Опсамит

Opsamit

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

Ядро:

Действующее вещество: мацитентан — 10,00 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 38,86 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 15,75 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) — 2,80 мг, повидон К-30 — 2,10 мг, магния стеарат — 0,35 мг, полисорбат 80 — 0,14 мг

Плёночная оболочка:

Опадрай белый (Opadry® AM В white): поливиниловый спирт, частично гидролизованный — 1,27 мг, титана диоксид — 0,90 мг, тальк — 0,56 мг, лецитин (соевый) — 0,06 мг, ксантановая камедь — 0,01 мг.

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с тиснением "10" на одной стороне.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Мацитентан является антагонистом рецепторов к эндотелину-1 (ЕТ), способным связываться с рецепторами эндотелина типов A и B (ЕТА и ЕТВ). Эндотелии является медиатором различных эффектов, включая вазоконстрикцию, индукцию фиброза, клеточную пролиферацию, гипертрофию и воспаление. Мацитентан обладает высокой активностью и продолжительно блокирует рецепторы к эндотелину-1 гладкомышечных клеток лёгочных артерий. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию системы вторичных мессенджеров, действие которых приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Эффективность

Эффективность у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией (ЛАГ)

В рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, плацебо-контролируемом, с оценкой клинических событий, в параллельных группах, исследовании 3 фазы (АС-055-302/SERAPHIN), 742 пациента с симптоматической ЛАГ были рандомизированы в 3 группы (плацебо [250 пациентов]; мацитентан 3 мг [250 пациентов] и мацитентан 10 мг [242 пациента] один раз в день). Функциональный класс (ФК) ЛАГ по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) был определён как II, III и IV, соответственно, у 52 %, 46 % и 2 % пациентов. Средний возраст пациентов составлял 46 лет (диапазон 12–85 лет). 20 пациентов были в возрасте от 12 до 18 лет.

Идиопатическая или наследственная ЛАГ была определена в качестве наиболее частой этиологии заболевания (у 57 % пациентов), ЛАГ вследствие заболеваний соединительной ткани — у 31 % пациентов, ЛАГ ассоциированная с врождёнными пороками сердца и шунтами — у 8 % пациентов. ЛАГ другой этиологии: у 3 % пациентов — лекарства и токсины, у 1 % пациентов — ВИЧ-инфекция.

Риск развития первичной комбинированной конечной точки (заболеваемость и смертность, связанные с ЛАГ) к моменту завершения терапии снизился на 45 % на фоне лечения препаратом Опсамит по сравнению е плацебо. Клинический эффект отмечался на ранних сроках лечения, был продолжительным и не зависел от возраста, пола, расы, страны проживания, этиологии заболевания, вида сопутствующего лечения, а также выраженности симптомов ЛАГ (I/II или III/IV ФК по классификации ВОЗ).

К моменту завершения исследования у пациентов, получавших мацитентан, риск смертельного исхода или число случаев госпитализации, связанной с ухудшением течения ЛАГ, снизились на 50 % по сравнению с группой плацебо.

Толерантность к физической нагрузке оценивали как вторичную конечную точку. Через 6 месяцев лечения мацитентаном в дозе 10 мг отмечено увеличение средней дистанции (СД) на 22 метра но результатам теста с 6-минутной ходьбой (97,5 % ДИ: 3–41; p = 0,0078). При оценке динамики СД в зависимости от функционального класса ЛАГ установлено, что через 6 месяцев лечения мацитентаном СД увеличилась на 37 метров у пациентов с ЛАГ III/IV ФК (97,5 % ДИ: 5–69) и на 12 метров — у пациентов с ЛАГ I/II ФК (97б5 % ДИ: 8–33), по сравнению с плацебо. Прирост СД на фоне приёма мацитентана продолжался в течение всего исследования.

Также отмечено, что лечение препаратом Опсамит в дозе 10 мг в течение 6 месяцев сопровождалось улучшением ФК ЛАГ в 74 % случаев и повышением качества жизни пациентов (по результатам оценки опросника SF-36), по сравнению е плацебо.

