Тарлениб

Тарлениб

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого или белого с желтоватым опенком цвета.

Немелкоклеточный рак лёгкого

Первая линия терапии местнораспространённого или метастатического (IIIB-IV стадии) немелкоклеточного рака лёгкого с активирующими мутациями в гене EGFR.

Поддерживающая терапия местнораспространённого или метастатического немелкоклеточного рака лёгкого при отсутствии прогрессирования заболевания после 4 курсов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины.

Местнораспространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого после неудачи одной или более схем химиотерапии.

Рак поджелудочной железы

Первая линия терапии местнораспространённого или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

- Повышенная чувствительность к эрлотинибу или к любому компоненту препарата;

- беременность и кормление грудью;

- детский возраст до 18 лет;

- нарушение функции печени и почек тяжёлой степени тяжести.

- Нарушение функции печени;

- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная недостаточность;

- курение;

- одновременный приём с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A4, ингибиторами Р-гликопротеина;

- пептическая язва или дивертикулярная болезнь в настоящее время или в анамнезе;

- одновременный приём с антиангиогенными лекарственными средствами, глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), таксанами, варфарином;

Внутрь, один раз в сутки, не менее, чем за 1 час или через два часа, после приёма пищи.

Немелкоклеточный рак лёгкого

По 150 мг ежедневно, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности терапию эрлотинибом следует прекратить. Перед началом лечения у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, ранее не получавших химиотерапию, необходимо провести анализ на наличие мутации L858R в 21 экзоне или делеции в 19 экзоне гена ЕGFR.

Рак поджелудочной железы

По 100 мг ежедневно длительно в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показание рак поджелудочной железы).

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию эрлотинибом следует прекратить. Если у пациента в течение 4–8 недель лечения не развивается сыпь, дальнейшую терапию эрлотинибом следует пересмотреть.

Особые группы пациентов

При сопутствующей терапии субстратами или модуляторами изофермента CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы эрлотиниба. При этом дозу рекомендуется уменьшать постепенно на 50 мг.

Пациенты с нарушением функции почек. Согласно фармакокинетическим данным при лёгкой и средней степени почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Приём эрлотиниба не рекомендуется при тяжёлом нарушении функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. Эрлотиниб выводится путём печёночного метаболизма и билиарной экскреции. Несмотря на то, что экспозиция эрлотиниба была одинаковой у пациентов со средней степенью нарушения печёночной функции (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, необходимо проявлять осторожность при назначении эрлотиниба больным е нарушением функции печени.

При развитии тяжёлых нежелательных реакций следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или перерыве терапии эрлотинибом. Приём эрлотиниба не рекомендуется при тяжёлом нарушении функции печени.

Детский возраст. Безопасность и эффективность у больных в возрасте до 18 лет не изучались.

Курящие пациенты. Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60 %. Максимально переносимая доза эрлотиниба у курящих пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого составляет 300 мг. Отдалённые результаты по эффективности и безопасности при применении доз выше рекомендованных в начале лечения у пациентов, продолжающих курение, не установлены.

Частота побочных эффектов определена согласно классификации ВОЗ: очень часто >1/10 (более 10 %), часто от > 1 /100 до <1/10, нечасто от > 1/1000 до <1/100, редко от > 1/10000 до <1/1000, очень редко от < 1/10000, включая отдельные сообщения.

Монотерапия при немелкоклеточном раке лёгкого

Наиболее частые нежелательные явления вне зависимости от связи с приёмом эрлотиниба:

сыпь (75 %) и диарея (54 %), большинство из которых (1 и 2 степени тяжести) и не требовали медицинского вмешательства. Сыпь и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались у 9 % и 6% больных с немелкоклеточным раком лёгкого (необходимость прекращения терапии возникла у 1 % больных, а коррекция дозы эрлотиниба у 6 % и 1% больных соответственно). Средний период времени до возникновения сыпи — 8 дней, до начала диареи -12 дней.

Очень часто встречающиеся побочные действия:

со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе;

со стороны органа зрения: конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит;

со стороны дыхательной системы: кашель, одышка;

со стороны кожи и её придатков: сыпь, сухость кожи, зуд;

прочие: повышенная утомляемость, тяжёлые инфекции (с нейтропенией или без неё, пневмония, сепсис, флегмона).

При раке поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином

Наиболее частые нежелательные явления пои терапии эрлотинибом в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, независимо от связи с препаратом:

повышенная утомляемость, сыпь и диарея. Сыпь и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались у 5 % больных, каждое из этих явлений потребовало прекращения терапии у 1 % больных и коррекции дозы эрлотиниба у 2 % больших. Средний период времени до возникновения сыпи — 10 дней, до начала диареи -15 дней.

