Мацитентан

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Действующее вещество: мацитентан 10 мг

Вспомогательные вещества: маннитол 26,26 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) 28,35 мг, повидон К-29/32 2,1 мг, кросповидон 2,8 мг, полисорбат 80 (твин 80) 0,14 мг, магния стеарат 0,35 мг.

Плёночная оболочка: сухая смесь плёночной оболочки (Опадрай АМВ⁴ белый (OY-B-28920) производства Колоркон Энша Пет. Лимитед, Индия): 2,80 мг: поливиниловый спирт частично гидролизованный 1,275 мг, титана диоксид 0,896 мг, тальк 0,560 мг, лецитин соевый 0,056 мг, камедь ксантановая 0,013 мг.

Круглые, двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета, покрытые оболочкой, с одной стороны наносится гравировка «10».

Мацитентан, в виде монотерапии или в виде комбинированной терапии, показан для долгосрочного лечения лёгочной артериальной гипертензии (ЛАГ) у взрослых пациентов с функциональным классом (ФК) II и III по классификации ВОЗ. включая идиопатическую и наследственную ЛАГ, ЛАГ, ассоциированную с заболеваниями соединительной ткани и ЛАГ, ассоциированную с компенсированным простым врождённым пороком сердца.

• Повышенная чувствительность к мацитентану и/или любому из компонентов препарата;
• Редко встречающаяся врождённая непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, или повышенная чувствительность к белку сои (препарат содержит лактозу и лецитин, полученный из сои);
• Беременность;
• Период грудного вскармливания;
• Применение препарата у женщин с сохранённым детородным потенциалом, не пользующихся надёжными методами контрацепции;
• Тяжёлая степень печёночной недостаточности (10 баллов и выше по шкале Чайлда- Пью), как в случае диагностированного цирроза печени, так и без него;
• Исходное повышение активности «печёночных» трансаминаз аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН);
• Почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), в том числе, и при необходимости диализа (нет клинических данных);
• Возраст до 18 лет (ограниченный опыт клинического применения).

• Анемия тяжёлой степени перед началом лечения препаратом Мацитентан;
• У пациентов с ЛАГ I ФК по классификации ВОЗ (недостаточно клинических данных);
• У пациентов старше 75 лет (ограниченный опыт применения);
• Нарушение функции печени умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• У пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, применением лекарств и токсинов (клинические данные ограничены);
• При совместном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например итраконазол, кетоконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ритонавир и саквинавир);
• При совместном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например рифампицин, Зверобой продырявленный, карбамазепин, фенитоин).

Беременность

Применение у женщин детородного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин

Лечение препаратом Мацитентан женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом следует начинать только после подтверждения отсутствия беременности. Врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациенткам следует использовать надёжные методы контрацепции в период лечения препаратом Мацитентан и в течение 1 месяца после его завершения.

Во время терапии препаратом рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Беременность

Данные по применению препарата мацитентан во время беременности отсутствуют. В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность мацитентана.

Применение препарата мацитентан при беременности и у женщин с сохранённым детородным потенциалом, не пользующихся надёжными методами контрацепции, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Грудное вскармливания

Не установлено, проникает ли мацитентан в грудное молоко. При необходимости применения препарата мацитентан грудное вскармливание следует прекратить.

Влияние на сперматогенез

Развитие тестикулярной атрофии было отмечено у самцов животных после применения мацитентана. Значимость результатов этих доклинических исследований для человека не установлена, но риск нарушения сперматогенеза исключить нельзя.

Лечение препаратом должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения ЛАГ.

Препарат мацитентан применяют внутрь в дозе 10 мг (1 таблетка) 1 раз в день, независимо от времени приёма пищи. Таблетка, покрытая плёночной оболочкой, не предназначена для разламывания и, в связи с этим, её следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды.

Мацитентан необходимо принимать каждый день в одно и то же время. Если пациент пропустил дозу препарата мацитентан, её нужно принять как можно быстрее, и затем продолжить регулярный приём препарата в обычное время. Не следует принимать одновременно две таблетки препарата, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Однако, в связи с ограниченным опытом применения у пациентов старше 75 лет.