После 6 месяцев лечения препаратом Опсамит лёгочное сосудистое сопротивление снизилось, в среднем, на 36,5 %, а сердечный индекс повысился на 0,58 л/мин/м2, в сравнении с плацебо.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры мацитентана и его активного метаболита изучали, в основном, у здоровых добровольцев. Концентрация мацитентана в плазме крови у пациентов с ЛАГ была в 1,2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация в плазме крови активного метаболита, который приблизительно в 5 раз менее активен, чем мацитентан, была приблизительно в 1,3 раза выше у пациентов с ЛАГ, чем у здоровых добровольцев. На фармакокинетику мацитентана у пациентов с ЛАГ не влияла тяжесть заболевания.

После повторного применения фармакокинетические параметры мацитентана изменялись пропорционально в дозах до 30 мг.

Всасывание

После приёма внутрь препарат всасывается в желудочно-кишечном тракте, а максимальная концентрация мацитентана в плазме крови достигается приблизительно через 8 ч. Снижение концентрации мацитентана и его активного метаболита в плазме крови происходит медленно — период полувыведения мацитентана и его активного метаболита составляет 16 ч и 48 ч, соответственно.

Приём пищи не влияет на всасывание мацитентана, поэтому его можно принимать вне зависимости от времени приёма пищи.

Распределение

Мацитентан и его активный метаболит в высокой степени (более 99 %) связываются с белками плазмы крови, главным образом, с альбумином и, в меньшей степени, с α1- кислым гликопротеином. Мацитентан и его активный метаболит свободно распределяются в тканях, их кажущийся объём распределения составляет 50 л и 40 л, соответственно.

Метаболизм

Метаболизм мацитентана в основном осуществляется путём окислительного депропилирования сульфамидной группы, при участии изоферментов цитохрома P450 CYP3A4 (99 %) и, в меньшей степени, изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, и завершается образованием активного метаболита. Активный метаболит мацитентана циркулирует в плазме крови и может оказывать фармакологическое действие, сходное с действием мацитентана. Как мацитентан, так и его активный метаболит, в клинически значимых концентрациях не оказывают выраженного ингибирующего или индуцирующего действия на изоферменты цитохрома P450; они, также, не являются ингибиторами транспортных систем печени и почек, включая транспортные белки органических анионно-транспортных полипептидов (OATP1B1 и OATP1B3). Несмотря на то, что мацитентан и его активный метаболит не являются субстратами OATP1B1 и ОАТР1В3, они проникают в клетки печени путём пассивной диффузии. Как мацитентан. так и его активный метаболит, в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами выводящих печеночного или почечного транспортёров, включая белок, ассоциированный с лекарственной мультирезистентностью (P-gp, MDR-1) и белками-переносчиками семейства MATE (MATE1 и МАТE2-К). Мацитентан ингибирует белок резистентности рака молочной железы (BCRP) в клинически значимой концентрации в кишечнике. Мацитентан не является субстратом Р-gp/MDR-l. В клинически значимых концентрациях мацитентан и его активный метаболит не взаимодействуют с белками — переносчиками солей желчных кислот печени, в том числе, с экспортной помпой солей желчных кислот (BSEP) и натрий-таурохолатным полипептидным ко-транспортёром (NTCP).

Выведение

Мацитентан выводится в процессе активного метаболизма, который происходит преимущественно в печени. Около 50 % принятой дозы выводится почками.

Особые группы пациентов

На фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита не оказывают клинически значимого влияния такие показатели, как возраст, пол и этническая принадлежность.

Нарушение функции почек

Отмечено, что концентрация мацитентана и его активного метаболита в плазме крови пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин) повышалась в 1,3 и 1,6 раза, соответственно. Тем не менее, это повышение расценивается как не имеющее клинической значимости.

Нарушение функции печени

Концентрация мацитентана в плазме крови пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой, средней и тяжёлой степени тяжести снижалась на 21 %, 34% и 6%, соответственно, а его активного метаболита — на 20 %, 25% и 25%, соответственно. Данное изменение расценивается как не имеющее клинической значимости.

Показания

Легочная артериальная гипертензия II — III функциональных классов по классификации ВОЗ.