Комбинация эрлотиниба в дозе 100 мг и гемцитабина увеличивает частоту развития нежелательных реакций, включая сыпь, что чаще может вызывать необходимость коррекции дозы или прекращения терапии.

Очень часто встречающиеся побочные действия:

со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, стоматит, диспепсия, метеоризм;

со стороны дыхательной системы: кашель;

со стороны нервной системы и психической сферы: головная боль, нейропатия, депрессия;

со стороны кожи и её придатков: сыпь, алопеция;

прочие: лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, тяжёлые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), снижение массы тела.

Побочные действия при терапии эрлотинибом в дозе 150 мг в режиме монотерапии, а также при терапии комбинации эрлотиниба в дозе 100–150 мг с гемцитабином

Очень часто встречающиеся побочные действия представлены выше (см. побочные действия при монотерапии немелкоклеточного рака лёгкого и при раке поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или нестероидных противовоспалительных препаратов (HПBП); перфорация желудочно-кишечного тракта в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто (очень часто при раке поджелудочной железы) — нарушения функции печени (включая повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), концентрации билирубина), в основном, преходящие, лёгкой или умеренной степени тяжести или связанные с метастазами в печень; редко — гепатит, печёночная недостаточность (в том числе с фатальным исходом), предрасполагающими факторами которой были заболевание печени в анамнезе или сопутствующая гепатотоксичная терапия.

Со стороны органа зрения: часто — кератит, конъюнктивит (встречается при раке поджелудочной железы); очень редко — изъязвление или перфорация роговицы, увеит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто (при терапии немелкоклеточного рака лёгкого и других распространённых солидных опухолей) — симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям лёгких (ИЗЛ-подобные симптомы), включая случаи с фатальным исходом.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь (эритематозные и папуло-пустулезные высыпания, которые появлялись или усиливались под воздействием солнечных лучей), зуд, сухость кожи, алопеция; часто — паронихия; трещины кожи, как правило, не носящие серьёзного характера, в большинстве случаев ассоциированные с сыпью и сухостью кожи, угри, акнеиформный дерматит, фолликулит (в большинстве случаев данные нежелательные явления были несерьёзными, лёгкой и умеренной степени тяжести); нечасто — гиперпигментация, гирсутизм, изменения ресниц/бровей, ломкость и расслоение ногтей; зарегистрированы случаи буллезного, эксфолиативного и сопровождающегося образованием волдырей поражения кожи, включая очень редкие случал подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны мочевыделительной системы: нефрит, протеинурия.

Прочие: часто — носовое кровотечение; редко — дегидратация, гипокалиемия и почечная недостаточность (в том числе с фатальным исходом).

Постмаркетинговое наблюдение

Нечасто наблюдаются несерьёзные изменения волос и ногтей, такие как гирсутизм, изменения ресниц/ бровей, паронихий, ломкость и расслоение ногтей.

Однократные дозы эрлотиниба внутрь до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг 1 раз в неделю пациентами с онкологическими заболеваниями переносятся хорошо. Однако приём эрлотиниба 2 раза в день в дозе 200 мг уже через несколько дней переносится плохо.

При приёме эрлотиниба в дозе, выше рекомендованной, могут наблюдаться тяжёлые нежелательные явления: диарея, кожные высыпания и, возможно, повышение активности «печёночных» трансаминаз. В случае подозрения на передозировку лечение приостанавливают и проводят симптоматическую терапию. Антидот к эрлотинибу не известен.

Эрлотиниб у человека метаболизируется изоферментами системы цитохрома P450 главным образом при участии изофермента CYP3A4 и в меньшей степени CYP1A2, и лёгочным изоферментом CYP1A1.

Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами изоферментов, а также препаратами, которые метаболизируются посредством этих изоферментов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме. Ингибирование метаболизма изофермента CYP3A4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводило к увеличению AUC эрлотиниба на 86 % и С_mах на 69 % по сравнению с теми же показателями при приёме одного эрлотиниба. Ципрофлоксацин (ингибитор изоферментов CYP3A4 и CYPIА2) увеличивает AUC и С_mах эрлотиниба на 39 % и 17% соответственно. Одновременное применение эрлотиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ингибиторы протеаз, эритромицин, кларитромицин) или CYP3A4/CYP1А2 производится только при крайней необходимости. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу эрлотиниба.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме. Индукция метаболизма с участием изофермента CYP3A4 при одновременном приёме рифампицина (600 мг внутрь ежедневно в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба в дозе 150 мг на 69 % по сравнению с приёмом одного эрлотиниба. После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном приёме рифампицина и эрлотиниба медиана AUC эрлотиниба в дозе 450 мг составляет 57,5 % от AUC эрлотиниба в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. Одновременное применение эрлотиниба мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, производится только при крайней необходимости, при этом необходимо увеличить дозу эрлотиниба до 300 мг под тщательным контролем профиля безопасности. При хорошей переносимости при применении препарата в течении более чем 2 недель можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата до 450 мг, продолжая тщательно контролировать профиль безопасности (см. раздел «Особые указания»). Более высокие дозы в подобных ситуациях не изучались. Снижение концентрации эрлотиниба возможно и при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4, например, фенитоином, карбамазепином, барбитуратами или препаратами зверобоя продырявленного. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении индукторов CYP3A4 и эрлотиниба. По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без мощной индукции активности изофермента CYP3A4.