Мацитентан следует применять с осторожностью у данной группы пациентов (см. раздел «С осторожностью»).

Пациенты с нарушением функции почек: на основании данных фармакокинетических исследований коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек. Клинические данные о применение препарата мацитентан у пациентов с ЛАГ и сопутствующей почечной недостаточностью тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) отсутствуют. Мацитентан не рекомендуется применять у пациентов, находящихся на гемодиализе (см. раздел «Противопоказания»),

Пациенты с нарушением функции печени: на основании данных фармакокинетических исследований коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени. Клинические данные о применение препарата мацитентан у пациентов с ЛАГ и сопутствующей печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени отсутствуют. Применение препарата Мацитентан при печёночной недостаточности тяжёлой степени или при повышении активности «печёночных» трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»),

Дети

Безопасность и эффективность препарата Мацитентан у детей в возрасте до 18 лет не были установлены. Данные отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).

Безопасность применения препарата Мацитентан оценивали в рамках клинического исследования с участием 742 пациентов с симптоматической ЛАГ. Наиболее часто встречающимися нежелательными лекарственными реакциями (HP) у пациентов с ЛАГ были назофарингит (14 %), головная боль (13,6 %) и анемия (13,2 %). Большинство HP были от лёгкой до средней степени тяжести.

HP, связанные с применением мацитентана, представлены ниже и классифицированы согласно системе MedDRA.

Для обозначения частоты HP используется следующая классификация: очень часто (>1/10 случаев); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота не установлена (частота не может быть определена из имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: назофарингит. бронхит.

Часто: фарингит, гриппоподобный синдром, инфекция мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: анемия, снижение уровня гемоглобина⁵.

Часто: лейкопения⁶, тромбоцитопения².

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакции гиперчувствительности (например ангионевротический отёк, кожный зуд, сыпь)¹.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: артериальная гипотензия².

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: «заложенность» носа¹.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение активности «печёночных» трансаминаз⁴.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: периферические отёки/задержка жидкости³.

¹ Данные получены в рамках рутинного фармаконадзора с частотой, основанной на результатах плацебо-контролирусмых клинических исследований.

² Следует отметить, что появление артериальной гипотензии было связано с применением любых антагонистов рецепторов к эндотелину-1, включая мацитентан. У пациентов с ЛАГ случаи артериальной гипотензии наблюдались у 7,0 % пациентов, получавших Мацитентан, и у 4,4 % — в группе плацебо.

³ Из других HP, связанных с приёмом антагонистов рецепторов к эндотелину-1, включая мацитентан, отмечают периферические отеки/задержку жидкости. В долгосрочном двойном слепом исследовании у пациентов с ЛАГ частота периферических отёков как НР в группе мацитентана 10 мг и группе плацебо была определена в 21,9 % и 20,5 % случаях, соответственно. В двойном слепом исследовании у пациентов с идиопатическим лёгочным фиброзом периферические отёки как НР зарегистрированы в группе мацитентана и плацебо у 11,8 % и 6,8 % пациентов, соответственно. В двух двойных слепых исследованиях у пациентов с дигитальными язвами, ассоциированными с системным склерозом, частота НР в виде периферических отёков определялась в 13,4–16,1 %% случаев в группе мацитентана 10 мг и в 6,2–4,5 %% случаев в группе плацебо.

Отклонения в лабораторных показателях

⁴ «Печёночные» трансаминазы: частота повышения активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ/АСТ) >3 раз по сравнению с ВГН составила 3,4 % у пациентов с ЛАГ, принимавших Мацитентан, и у 4,5 % — в группе плацебо. Повышение активности >5 раз по сравнению с ВГН наблюдалось у 2,5 % пациентов, принимавших Мацитентан, и у 2 % — в группе плацебо.

⁵ Гемоглобин: применение Мацитентана в дозе 10 мг сопровождалось снижением гемоглобина по сравнению с плацебо, в среднем, на 10 г/л. Снижение уровня гемоглобина ниже 100 г/л наблюдалось у 8,7 % пациентов, принимавших Мацитентан в дозе 10 мг, и у 3,4 % пациентов — в группе плацебо.

