Везикар^®

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Каждая таблетка 5 мг содержит:

состав ядра таблетки: солифенацин сукцинат — 5,0 мг, лактоза моногидрат — 107,5 мг, крахмал кукурузный — 30,0 мг, гипромеллоза 3 мПа с — 6,0 мг, магния стеарат — 1,5 мг, вода очищенная* — 54,0 мг;

состав плёночного покрытия таблетки: опадрай жёлтый 03F12967 — 4,0 мг (гипромеллоза 6 мПа с — 61,83 %, тальк — 18,54%, макрогол 8000 — 11,6 %, титана диоксид — 7,88 %, железа оксид жёлтый — 0,15 %), вода очищенная* — 36,0 мг.

Каждая таблетка 10 мг содержит:

состав ядра таблетки: солифенацин сукцинат — 10,0 мг, лактоза моногидрат — 102,5 мг, крахмал кукурузный — 30,0 мг, гипромеллоза 3 мПa c — 6,0 мг, магния стеарат — 1,5 мг, вода очищенная* — 54,0 мг;

состав плёночного покрытия таблетки: опадрай розовый 03F14895 — 4,0 мг (гипромеллоза 6 мПа с — 62,0 %, тальк — 18,59%, макрогол 8000 — 11,63 %, титана диоксид — 7,75 %, железа оксид красный — 0,03 %), вода очищенная* — 36,0 мг.

* — вода удаляется в процессе производства.

Везикар® 5 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло-жёлтого цвета, имеющие маркировку "150" и логотип компании на одной стороне.

Везикар® 10 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, светло-розового цвета, имеющие маркировку "151" и логотип компании на одной стороне.

Механизм действия

Солифенацин — это специфический конкурентный антагонист мускариновых рецепторов. Мочевой пузырь иннервируется парасимпатическими холинэргическими нервами. Ацетилхолин воздействует на мускариновые рецепторы (преимущественно М₃) и вызывает сокращение детрузора. Фармакологические исследования, проводившиеся in vitro и in vivo, показали, что солифенацин является специфическим конкурентным ингибитором мускариновых рецепторов подтипа М₃. Также было установлено, что солифенацин имеет низкое или отсутствие сродства к различным другим рецепторам и ионным каналам.

Фармакодинамика

Эффективность препарата Везикар^® в дозах 5 мг и 10 мг, изученная в нескольких двойных слепых, рандомизированных, контролируемых клинических испытаниях на мужчинах и женщинах с синдромом гиперактивного мочевого пузыря, наблюдалась уже в течение первой недели лечения и стабилизировалась на протяжении последующих 12 недель лечения. Долгосрочное открытое клиническое исследование показала, что эффективность сохраняется, как минимум, на протяжении 12 месяцев. Через 12 недель применения приблизительно 50 % пациентов, страдавших от недержания мочи до лечения, перестали испытывать недержание мочи, и 35 % пациентов достигли урежения частоты мочеиспусканий меньше 8 в день. Лечение симптомов гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) приводило к значимым улучшениям показателей качества жизни. Максимальный эффект Везикара^® может быть выявлен через 4 недели.

Фармакокинетика

Общие характеристики

Абсорбция: Максимальная концентрация в плазме (С_mах) достигается через 3–8 часов. Время достижения максимальной концентрации (t_max) не зависит от дозы. С_mах и площадь под кривой (AUC) зависимости концентрации от времени увеличиваются пропорционально повышению дозы от 5 до 40 мг. Абсолютная биодоступность — 90 %. Приём пищи не влияет на С_mах и AUC солифенацина.

Распределение: Объём распределения солифенацина после внутривенного введения составляет примерно 600 л. Солифенацин в значительной степени (около 98 %) связан с протеинами плазмы, преимущественно с α₁-кислым гликопротеином.

Метаболизм: Солифенацин активно метаболизируется печенью, преимущественно изоферментом CYP3A4. Однако существуют альтернативные метаболические пути, посредством которых может осуществляться метаболизм солифенацина. Системный клиренс солифенацина составляет около 9,5 л/час, а конечный период полувыведения равен 45-68 часам. После приёма препарата внутрь в плазме помимо солифенацина были идентифицированы следующие метаболиты: один фармакологически активный (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивных (N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина).

Выведение: После однократного введения 10 мг ¹⁴С-меченого солифенацина спустя 26 дней около 70 % радиоактивности было обнаружено в моче и 23 % в фекалиях. В моче примерно 11 % радиоактивности обнаружено в виде неизменённого активного вещества, около 18 % в виде N-оксидного метаболита, 9 % в виде 4R-гидрокси-N-оксидного метаболита и 8 % в виде 4R-гидрокси метаболита (активный метаболит).

Фармакокинетика солифенацина линейна в терапевтическом диапазоне доз.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

Возраст: Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от возраста больных. Исследования показали, что экспозиция солифенацина (5 и 10 мг), выраженная в виде AUC, была сходной у здоровых пожилых индивидов (от 65 до 80 лет) и у здоровых молодых индивидов (<55 лет). Средняя скорость абсорбции, выраженная в виде t_max, была несколько ниже, а конечный период полувыведения примерно на 20 % длиннее у пожилых людей. Эти незначительные различия не являются клинически значимыми.

