Эксалиеф^®

таблетки

1 таблетка содержит:

активное вещество: эсликарбазепина ацетат (800 мг).

вспомогательные вещества: повидон К 29/32 62,2 мг, кроскармеллоза натрия 53,3 мг, магния стеарат 17,8 мг.

Белые продолговатые таблетки с гравировкой ESL 800 на одной стороне и риской на другой.

Эксалиеф^® назначают взрослым в качестве дополнительной терапии при парциальных эпилептических припадках с вторичной генерализацией или без неё.

Гиперчувствительность к эсликарбазепина ацетату, другим производным карбоксамида (например, карбамазепину, окскарбазепину) или любому из вспомогательных веществ препарата.

Атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени.

Детский возраст до 18 лет (данные по безопасности и эффективности препарата для данной категории пациентов отсутствуют).

Пациенты с тяжёлой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) (данных о применении препарата у данной категории пациентов недостаточно).

Пациенты с тяжёлой печёночной недостаточностью (фармакокинетика эсликарбазепина ацетата у данной категории пациентов не изучалась).

Низкая концентрация тироксина в крови.

Нарушения сердечной проводимости или одновременный приём лекарственных средств, которые способствуют удлинению интервала PR (см. раздел «Особые указания»).

Почечная недостаточность лёгкой и умеренной степени тяжести (следует проводить коррекцию дозы в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»)).

Печёночная недостаточность леткой и умеренной степени тяжести (ввиду ограниченного количества клинических данных).

Гипонатриемия (см. раздел «Особые указания»).

Общие риски, связанные с эпилепсией и приёмом ПЭП

Имеются данные, что распространённость пороков развития у детей, родившихся у женщин, страдающих эпилепсией, в 2–3 раза выше, чем в общей популяции. Чаще всего выявляются следующие пороки: расщепление верхней губы, аномалии развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия противосудорожными препаратами сопровождается повышением риска развития врождённых пороков в сравнении с монотерапией, в связи с чем, необходимо, при возможности, назначать монотерапию.

Женщины с сохранённым детородным потенциалом, особенно планирующие беременность, должны наблюдаться у специалиста. Необходимость противоэпилептической терапии оценивается у женщин, планирующих беременность.

Недопустима резкая отмена противосудорожной терапии из-за риска развития эпилептического приступа, который может привести к серьёзным последствиям, как для матери, так и для плода.

Женщины с сохранённым детородным потенциалом и контрацепция

Отмечено нежелательное взаимодействие эсликарбазепина ацетата с пероральными контрацептивами. Во время лечения и до конца текущего менструального цикла после его завершения, необходимо использовать альтернативный, эффективный и безопасный метод контрацепции.

Беременность

Данные о применении эсликарбазепина ацетата у беременных женщин отсутствуют. В ходе исследований на животных у препарата выявлена репродуктивная токсичность. Целесообразность назначения препарата Эксалиеф^® следует оценить повторно, если во время его приёма наступает или планируется беременность. Рекомендуется назначать минимальные эффективные дозы препарата и, по возможности, отдавать предпочтение монотерапии хотя бы в первом триместре беременности. Пациенток необходимо предупреждать о повышенном риске развития врождённых пороков у плода и предоставлять возможность для проведения дородового скрининга.

Мониторинг и меры предосторожности

Противоэпилептические препараты могут способствовать развитию дефицита фолиевой кислоты, являющегося дополнительной причиной возникновения аномалий у плода. При планировании беременности и после её наступления рекомендуется дополнительно принимать препараты фолиевой кислоты.

Специфическую дородовую диагностику врождённых пороков развития следует предлагать даже тем женщинам, которые принимают фолиевую кислоту.

Новорождённые

У новорождённых, матери которых получали противосудорожную терапию, отмечались случаи развития кровотечений. В качестве профилактического средства женщинам на последних неделях беременности и новорождённым детям следует назначать витамин K1.

Грудное вскармливание

Нет данных о проникновении эсликарбазепина ацетата в грудное молоко человека. В ходе исследований выявлено проникновение эсликарбазепина ацетата в грудное молоко животных. Грудное вскармливание следует отменить на время назначения эсликарбазепина ацетата, поскольку нельзя исключить риск для ребёнка.

Фертильность

Влияние эсликарбазепина ацетата на фертильность и первое поколение потомства оценивалось в исследовании на крысах и мышах. В исследовании у самцов и самок крыс было выявлено нарушение женской фертильности. В исследовании на мышах наблюдалось воздействие на развитие эмбрионов, однако данный эффект может также быть вызван снижением количества жёлтых тел. У мышей выявлено увеличение риска общих нарушений и крупных скелетных аномалий. Никакого влияния на показатели фертильности первого поколения потомства у крыс и мышей не наблюдалось.