Для длительного лечения в монотерапии или в составе комбинации, у взрослых пациентов с:

- первичной (идиопатической и наследственной) легочной артериальной гипертензией;

- легочной артериальной гипертензией и компенсированным врождённым неосложнённым пороком сердца; — легочной артериальной гипертензией и заболеваниями соединительной ткани.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к мацитентану и/или любому из компонентов препарата;

- Редко встречающаяся врождённая непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, или повышенная чувствительность к белку сои (препарат содержит лактозу и лецитин, полученные из сои);

- Беременность;

- Грудное вскармливание;

- Применение препарата у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции;

- Тяжёлая степень печёночной недостаточности (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью), как в случае диагностированного цирроза печени, так и без него;

- Исходное повышение активности «печеночных» трансаминаз аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) более чем в 3 раза но сравнению с верхней границей нормы (ВГН);

- Почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), в том числе, и при необходимости диализа:

- Возраст до 18 лет (ограниченный опыт клинического применения).

С осторожностью

- Анемия тяжёлой степени перед началом лечения препаратом Опсамит;

- У пациентов с ЛАГ I ФК по классификации ВОЗ (недостаточно клинических данных);

- У пациентов старше 75 лет (ограниченный опыт применения);

- Нарушение функции печени умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью):

- У пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, применением лекарств и токсинов (клинические данные ограничены);

- При совместном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ритонавир и саквинавир);

- При совместном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, Зверобой продырявленный, карбамазепин, фенитоин).

Применение при беременности и лактации

Беременность

Данные по применению препарата Опсамит во время беременности отсутствуют. В доклинических исследованиях установлено тератогенное действие мацитентана. Применение препарата Опсамит при беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Лечение препаратом Опсамит женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует начинать только после подтверждения отсутствия беременности. Врачи обязаны дать рекомендации но предупреждению беременности, а пациенткам следует использовать надёжные методы контрацепции в период лечения препаратом Опсамит и в течение 1 месяца после его завершения.

Во время терапии препаратом Опсамит рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Грудное вскармливание

Не установлено, проникает ли мацитентан в грудное молоко. При необходимости применения препарата Опсамит в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Влияние на сперматогенез

Развитие тестикулярной атрофии было отмечено у самцов после применения мацитентана. Значимость результатов этих доклинических исследований для человека не установлена, но риск нарушения сперматогенеза исключить нельзя.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения ЛАГ.

Препарат Опсамит применяют внутрь в дозе 10 мг (1 таблетка) 1 раз в день, независимо от времени приёма нищи. Таблетка, покрытая плёночной оболочкой, не предназначена для разламывания и, в связи с этим, её следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды.

Препарат Опсамит необходимо принимать каждый день в одно и то же время. Если пациент пропустил дозу препарата Опсамит, её нужно принять как можно быстрее, и затем продолжить регулярный приём препарата в обычное время. Не следуют принимать одновременно две таблетки препарата, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Однако, в связи с ограниченным опытом применения у пациентов старше 75 лет, препарат Опсамит следует применять с осторожностью у данной группы пациентов (см. раздел «С осторожностью»).

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек. Клинические данные о применение препарата Опсамит у пациентов с ЛАГ и сопутствующей почечной недостаточностью тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) отсутствуют. Опсамит не рекомендуется применять у пациентов, находящихся на гемодиализе (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени: коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции печени. Клинические данные о применение препарата Опсамит у пациентов с ЛАГ и сопутствующей печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени отсутствуют. Применение препарата Опсамит при печёночной недостаточности тяжёлой степени или при повышении активности «печеночных» трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Опсамит у детей в возрасте до 12 лет не были установлены. Имеются ограниченные данные о применении препарата Опсамит у детей старше 12 лет (см. раздел «Противопоказания»), рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в день.

Побочные эффекты

Безопасность применения препарата Опсамит оценивали в рамках клинического исследования с участием 742 пациентов с симптоматической ЛАГ. Наиболее часто встречающимися нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) у пациентов с ЛАГ были назофарингит (14,0 %), головная боль (13,6 %) и анемия (13,2 %). Большинство НЛР были от лёгкой до средней степени тяжести.