Субстраты изофермента CYP3A4. Предшествующая терапия или одновременный приём эрлотиниба не нарушает клиренс типичных субстратов изофермента CYP3A4, таких как мидазолам и эритромицин. Таким образом, значительное влияние эрлотиниба на клиренс других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно. Оказалось, что биодоступность мидазолама при пероральном приёме снижается на 24 %, что не связано с влиянием на активность изофермента CYP3A4.

Препараты изменяющие pH. Растворимость эрлотиниба зависит от pH. При повышении pH >5 растворимость эрлотиниба снижается. Таким образом, препараты, изменяющие pH в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут оказывать влияние на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном приёме эрлотиниба и омепразола, ингибитора протонной помпы, AUC и С_mах эрлотиниба снижались на 46 % и 61% соответственно. ТС_mах и период полувыведения не изменялись. При одновременном приёме эрлотиниба и ранитидина (300 мг), блокатора Н₂-гистаминовых рецепторов, AUC и С_mах эрлотиниба снижалось на 33 % и 54% соответственно. Таким образом, по возможности следует избегать одновременного приёма препарата Тарлениб и средств, понижающих секрецию желёз желудка. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Тарлениб при одновременном приёме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда эрлотиниб назначался в разные часы, то есть за 2 ч до или через 10 ч после приёма ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и С_mах эрлотиниба снижались только на 15 % и 17% соответственно. В случае необходимости терапии данными препаратами следует отдавать предпочтение приёму блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов, таким как ранитидин, в разные часы. Следует принимать препарат Тарлениб по крайней мере за 2 ч до или через 10 ч после приёма блокатора Н₂-гистаминовых рецепторов.

Варфарин, другие производные кумарина. У пациентов, получавших эрлотиниб в комбинации с производными кумарина, включая варфарин, зарегистрированы повышение Международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечения, в отдельных случаях с летальным исходом. У больных, принимающих производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Статины. Эрлотиниб в комбинации со статинами может усиливать миопатию, вызванную статинами, включая рабдомиолиз, наблюдавшийся редко.

Курение. Следует рекомендовать отказ от курения при применении препарата, поскольку курение, индуцируя изоферменты CYP1A1 и CYP1A2, снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60 %.

Гемцитабин. Не выявлено значительного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и наоборот.

Карбоплатин/паклитаксел. Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. Одновременный приём эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически значимому, но не значимому клинически повышению AUC общей плагины на 10,6 %. Повышение экспозиции карбоплатина может быть связанно с другими факторами, например, нарушением функции почек. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба.

Капецитабин. Капецитабин увеличивает концентрацию эрлотиниба в плазме крови. Применение эрлотиниба в комбинации с капецитабином по сравнению с монотерапией эрлотинибом приводит к статистически значимому повышению AUC эрлотиниба и незначительному повышению С_mах эрлотиниба. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Субстраты UGT1A1. Поскольку эрлотиниб является ингибитором УДФ-глюкуронилтрансферазы UGT1A1, возможно взаимодействие с препаратами, которые являются субстратами UGT1A1 и для которых реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой является основным путём метаболизма. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарлениб пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или с генетическими нарушениями, вызывающими снижение скорости реакции глюкуронизации (например, синдром Жильбера), поскольку возможно повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом. Согласно механизму действия ингибиторов протеасом (например, бортезомиба) можно ожидать влияние на эффект ингибиторов EGER, включая эрлотинпб. Данное взаимодействие подтверждено ограниченным количеством клинических и доклинических исследовании, показывающих деградацию EGFR посредством протеасом

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина. Эрлотиниб является субстратом активной субстанции переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение эрлотиниба и ингибиторов P-gp (например, циклоспорина и верапамила), может привести к изменению распределения и/или элиминации эрлотиниба. Недостаточно изучен вопрос данного лекарственного взаимодействия и токсического взаимодействия на центральную нервную систему, в связи с чем, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении эрлотиниба и ингибиторов P-gp.

Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ)

У больных с немелкоклеточным раком лёгкого, раком поджелудочной железы или другими распространёнными солидными опухолями, получавших эрлотиниб, ИЗЛ-подобные симптомы, в том числе с фатальным исходом, диагностировались нечасто. У пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, получавших плацебо или эрлотиниб частота серьёзных ИЗЛ-подобных симптомов составляла 0,8 % в каждой группе. Частота случаев ИЗЛ-подобных симптомов у больных с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб и гемцитабин, составила 2,5 % по сравнению с 0,4% в группе, получавших гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев ИЗЛ-подобных симптомов у больных, получавших эрлотиниб, включая применение в комбинации с химиотерапией, составляет 0,6 %.

Пневмонит, интерстициальная пневмония, лучевой пневмонит, аллергический интерстициальный пневмонит, интерстициальное заболевание лёгких, облитерирующий бронхиолит, фиброз лёгких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация лёгких и альвеолит являются наиболее частыми диагнозами у больных с ИЗЛ-подобными симптомами.

Перечисленные явления возникали в период от несколько дней до нескольких месяцев после начала терапии эрлотинибом. Большинство случаев было связано с приёмом сопутствующей или ранее проводимой химио-, лучевой терапии, паренхиматозным заболеванием лёгких в анамнезе, метастатическим поражением лёгких или инфекцией. При развитии новых и/или прогрессировании лёгочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) приём эрлотиниба необходимо временно прекратить до выяснения причины. В случае подтверждения диагноза ИЗЛ необходимо отменить эрлотиниб и провести необходимое лечение.

Диарея, дегидратация, электролитные нарушения и почечная недостаточность

При возникновении тяжёлой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы эрлотиниба. При тяжёлой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием, терапия эрлотинибом должна быть прервана и проведена регидратация. В редких случаях возможно развитие гипокалиемии и почечной недостаточности, в том числе с фатальным исходом. Некоторые случаи почечной недостаточности были вызваны тяжёлой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, другие — сопутствующей химиотерапией. В наиболее тяжёлых или устойчивых случаях диареи или состояниях, приводящих к дегидратации, особенно у пациентов в группе риска (пожилой возраст, сопутствующая терапия или заболевания) эрлотиниб временно отменяют и проводят парентеральную регидратацию. У пациентов с высоким риском дегидратации следует контролировать электролиты сыворотки крови, включая калий, и функцию почек.

Гепатит, печёночная недостаточность, включая случаи с фатальным исходом, редко возникали во время приёма эрлотиниба. У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени или получающих гепатотоксичные лекарственные препараты рекомендуется контролировать функцию печени. При развитии тяжёлого поражения печени приём эрлотиниба прекращают.

Во время лечения эрлотинибом, как минимум, в течение 2-х недель после его окончания следует применять надёжные методы контрацепции.

Оценка статуса мутации в гене EGFR. При оценке статуса мутаций в гене EGFR пациентов с местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого, ранее не получавших химиотерапию, необходимо выбирать хорошо проверенные и надёжные методы анализа, чтобы избежать ложных отрицательных или ложных положительных определений.

Курение. Курящим пациентам следует рекомендовать отказаться от курения, так как концентрация эрлотиниба в плазме у курящих пациентов по сравнению с некурящими значительно снижается.

Перфорация желудочно-кишечного тракта. Пациенты, получающие препарат Тарлениб, имеют повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта, которая наблюдалась нечасто, в некоторых случаях с летальным исходом. В группу повышенного риска входят пациенты, получающие сопутствующую терапию антиангиогенными препаратами, глюкокортикостероидами, НПВП и/или химиотерапию на основе таксанов, или пациенты, имеющие в анамнезе пептическую язву или дивертикулярную болезнь.

В случае развития перфорации желудочно-кишечного тракта терапию препаратом Тарлениб следует прекратить.

Буллезные или эксфолиативные нарушения. Сообщалось о случаях буллезных, сопровождающихся образованием волдырей и эксфолиативных нарушений, в том числе об очень редких случаях подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона/ токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом. В случае развитии тяжёлых буллезных, сопровождающихся образованием волдырей или эксфолиативных поражении кожи, лечение препаратом Тарлениб должно быть приостановлено или прекращено.

Офтальмологические нарушения. При применении эрлотиниба зарегистрированы очень редкие случаи перфорации или изъязвления роговицы. При лечении эрлотинибом наблюдались и другие офтальмологические нарушения, включая неправильный рост ресниц, сухой кератоконъюнктивит или кератит, которые также являются факторами риска развития перфорации/изъязвления роговицы. Лечение препаратом Тарлениб должно быть приостановлено или отменено при появлении острых офтальмологических симптомов, таких как боль в глазу, или ухудшении хронических офтальмологических заболевании.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако эрлотиниб не влияет на способность к концентрации внимания.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг.

В сухом защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года.

Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

NOVALEK PHARMACEITICAL, Pvt. Ltd., Индия