Эксалиеф^® назначают дополнительно к проводимой противосудорожной терапии. Эксалиеф^® принимают внутрь независимо от приёма пищи. Таблетку можно делить на две равные части.

Рекомендованная начальная доза — 400 мг один раз в сутки, через 1–2 недели дозу повышают до 800 мг один раз в сутки. С учётом индивидуального ответа на лечение дозу можно повысить до 1200 мг один раз в сутки.

Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекция лозы препарата не требуется, при условии, что не нарушена функция почек.

Пациенты с почечной недостаточностью

При лечении пациентов с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность и проводить коррекцию дозы в зависимости от величины КК:

• КК >60 мл/мин: коррекция дозы не требуется.
• КК 30–60 мл/мин: начальная доза 400 мг через день в течение 2 недель, затем 400 мг один раз в сутки. Однако с учётом индивидуального ответа дозу можно увеличить.
• КК <30 мл/мин: применение у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью не рекомендовано ввиду недостаточности данных.

Пациенты с печёночной недостаточностью

В случае лёгкой и умеренной печёночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Фармакокинетика эсликарбазепина ацетата у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью не изучалась (см. разделы «Фармакокинетика», «Особые указания»), поэтому применение его у данной категории пациентов не рекомендуется.

Применение у детей младше 18 лет

Безопасность и эффективность эсликарбазепина ацетата у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

В ходе плацебо-контролируемых исследований с участием 1842 взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами (из которых 1282 принимали эсликарбазепина ацетат и 560 — плацебо) нежелательные реакции отмечались у 50,7 % пациентов из группы эсликарбазепина ацетата и у 27,7 % пациентов из группы плацебо. Нежелательные реакции были, как правило, лёгкой или умеренной степени тяжести и возникали, главным образом, в первые недели терапии.

Нежелательные реакции, возникавшие на фоне терапии препаратом Эксалиеф^®, в основном, являются дозозависимыми реакциями, связанными с принадлежностью к классу карбоксамидов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, возникавшими в ходе клинических исследований у взрослых пациентов с эпилепсией, как в группе эсликарбазепина ацетата, так и в контрольной группе были головокружение, сонливость, головная боль и тошнота. Большинство нежелательных реакций наблюдалось менее чем у 3 % пациентов в обеих группах.

В таблице ниже перечислены все нежелательные реакции, зафиксированные в базе данных по безопасности эсликарбазепина ацетата, представленные согласно системно-органной классификации и частоте их встречаемости. При этом учитывались все нежелательные явления, связанные с приёмом препарата, в двойных слепых клинических исследованиях в группе эсликарбазепина ацетата. Также учитывались следующие критерии: частота встречаемости,

превышающая таковую в группе плацебо, тяжесть, серьёзность и причинно-следственная связь в каждом конкретном случае, соответствие фармакологическим свойствам эсликарбазепина ацетата, а также данные из открытых фаз исследований и постмаркетинговые данные.

Нежелательные реакции разделены согласно частоте их встречаемости на: очень частые ≥ 1/10, частые от ≥ 1/100 до <1/10, нечастые от ≥ 1/1000 до <1/100, редкие от ≥1/10 000 до <1/1000. В каждой категории нежелательные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Описание некоторых нежелательных реакций

Нарушения со стороны органа зрения и нервной системы

При одновременном назначении эсликарбазепина ацетата и карбамазепина в ходе плацебо-контролируемых исследований отмечались следующие нежелательные реакции: диплопия (у 11,4 % пациенток при одновременном приёме карбамазепина и у 2,4 % пациентов, не принимавших карбамазепина), нарушение координации движений (у 6,7 % пациентов при одновременном приёме карбамазепина и у 2,7 % пациентов, не принимавших карбамазепина) и головокружение (у 30,0 % пациентов при одновременном приёме карбамазепина и у 11,5 % пациентов, не принимавших карбамазепина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Интервал PR

Удлинение интервала PR связывают с приёмом эсликарбазепина. При этом возможно возникновение нежелательных реакций, (например, атриовентрикулярная блокада, обморочные состояния, брадикардия). У пациентов, принимавших эсликарбазепина ацетат, атриовентрикулярная блокада второй и выше степени не наблюдалась.