НЛР, связанные с применением мацитентана, представлены ниже и классифицированы согласно системе MedDRA.

Для обозначения частоты НЛР используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10 случаев); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000) и частота не установлена (частота не может быть определена из имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: назофарингит, бронхит.

Часто: фарингит, гриппоподобный синдром, инфекция мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакции гиперчувствительности (например, ангионевротический отёк, кожный зуд, сыпь).

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: выраженное снижение артериального давления (АД)*.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: «заложенность» носа.

Общие расстройства и нарушения вместе введения

Очень часто: периферические отёки/задержка жидкости**.

*Следует отметить, что появление артериальной гипотензии было связано с применением любых антагонистов рецепторов к эндотелину-1. У пациентов с ЛАГ случаи артериальной гипотензии наблюдались у 7,0 % пациентов, получавших Опсамит, и у 4,4 % — в группе плацебо.

**Из других НЛР, связанных с приёмом антагонистов рецепторов к эндотелину-1, отмечают периферические отёки/задержку жидкости. В долгосрочном двойном слепом исследовании у пациентов с ЛАГ частота периферических отеков как НЛР в группе мацитентана 10 мг и группе плацебо была определена в 21,9 % и 20,5% случаях, соответственно. В двойном слепом исследовании у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом периферические отёки как НЛР зарегистрированы в группе мацитентана и плацебо у 11,8 % и 6,8% пациентов, соответственно. В двух двойных слепых исследованиях у пациентов с дигитальными язвами, ассоциированными с системным склерозом, частота НЛР в виде периферических отеков определялась в 13,4- 16,1 %% случаев в группе мацитентана 10 мг и в 6,2-4,5 %% случаев в группе плацебо.

Отклонения в лабораторных показателях

«Печеночные» трансаминазы: частота повышения активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ/АСТ) > 3 раз но сравнению с ВГН составила 3,4 % у пациентов с ЛАГ, принимавших Опсамит, и у 4,5 % — в группе плацебо. Повышение активности > 5 раз по сравнению с ВГН наблюдалось у 2,5 % пациентов, принимавших Опсамит, и у 2 % — в группе плацебо.

Гемоглобин: применение мацитентана в дозе 10 мг сопровождалось снижением гемоглобина по сравнению с плацебо, в среднем, на 10 г%. Снижение гемоглобина ниже 100 г% наблюдалось у 8,7 % пациентов, принимавших мацитентан в дозе 10 мг, и у 3,4 % пациентов — в группе плацебо.

Лейкоциты: у пациентов с ЛАГ, получавших Опсамит, наблюдалось снижение содержания лейкоцитов от исходных значений, в среднем, на 0,7 × 109/л. В группе плацебо снижения содержания лейкоцитов не наблюдалось.

Тромбоциты: лечение препаратом Опсамит сопровождалось снижением содержания тромбоцитов, в среднем, на 17 × 109/л, а в группе плацебо — на 11 × 109/л.

Передозировка

Наиболее часто встречающимися симптомами передозировки при применении мацитентана в однократной дозе до 600 мг у здоровых добровольцев были головная боль, тошнота и рвота.

В случае передозировки может потребоваться применение симптоматической терапии. Принимая во внимание высокую степень связывания мацитентана с белками плазмы крови, применение гемодиализа малоэффективно.

Взаимодействие

Варфарин: совместное применение мацитентана в дозе 10 мг 1 раз в день и варфарина в дозе 25 мг, однократно, не влияло на концентрацию в плазме крови S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4). Фармакодинамический эффект варфарина на Международное Нормализованное Отношение не изменялся при совместном применении с мацитентаном. Варфарин не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита.

Силденафил: при достижении равновесного состояния экспозиция силденафила, применяемого в дозе 20 мг Зраза в день, повысилась на 15 % при одновременном применении мацитентана в дозе 10 мг 1 раз в день. В свою очередь, силденафил, являющийся субстратом изофермента CYP3A4, не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана, но вызывал снижение экспозиции активного метаболита мацитентана на 15 %. Данные изменения не имеют клинической значимости. Более того, эффективность и безопасность мацитентана в лечении ЛАГ при совместном применении с силденафилом были подтверждены в рамках плацебо-контролируемого исследования.