Фармакокинетика солифенацина не определялась у детей и подростков.

Пол: Фармакокинетика солифенацина не зависит от пола пациента.

Раса: Расовая принадлежность не влияет на фармакокинетику солифенацина.

Почечная недостаточность: AUC и С_mах солифенацина у пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше — увеличение С_mах составляет около 30 %, AUC — более 100% и t_½ — более 60 %. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между клиренсом креатинина и клиренсом солифенацина. Фармакокинетика у пациентов, подвергающихся гемодиализу, не изучалась.

Печёночная недостаточность: У пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (стадия B по классификации Чайлд-Пью) величина С_mах не меняется, AUC увеличивается на 60 %, t_½ увеличивается вдвое. Фармакокинетика у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью не определялась.

Симптоматическое лечение недержания мочи, учащённого мочеиспускания и ургентных позывов к мочеиспусканию у пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря.

• Задержка мочеиспускания;
• тяжёлые желудочно-кишечные заболевания (включая токсический мегаколон);
• миастения gravis;
• закрытоугольная глаукома;
• гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ;
• проведение гемодиализа;
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• тяжёлая почечная недостаточность или печёночная недостаточность средней степени тяжести при одновременном лечении сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 18 лет.

Прежде чем начать лечение Везикаром^®, следует установить, нет ли других причин нарушения мочеиспускания (сердечная недостаточность или заболевания почек). Если выявлена инфекция мочевыводящих путей, следует начать соответствующее антибактериальное лечение.

Везикар^® следует с осторожностью назначать пациентам:

• с клинически значимой обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря, ведущей к риску развития задержки мочи;
• с желудочно-кишечными заболеваниями с обструкцией;
• с риском пониженной моторики желудочно-кишечного тракта;
• с тяжёлой почечной (клиренс креатинина <30 мл в минуту) и умеренной печёночной недостаточностью (стадия B по классификации Чайлд-Пью); дозы для этих пациентов не должны превышать 5 мг;
• одновременно принимающим сильный ингибитор изофермента CYP3A4, например, кетоконазол;
• с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы, гастроэзофагеальным рефлюксом и пациентам, одновременно принимающим лекарственные препараты (например, бисфосфонаты), которые могут вызвать или усилить эзофагит;
• с вегетативной нейропатией.

Нет клинических данных о женщинах, которые забеременели во время приёма солифенацина. Исследования на животных не выявили прямого неблагоприятного воздействия на фертильность, развитие эмбриона/плода или роды. Следует соблюдать осторожность при назначении данного препарата беременным женщинам, только если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Нет данных об экскреции солифенацина в грудное молоко. У мышей солифенацин и/или его метаболиты экскретировались в грудное молоко и вызывали дозозависимое нарушение развития у новорождённых мышей. Применение Везикара^® не рекомендуется в период грудного вскармливания.

Взрослые, включая пожилых

По 5 мг один раз в день внутрь, целиком, запивая жидкостью, независимо от времени приёма пищи. При необходимости доза может быть увеличена до 10 мг один раз в день.

Дети

Безопасность и эффективность Везикара^® у детей не изучена. Поэтому не следует использовать Везикар^® у детей.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется корректировки дозы у пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина >30 мл/мин). Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) солифенацин должен назначаться с осторожностью и не следует назначать более 5 мг в сутки.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Не требуется корректировки дозы у пациентов со слабой печёночной недостаточностью. Пациентам с умеренной печёночной недостаточностью (стадия B по классификации Чайлд-Пью) солифенацин должен назначаться с осторожностью и не следует назначать более 5 мг в сутки.

Пациенты, получающие сильные ингибиторы изофермента CYP3A4

Максимальная доза Везикара^® должна быть ограничена 5 мг, когда принимается совместно с кетоконазолом или терапевтической дозой другого ингибитора изофермента CYP3A4 (ритонавир, нелфинавир, итраконазол).

Везикар^® может вызывать побочные эффекты, связанные с антихолинергическим действием солифенацина, чаще слабой или умеренной выраженности. Частота этих нежелательных эффектов зависит от дозы. Наиболее часто отмечаемый побочный эффект Везикара^® — сухость во рту. Она наблюдалась у 11 % пациентов, получавших дозу 5 мг в день, у 22 % пациентов, получавших дозу 10 мг в день, и у 4 %, получавших плацебо. Выраженность сухости во рту обычно была слабой и лишь в редких случаях приводила к прерыванию лечения. В целом приверженность лечению (комплаенс) была очень высока. Около 90 % пациентов, получавших Везикар^®, полностью завершили курс 12-недельного лечения.

В таблице ниже приводятся остальные побочные эффекты, зарегистрированные в клинических исследованиях Везикара^®:

* наблюдалось в постмаркетинговом периоде

Сообщение о нежелательных явлениях

Сообщения о предполагаемых нежелательных явлениях после авторизации препарата на рынке очень важны, поскольку компания проводит непрерывный мониторинг соотношения риск/польза.

Передозировка солифенацином потенциально может привести к тяжёлым антихолинергическим эффектам. Самая высокая доза солифенацина, которая случайна была дана одному пациенту — 280 мг в течение 5 часов. Эта доза привела к изменению психического состояния пациента, но не потребовала госпитализации. В случаях передозировки следует назначить активированный уголь, промывание желудка эффективно в течение часа, но не следует вызывать рвоту.

Как и в случаях передозировки других антихолинергических средств, симптомы следует лечить следующим образом:

• при тяжёлых антихолинергических эффектах центрального действия (галлюцинации, выраженная возбудимость) — физостигмин или карбахол;
• при судорогах или выраженной возбудимости — бензодиазепины;
• при дыхательной недостаточности — искусственное дыхание;
• при тахикардии — бета-блокаторы;
• при острой задержке мочи — катетеризация;
• при мидриазе — закапывать в глаза пилокарпин и/или поместить больного в тёмное помещение.

Как и в случае передозировки других антихолинэргических препаратов, особое внимание следует уделять пациентам с установленным риском удлинения интервала QT (то есть при гипокалиемии, брадикардии и при одновременном приёме препаратов, вызывающих удлинения интервала QT) и пациентам с ранее выявленными сердечными заболеваниями (ишемия миокарда, аритмии, застойная сердечная недостаточность).

Фармакологическое взаимодействие

Сопутствующее лечение лекарственными средствами с антихолинергическими свойствами может привести к более выраженным терапевтическим и нежелательным эффектам. После прекращения приёма солифенацина следует сделать примерно недельный перерыв, прежде чем начинать лечение другим антихолинергическим препаратом.

Терапевтический эффект может быть снижен при одновременном приёме агонистов холинергических рецепторов.

Солифенацин может снизить эффект лекарственных препаратов, стимулирующих моторику желудочно-кишечного тракта, например — метоклопрамида и цизаприда.

Фармакокинетическое взаимодействие

Исследования in vitro показали, что в терапевтических концентрациях солифенацин не ингибирует изоферменты CYP1A 1/2, 2С9, 2С19, 2D6 или 3А4, выделенные из микросом печени человека. Поэтому маловероятно, что солифенацин изменит клиренс лекарств, метаболизируемых этими CYP-ферментами.

Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику солифенацина

Солифенацин метаболизируется изофермент CYP3A4. Одновременное введение кетоконазола (200 мг в день), сильного ингибитора изофермента CYP3A4, вызывало двукратное увеличение AUC зависимости концентрации от времени солифенацина, а в дозе 400 мг/день — трёхкратное увеличение. Поэтому максимальная доза Везикара^® не должна превышать 5 мг, если больной одновременно принимает кетоконазол или терапевтические дозы других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких, как ритонавир, нелфинавир, итраконазол). Одновременное лечение солифенацином и сильным ингибитором изофермента CYP3A4 противопоказано пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью или с умеренной печёночной недостаточностью.

Не изучались явления индукции ферментов на фармакокинетику солифенацина и его метаболитов, а так же влияние высокоафинных субстратов изофермента CYP3A4 на действие солифенацина. Поскольку солифенацин метаболизируется изоферментом CYP3A4, возможны фармакокинетические взаимодействия с другими субстратами изофермента CYP3A4 с более высоким сродством (верапамил, дилтиазем) и с индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин).

Влияние солифенацина на фармакокинетику других лекарственных средств

Пероральные контрацептивы:

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия солифенацина и комбинированных пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол / левоноргестрел).

Варфарин:

Приём Везикара^® не вызывал изменений фармакокинетики R-варфарина или S-варфарина или их влияния на протромбиновое время.

Дигоксин:

Приём Везикара^® не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина.

У пациентов с такими факторами риска, как существующее удлинение интервала QT и гипокалиемия, наблюдалась удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия по типу «пируэт».

Эффективность и безопасность не изучалась у пациентов с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря.

Было доложено о нескольких случаях ангионевротического отёка с обструкцией дыхательных путей у пациентов, принимающих солифенацин. Поэтому при возникновении ангионевротического отёка, должен быть прекращён приём солифенацина и приняты соответствующие меры.

Было доложено о нескольких случаях анафилактических реакций у пациентов, принимающих солифенацин. Поэтому при возникновении анафилактической реакции должен быть прекращён приём солифенацина и приняты соответствующие меры.

Солифенацин, подобно другим антихолинергическим препаратам, может вызывать нечёткость зрительного восприятия, а также (редко) сонливость и чувство усталости, что может отрицательно сказаться на способности управлять автомобилем и работать с механизмами.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 5 и 10 мг.

Хранить при температуре не выше 25 °C, в недоступном для детей месте.

3 года.

Препарат не следует применять после срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Astellas Pharma Europe, B.V., Нидерланды

ОРТАТ, ЗАО, Российская Федерация