Нежелательные реакции, связанные с принадлежностью к классу карбоксамидов

В ходе плацебо-контролируемых исследований эсликарбазепина ацетата не наблюдалось таких редких нежелательных реакций, как подавление функции костного мозга, анафилактические реакции, тяжёлые кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона), системная красная волчанка или выраженная аритмия. Однако эти реакции выявлены при применении окскарбазепина, в связи е чем, нельзя полностью исключать их возникновение на фоне терапии эсликарбазепина ацетатом. При длительном применении в комбинации со структурно родственными НЭП карбамазепином и окскарбазепином, сообщалось о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах. Механизм влияния препаратов па метаболизм костной ткани не известен.

Извещение о нежелательных реакциях

Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного препарата. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данной инструкции.

При случайной передозировке эсликарбазепина ацетатом наблюдались следующие реакции со стороны центральной нервной системы: вертиго, шаткая походка и гемипарез.

Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки показано соответствующее симптоматическое и поддерживающее лечение. При необходимости метаболиты эсликарбазепина ацетата эффективно удаляются при гемодиализе (см. раздел «Фармакодинамика»).

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Эсликарбазепина ацетат активно метаболизируется в эсликарбазепин, который выводится главным образом путём глюкуронирования. In vitro эсликарбазепин является слабым индуктором изофермента CYP3A4 и УДФ-глюкуронилтрансфераз. In vivo он усиливает метаболизм лекарственных препаратов, которые окисляются преимущественно изоферментом CYP3A4 (например, симвастатина), что может потребовать увеличение дозы таких препаратов при совместном применении с эсликарбазепина ацетатом. Эсликарбазепин in vivo может усиливать метаболизм лекарственных препаратов, которые вступают в реакцию конъюгации с участием УДФ-глюкуронилтрансфераз. При назначении или отмене препарата Эксалиеф^®. а также при изменении режима его дозирования, активность ферментов стабилизируется в течение 2–3 недель, что следует учитывать при необходимости коррекции доз препаратов, принимаемых совместно с препаратом Эксалиеф^®.

Эсликарбазепин ингибирует изофермент CYP2CI9, что обуславливает потенциальную возможность дозозависимого взаимодействия с ним препаратов, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP2C19 (например, фенитоина).

Взаимодействие с другими ПЭП

Карбамазепин

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение эсликарбазепина ацетата в дозе 800 мг один раз в сутки и карбамазепина в дозе 400 мг два раза в сутки привело к снижению действия активного метаболита эсликарбазепина (в среднем на 32 %), что, скорее всего, вызвано индуцированием глюкуронирования. При этом усиления действия карбамазепина или его метаболита — карбамазепина эпоксида не наблюдалось. Таким образом, с учётом индивидуального ответа на лечение, при сочетанном назначении с карбамазепином, может потребоваться увеличение дозы эсликарбазепина ацетата. Исследования с участием пациентов, показали, что при одновременном назначении с карбамазепином увеличивается риск следующих нежелательных реакций: диплопия, нарушения координации движения и головокружение. Нельзя исключать риск усиления других специфических нежелательных реакций, вызванных одновременным приёмом карбамазепина и эсликарбазепина ацетата.

Фенитоин

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг один раз в сутки и фенитоина привело к снижению действия активного метаболита, эсликарбазепина (в среднем на 31-33 %), что, скорее всего, вызвано индуцированием глюкуронирования. При этом наблюдалось усиление действия фенитоина (в среднем на 31-35 %), что, предположительно, вызвано ингибированием изофермента CYP2C19. Таким образом, с учётом индивидуального ответа на лечение при сочетанном назначении может потребоваться увеличение дозы эсликарбазепина ацетата и снижение дозы фенитоина.

Ламотриджин

Глюкуронирование является основным путём метаболизма эсликарбазепина и ламотриджина, поэтому возможно их взаимодействие. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, принимавших эсликарбазепина ацетат в дозе 1200 мг один раз в сутки, отмечено незначительное фармакокинетическое взаимодействие его с ламотриджином (ослабление действия последнего на 15 %), в связи с чем коррекции их режима дозирования обычно не требуется. Однако из-за возможной индивидуальной вариабельности взаимодействие эсликарбазепина ацетата и ламотриджина у некоторых пациентов может быть клинически значимым.

Топирамат

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг один раз в сутки и топирамата не отмечено значимых изменений действия эсликарбазепина, однако действие топирамата уменьшилось на 18 %, что, скорее всего, вызвано уменьшением его биодоступности. Коррекция дозы в этом случае не требуется.

Вальпроат и леветирацетам

Анализ фармакокинетических данных, полученных в исследованиях фазы III с участием взрослых пациентов с эпилепсией, выявил, что одновременный приём вальпроата или леветирацетама не влияет на действие эсликарбазепина, однако эти сведения не подкреплены результатами традиционных исследований взаимодействия препаратов.

Другие лекарственные средства

Пероральные контрацептивы

При применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг один раз в сутки у женщин, применяющих пероральные контрацептивы, наблюдалось ослабление системного действия левоноргестрела и этинилэстрадиола в среднем на 37 % и 42 % соответственно, что, скорее всего, вызвано индуцированием изофермента CYP3A4. Женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать адекватные методы контрацепции во время лечения препаратом Эксалиеф^® и до окончания текущего менструального цикла после отмены данного препарата (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Симвастатин

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении с эсликарбазепина ацетатом в дозе 800 мг один раз в сутки наблюдалось ослабление системного действия симвастатина в среднем на 50 %, что, скорее всего, вызвано индуцированием изофермента CYP3A4. При сочетанном назначении с эсликарбазепина ацетатом может потребоваться увеличение дозы симвастатина.

Розувастатин

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении с эсликарбазепина ацетатом в дозе 1200 мг один раз в сутки наблюдалось ослабление системного действия розувастатина в среднем на 36-39 %. Механизм данного взаимодействия неизвестен, по возможно оно вызвано нарушением транспортной активности розувастатина либо комбинацией этого фактора с индуцированием ею метаболизма. Так как взаимосвязь между действием и активностью лекарственного средства неясна, рекомендуется проводить мониторинг ответа на терапию (например, контроль уровня холестерина).

Варфарин

При одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг один раз в сутки и варфарина наблюдается небольшое (23 %), но статистически значимое ослабление действия S- варфарина. Влияния эсликарбазепина ацетата на фармакокинетику R-варфарина или на свёртываемость крови не отмечено. Вследствие возможности индивидуальной вариабельности взаимодействия препаратов в первые недели после начала или окончания совместного применения варфарина и эсликарбазепина ацетата следует уделить особое внимание мониторингу Международного нормализованного отношения (МНО).

Дигоксин

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев не отмечено влияния эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг при приёме один раз в сутки на фармакокинетику дигоксина. Это позволяет предположить, что эсликарбазепина ацетат не оказывает воздействия на транспортный Р-гликопротеин.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Учитывая структурное сходство эсликарбазепина ацетата и трициклических антидепрессантов, взаимодействие между эсликарбазепина ацетатом и ингибиторами МАО теоретически возможно.

Суицидальное поведение

При назначении противосудорожных лекарственных средств по нескольким показаниям отмечались случаи развития суицидального поведения. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических лекарственных средств также показал небольшое увеличение риска развития суицидального поведения. Механизм данного явления неизвестен, доступные данные не исключают возможность развития аналогичной реакции па фойе приёма эсликарбазепина ацетата. Таким образом, следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков суицидального поведения, а также рассматривать варианты соответствующего лечения. При возникновении каких-либо признаков суицидального поведения пациентам (и лицам, осуществляющим уход за пациентами) следует обратиться к врачу.

Нарушения со стороны нервной системы

Приём эсликарбазепина ацетата может сопровождаться нежелательными реакциями со стороны центральной нервной системы, такими как головокружение и сонливость, что повышает риск получения случайных травм.

Пероральная контрацепция

Эсликарбазепина ацетат может снижать эффективность гормональной контрацепции. При применении препарата Эксалиеф^® рекомендуется использовать дополнительные негормональные методы контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Прочие меры предосторожности

При необходимости отмены препарата Эксалиеф^®, следует проводить её постепенно, чтобы минимизировать риск увеличения частоты эпилептических приступов.

Не рекомендуется назначать эсликарбазепина ацетат одновременно с окскарбазепином, поскольку возможно чрезмерное воздействие активных метаболитов.

Сведения об отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов во время лечения препаратом Эксалиеф^® (переход к монотерапии) отсутствуют.

Кожные реакции

В ходе дополнительных плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с эпилепсией у 1,1 % всей популяции пациентов, получавшей Эксалиеф^®, отмечена нежелательная реакция в виде кожной сыпи. При появлении симптомов повышенной чувствительности к препарату, Эксалиеф^® следует отменить.