Кетоконазол: совместное применение кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 400 мг 1 раз в день сопровождалось двукратным повышением экспозиции мацитентана в плазме крови. Экспозиция активного метаболита мацитентана при этом уменьшалась на 26 %. Предполагаемое приблизительно трёхкратное увеличение экспозиции мацитентана при совместном применении кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в день было установлено при помощи метода фармакокинетического моделирования. Необходимо принимать во внимание неточности данного моделирования. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Циклоспорин А: совместное применение с циклоспорином А в дозе 100 мг 2 раза в день, ингибитором изофермента CYP3A4 и транспортного полипептида органических анионов, не оказывало влияния на концентрации мацитентана и его активного метаболита в крови в клинически значимой степени.

Рифампицин: совместное применение с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг в день, приводило к снижению равновесной экспозиции мацитентана на 79 %, однако, не изменяло экспозицию активного метаболита. Необходимо учитывать снижение эффективности препарата Опсамит при совместном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин. Следует избегать совместного применения мацитентана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, Зверобоем продырявленным, карбамазепином, фенитоином).

Гормональные контрацептивы: мацитентан не оказывает влияние на фармакокинетику субстратов изофермента CYP3A4. Снижение эффективности гормональных контрацептивов не ожидается.

Особые указания

Функция печени

Повышение активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ и ACT) ассоциируется с ЛАГ и с применением других антагонистов рецепторов к эндотелину-1. Не следует начинать терапию препаратом Опсамит при печёночной недостаточности тяжёлой степени или при исходном повышении активности «печеночных» трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН. Необходимо проводить тесты для определения активности «печеночных» ферментов до начала лечения и в период лечения препаратом Опсамит. Следует контролировать клиническое состояние пациентов для выявления признаков печёночной недостаточности и ежемесячно определять активность АЛТ и ACT. В случае длительного необъяснимого повышения активности «печёночных» трансаминаз, а также в случаях, когда такое повышение сопровождается повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с ВГН или клиническими симптомами поражения печени (например, желтуха), применение препарата Опсамит необходимо прекратить. Возобновить терапию препаратом Опсамит можно лишь у пациентов без клинических симптомов поражения печени при нормализации активности «печеночных» трансаминаз.

Гемоглобин

Как и при применении других антагонистов рецепторов к эндотелину-1, лечение препаратом Опсамит может сопровождаться снижением гемоглобина. В плацебо- контролируемых исследованиях мацитентан-зависимое снижение гемоглобина не было прогрессирующим, показатели стабилизировались после первых 4-12 недель лечения и оставались стабильными в течение длительного лечения. Имеются сообщения о случаях анемии, при которой требовалось проведение гемотрансфузии в период лечения препаратом Опсамит. Применение препарата Опсамит не рекомендуется у пациентов с анемией тяжёлой степени до начала лечения. Следует проводить определение гемоглобина до начала лечения препаратом Опсамит и периодически — в течение лечения.

Веноокклюзионная болезнь легких

Имеются сообщения о случаях отёка лёгких при применении сосудорасширяющих средств (в основном, простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью лёгких. Следовательно, если на фоне приёма препарата Опсамит у пациентов с ЛАГ появляются признаки отёка лёгких, необходимо учитывать возможность веноокклюзионного заболевания.

Функция почек

Пациенты с почечной недостаточностью средней (30 мл/мин < КК <50 мл/мин) и тяжёлой (КК <30 мл/мин) степени тяжести имеют более высокий риск развития артериальной гипотензии и анемии при применении препарата Опсамит. В связи с этим, необходимо регулярно контролировать АД и гемоглобин у таких пациентов.

Пациенты старше 75 лет

В связи с ограниченным опытом применения у пациентов старше 75 лет, препарат Опсамит следует применять с осторожностью у данной группы пациентов.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом

Во время терапии препаратом Опсамит рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Мацитентан может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако при выполнении таких видов деятельности следует соблюдать осторожность, принимая во внимание клиническое состояние пациента и профиль НJIP на фоне применения мацитентана (головная боль, снижение АД).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 10 мг.

Хранение

Хранить при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Опсамит: