применение мацитентана в дозе 10 мг сопровождалось снижением гемоглобина по сравнению с плацебо, в среднем, на 10 г/л. Снижение гемоглобина ниже 100 г/л наблюдалось у 8,7 % пациентов, принимавших мацитентан в дозе 10 мг, и у 3,4 % пациентов — в группе плацебо.

Лейкоциты: у пациентов с ЛАГ, получавших мацитентан, наблюдалось снижение содержания лейкоцитов от исходных значений, в среднем, на 0,7 × 10⁹/л. В группе плацебо снижения содержания лейкоцитов не наблюдалось.

Тромбоциты: лечение препаратом мацитентан сопровождалось снижением содержания тромбоцитов, в среднем, на 17 × 10⁹/л, а в группе плацебо — на 11 × 10⁹/л.

Наиболее часто встречающимися симптомами передозировки при применении мацитентана в однократной дозе до 600 мг у здоровых добровольцев были головная боль, тошнота и рвота.

В случае передозировки может потребоваться применение симптоматической терапии.

Принимая во внимание высокую степень связывания мацитентана с белками плазмы крови, применение гемодиализа малоэффективно.

Варфарин: совместное применение мацитентана в дозе 10 мг 1 раз в день и варфарина в дозе 25 мг. однократно, не влияло на концентрацию в плазме крови S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4).

Фармакодинамический эффект варфарина на Международное Нормализованное Отношение не изменялся при совместном применении с мацитентаном. Варфарин не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита.

Силденафил: при достижении равновесного состояния экспозиция силденафила, применяемого в дозе 20 мг 3 раза в день, повысилась на 15 % при одновременном применении мацитентана в дозе 10 мг 1 раз в день. В свою очередь, силденафил, являющийся субстратом изофермента CYP3A4. не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана, но вызывал снижение экспозиции активного метаболита мацитентана на 15 %. Данные изменения не имеют клинической значимости. Более того, эффективность и безопасность мацитентана в лечении ЛАГ при совместном применении с силденафилом были подтверждены в рамках плацебо-конгролируемого исследования.

Кетоконазол: совместное применение кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 400 мг 1 раз в день сопровождалось двукратным повышением экспозиции мацитентана в плазме крови. Экспозиция активного метаболита мацитентана при этом уменьшалась на 26 %. Предполагаемое приблизительно трёхкратное увеличение экспозиции мацитентана при совместном применении кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в день было установлено при помощи метода фармакокинетического моделирования.

Необходимо принимать во внимание неточности данного моделирования. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Циклоспорин А: совместное применение с циклоспорином А в дозе 100 мг 2 раза в день, ингибитором изофермента CYP3A4 и транспортного полипептида органических анионов, не оказывало влияния на концентрации мацитентана и его активного метаболита в крови в клинически значимой степени.

Рифампицин: совместное применение с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A4. в дозе 600 мг в день, приводило к снижению равновесной экспозиции мацитентана на 79 %, однако, не изменяло экспозицию активного метаболита.

Необходимо учитывать снижение эффективности препарата мацитентан при совместном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин.

Следует избегать совместного применения мацитентана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например рифампицином, зверобоем продырявленным, карбамазепином, фенитоином).

Гормональные контрацептивы: мацитентан в дозе 10 мг один раз в день не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивных препаратов (норэтистерона в дозе 1 мг и этинилэстрадиола в дозе 35 мкг).

Функции печени

Повышение активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ и ACT) ассоциируется с ЛАГ и с применением других антагонистов рецепторов к эндотелину-1. Не следует начинать терапию препаратом мацитентан при печёночной недостаточности тяжёлой степени или при исходном повышении активности «печёночных» трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН. Необходимо проводить тесты для определения активности «печёночных» ферментов до начала лечения и в период лечения препаратом мацитентан.

Следует контролировать клиническое состояние пациентов для выявления признаков печёночной недостаточности и ежемесячно определять активность АЛТ и ACT. В случае длительного необъяснимого повышения активности «печёночных» трансаминаз, а также в случаях, когда такое повышение сопровождается повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с ВГН или клиническими симптомами поражения печени (например желтуха), применение препарата мацитентан необходимо прекратить.

Возобновить терапию препаратом мацитентан можно лишь у пациентов без клинических симптомов поражения печени при нормализации активности «печёночных» трансаминаз.

Гемоглобин

Как и при применении других антагонистов рецепторов к эндотелину-1, лечение препаратом мацитентан может сопровождаться снижением гемоглобина. В плацебо- контролируемых исследованиях мацитентан-зависимое снижение гемоглобина не было прогрессирующим, показатели стабилизировались после первых 4–12 недель лечения и оставались стабильными в течение длительного лечения. Имеются сообщения о случаях анемии, при которой требовалось проведение гемотрансфузии в период лечения препаратом мацитентан. Применение препарата мацитентан не рекомендуется у пациентов с анемией тяжёлой степени до начала лечения. Следует проводить определение гемоглобина до начала лечения препаратом мацитентан и периодически — в течение лечения.

Венооклюзионная болезнь лёгких

Имеются сообщения о случаях отёка лёгких при применении сосудорасширяющих средств (в основном, простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью лёгких.

Следовательно, если на фоне приёма препарата мацитентан у пациентов с ЛАГ появляются признаки отёка лёгких, необходимо учитывать возможность веноокклюзионного заболевания.

Функции почек

Пациенты с почечной недостаточностью средней (30 мл/мин <КК <50 мл/мин) и тяжёлой (КК <30 мл/мин) степени тяжести имеют более высокий риск развития артериальной гипотензии и анемии при применении препарата мацитентан. В связи с этим, необходимо регулярно контролировать АД и гемоглобин у таких пациентов.

Пациенты старше 75 лет

В связи с ограниченным опытом применения у пациентов старше 75 лет, препарат мацитентан следует применять с осторожностью у данной группы пациентов.

Женщины с сохранёнными детородным потенциалом

Во время терапии препаратом мацитентан рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Мацитентан может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако при выполнении таких видов деятельности следует соблюдать осторожность, принимая во внимание клиническое состояние пациента и профиль НЛР на фоне применения мацитентана (головная боль, снижение АД).

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 10 мг.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Гипотензивное средство - эндотелиновых рецепторов антагонист

• АТХ

  C02KX04

• Действующее вещество

  Мацитентан