Наличие аллеля НLA-B*1502

Имеются данные, что аллель HLA-B*1502, присутствующий у китайцев народности Хань, уроженцев Таиланда и других стран Азии, связан с риском развития синдрома Стивенса-Джонсона при лечении карбамазепином. Химическая структура эсликарбазепина ацетата близка таковой карбамазепина и существует вероятность повышенного риска возникновения синдрома Стивенса-Джонсона у пациентов с наличием аллеля НТА-В*1502 при лечении эсликарбазепина ацетатом. Распространённость аллеля HLA-B*1502 среди китайцев народности Хань и уроженцев Таиланда составляет около 10 %. Перед назначением карбамазепина или химически родственных соединений, при возможности, следует проводить скрининг пациентов данной популяции па наличие указанного аллеля. Применение эсликарбазепина ацетата у пациентов с доказанным наличием аллеля НLА-В*1502 может быть оправдано, если польза от применения превышает риск.

Из-за распространённости данного аллеля среди уроженцев других стран Азии (около 15 % у жителей Филиппин и Малайзии), проведение скрининга на наличие аллеля ULA-B*1502 также может быть целесообразным.

У пациентов другой этнической принадлежности (европеоидной расы, африканцев, испанцев, японцев и корейцев) аллель HLA-B*1502 встречается крайне редко (менее 1 %).

Наличие аллеля НLA-A *3101

Имеются данные, позволяющие предположить, что аллель НLA-A*3101, присутствующий у представителей европеоидной расы и японцев, при лечении карбамазепином повышает риск развития кожных аллергических реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией или в менее тяжёлой форме острый генерализованный экзентематозный пустулез. Распространённость аллеля НLA- А*3101 широко варьируется в этнической популяции и составляет от 2 до 5 % в Европейской популяции и около 10 % у японцев. Наличие аллеля НLA-A*3101 может повышать риск возникновения карбамазепин индуцированных кожных реакций (в большинстве случаев менее серьёзных) от 5 % в общей популяции до 26 % у представителей европеоидной расы, тогда как его отсутствие, в свою очередь, может снижать риск с 5 до 3,8 %.

Данных для рекомендации проведения скрининга пациентов на наличие аллеля HLA-A*3101 перед назначением карбамазепина или химически родственных ему соединений, недостаточно.

Применение карбамазепина или химически родственных соединений у пациентов с доказанным наличием аллеля НLA-A*3101 может быть оправдано, если польза от применения превышает риск.

Гипонатриемия

Гипонатриемия отмечалась в качестве нежелательной реакции на применение препарата Эксалиеф^® у 1,2 % пациентов. В большинстве случаев гипонатриемия является бессимптомной, однако она может сопровождаться такими клиническими проявлениями, как усиление эпилептических приступов, появление спутанности или нарушения сознания.

Частота развития гипонатриемии увеличивается с повышением дозы эсликарбазепина ацетата. При гипонатриемии вследствие почечной недостаточности в анамнезе или в результате одновременного приёма препаратов, которые могут привести к возникновению гипонатриемии (например, диуретики, десмопрессин, карбамазепин), до и во время лечения эсликарбазепина ацетатом, а также при развитии клинических симптомов гипонатриемии необходимо контролировать концентрацию натрия в сыворотке крови. При развитии клинически значимой гипонатриемии эсликарбазепина ацетат следует отменить.

Интервал PR

В ходе клинических исследований эсликарбазепина ацетата наблюдалось удлинение интервала PR. Необходимо соблюдать осторожность при определённых состояниях (например, при низкой концентрации тироксина, нарушениях сердечной проводимости) или одновременном приёме лекарственных средств, которые, по имеющимся данным, сопровождаются удлинением интервала PR.

Почечная недостаточность

При лечении пациентов с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность и проводить коррекцию дозы в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»). При КК < 30 мл/мин применение препарата Эксалиеф^® не рекомендовано вследствие недостаточного количества данных.

Печёночная недостаточность

Ввиду ограниченного количества клинических данных для пациентов с лёгкой и умеренной печёночной недостаточностью, у данной категории пациентов Эксалиеф^® применяют с осторожностью. Вследствие отсутствия клинических данных не рекомендуется назначать Эксалиеф^® пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Специальные исследования влияния препарата на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не проводились. У некоторых пациентов могут возникать (особенно в начале лечения): головокружение, сонливость или нарушение зрения. Следует предупреждать пациентов о том, что вероятно нарушение физической и/или умственной способности управлять транспортным средством или механизмами и рекомендовать воздерживаться от подобной деятельности до установления влияния на неё приёма препарата.

Таблетки, 800 мг.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

BIAL-PORTELA & CA., S.A., Португалия