Урофлекс

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 1 мг содержит:

активное вещество: толтеродина тартрат — 1,0 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 102 — 54,40 мг, кальция гидрофосфата дигидрат — 18,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия, тип В — 6,00 мг, магния стеарат — 0,40 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,20 мг, Опадрай белый 20А28334 (гипролоза — 1,01 мг, гипромеллоза — 1,01 мг, тальк — 0,60 мг, титана диоксид — 0,38 мг) — 3,0 мг.

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 2 мг содержит:

активное вещество: толтеродина тартрат — 2,0 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 102 — 53,40 мг, кальция гидрофосфата дигидрат — 18,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия, тип В — 6,00 мг, магния стеарат — 0,40 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,20 мг, Опадрай белый 20А28334 (гипролоза — 1,01 мг, гипромеллоза — 1,01 мг, тальк — 0,60 мг, титана диоксид — 0,38 мг) — 3,0 мг.

Описание

Таблетки 1 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета.

Таблетки 2 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета, с риской на одной из сторон.

На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Толтеродин является конкурентным антагонистом холинергических мускариновых рецепторов с наибольшей селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря. 5-гидроксиметильное производное толтеродина также высоко специфично в отношении мускариновых рецепторов и не оказывает существенного влияния на другие рецепторы. Толтеродин снижает тонус гладкой мускулатуры мочевыводящих путей, сократительную активность детрузора, а также уменьшает слюноотделение. В дозах, превышающих терапевтические, вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря и увеличивает количество остаточной мочи.

Терапевтический эффект толтеродина достигается через 4 недели. Толтеродин не ингибирует изоферменты CYP2D6, 2С19, ЗА4 или 1А2.

Фармакокинетика

Всасывание

После приёма препарата внутрь толтеродин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальная концентрация (С_max) в сыворотке крови достигается через 1-2 ч.

В диапазоне терапевтических доз (1-4 мг) существует линейная зависимость между значением С_max в сыворотке крови и дозой препарата.

Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65 % у лиц с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 и 17 % у большинства пациентов.

Пища не влияет на биодоступность толтеродина, хотя его концентрация в крови при этом

повышается.

Распределение

Равновесная концентрация (C_ss) толтеродина достигается в течение 2 дней после приёма. Объём распределения (V_d) толтеродина — 113 л.

Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом. Несвязанные фракции составляют 3,7 % и 36% соответственно. Вследствие различия в связывании с белками толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита величина площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) толтеродина у лиц с недостаточной активность изофермента CYP2D6 близка к сумме величин AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у большинства пациентов при одинаковом режиме дозирования. Следовательно, безопасность, переносимость и клинический эффект препарата не зависят от активности изофермента CYP2D6.

Метаболизм

Толтеродин в основном метаболизируется в печени с помощью полиморфного изофермента CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5- гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. 5-гидроксиметильный метаболит имеет близкие к толтеродину фармакологические свойства и у большинства пациентов существенно усиливает действие препарата.

У лиц с пониженным метаболизмом (с недостаточной активностью изофермента CYP2D6) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментом CYP3A4 с образованием N- дезалкилированного толтеродина, не обладающего фармакологической активностью.

Выведение

Системный клиренс толтеродина в сыворотке у большинства пациентов составляет около 30 л/ч. После приёма препарата период полувыведения (T_½) толтеродина составляет 2-3 ч, а T_½ 5-гидроксиметильного метаболита — 3-4 ч. У лиц с пониженным метаболизмом T_½ составляет около 10 ч.

Снижение клиренса исходного соединения у лиц с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 ведёт к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксиметильного метаболита. Примерно 77 % толтеродина выводится с мочой и 17 % — с калом. Менее 1% дозы выводится в неизменённом виде и около 4 % — в виде 5-гидроксиметильного метаболита. 5- карбоновая кислота и N-дезалкилированная 5-карбоновая кислота составляют, соответственно, около 51 % и 29% от того количества, что выводится с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Величина AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита повышается примерно в 2 раза у пациентов с циррозом печени.

Средняя величина AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита в 2 раза выше у пациентов с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Содержание в плазме крови других метаболитов у этих пациентов значительно выше (в 12 раз). Клиническое значение повышения AUC этих метаболитов неизвестно.

Показания

- гиперрефлексия (гиперактивность, нестабильность) мочевого пузыря, проявляющаяся частыми, императивными позывами к мочеиспусканию, учащением мочеиспускания и/или недержанием мочи.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к толтеродину или какому-либо вспомогательному веществу препарата;

- задержка мочеиспускания;

- неподдающаяся лечению закрытоугольная глаукома;

- миастения gravis;

- тяжёлый язвенный колит;

- мегаколон;

- беременность и период грудного вскармливания;

- детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Выраженная обструкция нижних мочевыводящих путей из-за риска задержки мочеиспускания, повышенный риск снижения перистальтики ЖКТ, обструктивные заболевания ЖКТ (например, стеноз привратника), почечная или печёночная недостаточность (суточная доза не должна превышать 2 мг), невропатия, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы.

Следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам, имеющим факторы риска, способствующие удлинению интервала QT:

- удлинение интервала QT в анамнезе,

- прием антиаритмических препаратов класса IA (хинидин, прокаинамид) или класса III (амиодарон, соталол),

- нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия),

- брадикардия,

- заболевания сердца в анамнезе (например, кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, аритмия, сердечная недостаточность).

Применение при беременности и лактации

Адекватных и контролируемых исследований безопасности применения толтеродина при беременности не проводилось, поэтому его применение при беременности противопоказано.