⁶ Лейкоциты: у пациентов с ЛАГ, получавших Мацитентан, наблюдалось снижение содержания лейкоцитов от исходных значений, в среднем, на 0,7 × 10⁹/л. В группе плацебо снижения содержания лейкоцитов не наблюдалось.

⁷ Тромбоциты: лечение препаратом Мацитентан сопровождалось снижением содержания тромбоцитов, в среднем, на 17 × 10⁹/л, а в группе плацебо — на 11 × 10⁹/л.

Наиболее часто встречающимися симптомами передозировки при применении мацитентана в однократной дозе до 600 мг у здоровых добровольцев были головная боль, тошнота и рвота.

В случае передозировки может потребоваться применение симптоматической терапии.

Принимая во внимание высокую степень связывания мацитентана с белками плазмы крови, применение гемодиализа малоэффективно.

Исследования in vitro

Изоферменты цитохрома P450: CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 участвуют в метаболизме мацитентана и формировании его метаболитов (см. раздел «Фармакокинетика»). Мацитентан и его активный метаболит не характеризуются клинически значимым ингибирующим или индуцирующим действием на изоферменты цитохрома P450.

Мацитентан и его активный метаболит в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами транспортных систем и почек, в том числе транспортных белков органических анионно-транспортных полипептидов (OATP1B1 и ОАТР1ВЗ). Мацитентан и его активный метаболит не являются значимыми субстратами OATP1B1 и ОАТР1ВЗ. а поступают в клетки печени путём пассивной диффузии.

Мацитентан и его активный метаболит в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами выводящих печёночного или почечного транспортёров, в том числе белка, ассоциированного с лекарственной мультирезистентностью (P-gp, MDR-1), а также белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ1 и МАТЕ2-К). Мацитенатн не является субстратом Р-gp/ MDR-1.

В клинически значимых концентрациях мацитентан и его активный метаболит не взаимодействует с белками, участвующими в транспорте солей желчных кислот в печени, то есть с экспортирующей помпой желчных кислот (BSEP) и натрий-таурохолатным полипептидным ко-транспортером (NTCP).

Исследования in vivo

Мощные индукторы изофермента CYP3A4: совместное применение с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг в день, приводило к снижению равновесной степени воздействия мацитентана на 79 %, однако, не изменяло степень воздействия активного метаболита. Необходимо учитывать снижение эффективности препарата Мацитентан при совместном применении с мощными индукторами изофермена CYP3A4, такими как рифампицин. Следует избегать совместного применения мацитентана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, Зверобоем продырявленным, карбамазепином, фенитоином) (см. раздел «Особые указания»).

Кетоконазол: совместное применение кетокопазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 400 мг 1 раз в день сопровождалось двукратным повышением степени воздействия мацитентана в плазме крови. Предполагаемое приблизительно трёхкратное увеличение степени воздействия мацитентана при совместном применении с кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза в день было установлено при помощи метода фармакокинетического моделирования. Необходимо принимать во внимание неточности данного моделирования. Степень воздействия активного метаболита мацитентана при этом уменьшалась на 26 %. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (см. раздел «Особые указания»),

Варфарин: совместное применение мацитентана в дозе 10 мг 1 раз в день и варфарина в дозе 25 мг. однократно, не влияло на концентрацию в плазме крови S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4). Фармакодинамический эффект варфарина на международное нормализованное отношение не изменялся при совместном применении с мацитентаном. Варфарин не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита.

Силденафил: при достижении равновесного состояния экспозиция силденафила, применяемого в дозе 20 мг 3 раза в день, повысилась на 15 % при одновременном применении мацитентана в дозе 10 мг 1 раз в день. В свою очередь, силденафил, являющийся субстратом изофермента CYP3A4, не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана, но вызывал снижение экспозиции активного метаболита мацитентана на 15 %. Данные изменения не имеют клинической значимости. Более того, эффективность и безопасность мацитентана в лечении ЛАГ при совместном применении с силденафилом были подтверждены в рамках плацебо-контролируемого исследования.

Циклоспорин A: совместное применение с циклоспорином A в дозе 100 мг 2 раза в день, ингибитором изофермента CYP3A4 и транспортного полипептида органических анионов, не оказывало влияния на концентрации мацитентана и его активного метаболита в крови в клинически значимой степени.