Поскольку данные по выделению толтеродина с грудным молоком отсутствуют, следует избегать применения препарата в период грудного вскармливания.

Женщинам детородного возраста следует применять надёжные методы контрацепции во время терапии толтеродином.

Способ применения и дозы

Препарат назначают внутрь по 2 мг 2 раза в день, независимо от приёма пищи.

Общая доза препарата может быть уменьшена до 2 мг в сутки, основываясь на индивидуальной переносимости препарата.

При нарушениях функции печени и/или почек, а также при одновременном применении с кетоконазолом или другими сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 рекомендуется снижение дозы препарата до 1 мг 2 раза в день.

Эффективность терапии должна быть повторно оценена спустя 2-3 месяца после начала лечения.

Побочные эффекты

Толтеродин может вызвать лёгкие и умеренно выраженные антимускариновые эффекты, такие как сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия и снижение выделения слезной жидкости.

Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), частота неизвестна (нельзя выявить частоту на основании имеющихся данных).

Лабораторные и инструментальные данные: часто — увеличение массы тела.

Нарушения со стороны сердца: часто — ощущение сильного сердцебиения; нечасто — тахикардия, аритмия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, сонливость, парестезия; нечасто — ухудшение памяти.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — ксерофтальмия (сухость склер); нарушение зрения, включая нарушение аккомодации.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — сухость слизистой оболочки полости рта; часто — диспепсия, запор, боль в животе, метеоризм, рвота, диарея; нечасто — гастроэзофагеальный рефлюкс.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — дизурия, задержка мочеиспускания.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сухость кожи; частота неизвестна — ангионевротический отёк.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — бронхит.

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна — «приливы» крови к коже лица.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость, боль в груди, периферические отёки.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции; частота неизвестна — анафилактоидные реакции.

Нарушения психики: нечасто — нервозность; частота неизвестна — спутанность сознания, галлюцинации, дезориентация.

Передозировка

Наиболее тяжёлые симптомы передозировки: нарушение аккомодации и затрудненное мочеиспускание, также возможны галлюцинации, сильное возбуждение, судороги, нарушение дыхания, тахикардия, задержка мочеиспускания, расширение зрачков, удлинение интервала QT.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, симптоматическая терапия. При развитии галлюцинаций, сильного возбуждения — физостигмин, при судорогах или выраженном возбуждении — анксиолитики бензодиазепиновой структуры, при развившейся дыхательной недостаточности — искусственная вентиляция лёгких; при тахикардии — бета-адреноблокаторы; при задержке мочеиспускания — катетеризация мочевого пузыря; при мидриазе — пилокарпин в глазных каплях и/или перевод пациента в тёмное помещение. При передозировке предпринимаются необходимые мероприятия, направленные на коррекцию удлинения интервала QT.

Взаимодействие

Возможно фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются изоферментами цитохрома P450 (CYP2D6 или CYP3A4) или являются ингибиторами или индукторами этих изоферментов.

При совместном применении толтеродина с другими препаратами, обладающими антихолинергическими свойствами, возможно усиление терапевтического действия и нежелательных эффектов.

При одновременном применении толтеродина с м-холиномиметиками терапевтическое действие препарата может снижаться.

При совместном применении толтеродина с метоклопрамидом и цизапридом возможно ослабление действия последних.

У пациентов с недостаточностью изофермента CYP2D6 следует избегать одновременного назначения толтеродина и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как антибиотики группы макролидов (эритромицин и кларитромицин), противогрибковые препараты (итраконазол, кетоконазол и миконазол) и ингибиторы протеаз, в связи с увеличением концентрации толтеродина в сыворотке крови и риском передозировки. Совместное применение толтеродина с флуоксетином (сильный ингибитор изофермента CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором изофермента CYP3A4) приводит только к незначительному увеличению общей AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита, что не вызывает клинически значимого взаимодействия.

Толтеродин не взаимодействует с варфарином или комбинированными пероральными контрацептивами (содержащими этинилэстрадиол/левоноргестрел).

Толтеродин не является ингибитором изоферментов CYP2D6, 2С19, ЗА4, 1А2, вследствие этого не предполагается повышение уровня препаратов, которые метаболизируются данными из о ферментами, в плазме крови, при совместном приёме с толтеродином.

Особые указания

Перед началом лечения следует исключить органические причины частых и императивных позывов на мочеиспускание.

Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надёжных средств контрацепции.

При изучении толтеродина влияние на интервал QT оказалось более выраженным в дозе более 8 мг в сутки (что в 2 раза превышает терапевтическую дозу — 4 мг), а также у пациентов с малой активностью изофермента CYP2D6.

При совместном приёме моксифлоксацина и толтеродина в дозе 8 мг в сутки влияние последнего на интервал QT не было столь выраженным в сравнении с четырёхдневной терапией толтеродином, однако достоверность приведенных данных не доказана.

Поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам, имеющим факторы риска, способствующие удлинению интервала QT:

- удлинение интервала QT в анамнезе,

- прием антиаритмических препаратов класса IA (хинидин, прокаинамид) или класса III (амиодарон, соталол),

- нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия),

- брадикардия,

- заболевания сердца в анамнезе (например, кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, аритмия, сердечная недостаточность).

Применение в педиатрии

Толтеродин не рекомендуют назначать детям, поскольку в настоящее время безопасность и эффективность применения препарата у этой категории пациентов не изучена.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Поскольку толтеродин может вызывать нарушения аккомодации и снижать скорость психомоторных реакций, в период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 1 мг и 2 мг.

Хранение

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Фармакотерапевтическая группа

М-холиноблокатор
АТХ

G04BD07
Действующее вещество

Толтеродин