Гормональные контрацептивы: мацитентан в дозе 10 мг один раз в день не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивных препаратов (норэтистерона в дозе 1 мг и этинилэстрадиола в дозе 35 мкг).

Препараты-субстраты белка резистентности рака молочной железы: мацитентан в дозе 10 мг 1 раз в день не оказывает влияния на фармакокинетику препаратов, являющихся субстратами белка резистентности рака молочной железы (риоцигуат 1 мг; розувастатин 10 мг).

Дети

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только с участием взрослых.

Функции печени

Повышение активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ и ACT) ассоциируется с ЛАГ и с применением других антагонистов рецепторов к эндотелину-1. Не следует начинать терапию препаратом мацитентан при печёночной недостаточности тяжёлой степени или при исходном повышении активности «печёночных» трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН. Необходимо проводить тесты для определения активности «печёночных» ферментов до начала лечения и в период лечения препаратом мацитентан. Следует контролировать клиническое состояние пациентов для выявления признаков печёночной недостаточности и ежемесячно определять активность АЛТ и ACT. В случае длительного необъяснимого повышения активности «печёночных» трансаминаз, а также в случаях, когда такое повышение сопровождается повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с ВГН или клиническими симптомами поражения печени (например желтуха), применение препарата необходимо прекратить. Возобновить терапию препаратом Мацитентан можно лишь у пациентов без клинических симптомов поражения печени при нормализации активности «печёночных» трансаминаз.

Гемоглобин

Как и при применении других антагонистов рецепторов к эндотелину-1, лечение препаратом Мацитентан может сопровождаться снижением гемоглобина. В плацебо- контролируемых исследованиях мацитентан-зависимое снижение гемоглобина не было прогрессирующим, показатели стабилизировались после первых 4–12 недель лечения и оставались стабильными в течение длительного лечения. Имеются сообщения о случаях анемии, при которой требовалось проведение гемотрансфузии в период лечения препаратом Мацитентан. Применение препарата не рекомендуется у пациентов с анемией тяжёлой степени до начала лечения. Следует проводить определение гемоглобина до начала лечения препаратом Мацитентан и периодически — в течение лечения.

Венооклюзионная болезнь лёгких

Имеются сообщения о случаях отёка лёгких при применении сосудорасширяющих средств (в основном, простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью лёгких. Следовательно, если на фоне приёма препарата Мацитентан у пациентов с ЛАГ появляются признаки отёка Легких, необходимо учитывать возможность веноокклюзионного заболевания.

Совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A4

При одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может наблюдаться снижение эффективности мацитентана. Следует избегать совместного применения мацитентана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, Зверобоем продырявленным, карбамазепином, фенитоином) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средства»).

Совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, итраконазолом, кетоконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, пефазодоном, ритонавиром и саксинавиром) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Функции почек

Пациенты с почечной недостаточностью средней (30 мл/мин <КК <50 мл/мин) и тяжёлой (КК <30 мл/мин) степени тяжести имеют более высокий риск развития артериальной гипотензии и анемии при применении препарата Мацитентан. В связи с этим, необходимо регулярно контролировать АД и гемоглобин у таких пациентов. Опыт применения мацитентана у пациентов на гемодиализе отсутствует, следовательно, приём препарата Мапитентан не рекомендуется у данной группы пациентов.

Пациенты старше 75 лет

В связи с ограниченным опытом применения у пациентов старше 75 лет, Мацитентан следует применять с осторожностью у данной группы пациентов.

Женщины с сохранёнными детородным потенциалом

Во время терапии препаратом Мацитентан рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Мацитентан может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Исследование по оценке воздействия препарата Мацитентан на способность к управлению транспортным средством и работе с механизмами не проводились. Тем не менее, Мацитентан может вызывать нежелательные эффекты (например, головную боль, артериальную гипотензию), что может оказывать отрицательное влияние на управление транспортным средством и работу с механизмами.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 10 мг.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года

Не применять но истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Гипотензивное средство - эндотелиновых рецепторов антагонист

• АТХ

  C02KX04

• Действующее вещество

  Мацитентан