Икземпра^®

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

1 флакон лиофилизата содержит:

активное вещество: иксабепилон 15 мг* или 45 мг*,

1 флакон прилагаемого растворителя содержит 8,0 мл** или 23,5 мл**:

макрогола глицерилрицинолеат (Кремофор EL) 4,0 мл или 11,75 мл, этанол 4,0 мл или 11,75 мл.

* — Фасовка производится с учётом перезакладки в 1 мг для флакона 15 мг и в 2 мг для флакона 45 мг, что необходимо для гарантии полного извлечения заявленной дозировки. При этом количество иксабепилона в одном флаконе с учётом перезакладки — 16 мг и 47 мг соответственно.

** — Фасовка производится с учётом перезакладки в 0,8 мл для флакона 8 мл и в 1,5 мл для флакона 23,5 мл, что необходимо для гарантии полного извлечения заявленного объёма. При этом содержание растворителя в одном флаконе с учётом перезакладки — 8,8 мл и 25,0 мл соответственно.

Лиофилизат: Спрессованная лепешка или фрагменты лепешки от белого до почти белого цвета.

Прилагаемый растворитель: Прозрачный или слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-жёлтого цвета с запахом этанола.

Местно-распространённый или метастазирующий рак молочной железы при неэффективности предшествующей терапии:

• в комбинации с капецитабином при неэффективности предшествующей терапии таксанами и антрациклинами, при резистентности к таксанам или при отсутствии показаний к дальнейшей терапии антрациклинами,
• в виде монотерапии при неэффективности ранее проводимой терапии таксанами, капецитабином и антрациклинами.

• Выраженная (3-4 степень согласно общепринятым критериям токсичности) гиперчувствительность в анамнезе к Кремофору EL или другим препаратам, содержащим Кремофор EL или его производные (например, полиоксиэтилированное кастровое масло);
• абсолютное количество нейтрофилов менее 1 500 клеток/мкл или тромбоцитов менее 100 000 клеток/мкл;
• в комбинации с капецитабином: при активности сывороточных аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансферазы (AJIT), в 2,5 раза превышающей верхнюю границу нормы, или при сывороточной концентрации билирубина, превышающей верхнюю границу нормы;
• беременность и период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Сахарный диабет,
• нейропатия,
• печёночная недостаточность,
• нарушения функции сердечно-сосудистой системы в анамнезе.

Противопоказано.

Наиболее частыми (у более 20 % пациентов) нежелательными явлениями при монотерапии, препаратом Икземпра^® были: периферическая сенсорная нейропатия, утомляемость/астения, миалгия/артралгия, алопеция; тошнота, рвота, стоматит/мукозит, диарея.

У более 20 % пациентов, получавших комбинированную терапию, дополнительно развивались следующие реакции: ладонно-подошвенная эритродизэстезия, анорексия, боли в животе, поражения ногтей, запор.

Побочные явления при применении препарата Икземпра^® представлены по частоте их регистрации: очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1 000, <1/100), редкие (>1/10 000, <1/1 000), очень редкие (<1/1 000).

Со стороны лабораторных показателей:

частые: снижение массы тела; нечастые: повышение активности трансаминаз;

редкие: повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

частые: «приливы» с ощущением жара;

нечастые: инфаркт миокарда, дисфункция желудочков, наджелудочковая аритмия, тромбоз, снижение артериального давления;

редкие: ишемия — миокарда, стенокардия, кардиомиопатия, мерцательная аритмия, гиповолемическии шок, тромбоэмболия лёгочной артерии, кровотечение, васкулит.

Заболевания крови и лимфатической системы:

очень частые: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; частые: фебрильная нейтропения; редкие: коагулопатия, лимфопения. Со стороны нервной системы:

очень частые: периферическая сенсорная нейропатия, головные боли;

частые: периферическая двигательная нейропатия, головокружение, изменение вкуса, бессонница;

нечастые: обморок, когнитивные нарушения;

редкие: геморрагический инсульт, нарушения координации движений, сонливость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редкие: почечная недостаточность, нефролитиаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

очень частые: алопеция;

частые: синдром эритродизэстезии пальцев рук и ног, кожные высыпания, гиперпигментация кожи, зуд, шелушение кожи, поражение ногтей;

редкие: мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани: очень частые: миалгия/артралгия, боли скелетных мышц, нечастые: мышечная слабость, редкие: мышечные спазмы, тризм.

Со стороны дыхательных путей, органов грудной клетки и средостения: частые: одышка, кашель;

нечастые: дыхательная недостаточность, пневмонит, гипоксия, редкие: острый отёк лёгких, дисфония, боль в области гортани и глотки. Нарушения обмена веществ и системы питания: очень частые: анорексия; частые: дегидратация;

нечастые: гипонатриемия, метаболический ацидоз; редкие: гипокалиемия, гиповолемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень частые: стоматит/мукозит, диарея, рвота, запор, абдоминальные боли, тошнота; частые: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;

нечастые: кишечная непроходимость, колит, нарушение эвакуации содержимого желудка, эзофагит

редкие: желудочно-кишечное кровотечение, дисфагия, гастрит.

Бактериальные и паразитарные инфекции:

частые: инфекции верхних дыхательных путей;

нечастые: сепсис, инфекции на фоне нейтропении, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции;

редкие: инфекции нижних дыхательных путей, энтероколит, бактериальная инфекция, ларингит.

Общие заболевания и заболевания, развивающиеся в месте введения препарата: очень частые: усталость/астения;

частые лихорадка, отёк, боли в области грудины, боли, слезотечение; редкие: озноб.

Нарушения со стороны печени и желчных путей: редкие: острая печёночная недостаточность, желтуха.

Со стороны иммунной системы: частые: гиперчувствительность.

Описаны единичные случаи передозировки препаратом Икземпра^®. Наблюдаемые при этом побочные реакции включали периферическую нейропатию, усталость, костно-мышечные боли/миалгию и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, анорексия, диарея, абдоминальные боли, стоматит).

Антидота при передозировке препаратом нет. Лечение при передозировке должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с клиническими, проявлениями и в тщательном наблюдении за пациентом.

Капецитабин

У онкологических больных, получавших иксабепилон в сочетании с капецитабином, значения C_max и AUC иксабепилона снижались на 19 % и 6 %, капецитабина-на 27 % и 5 %, фторурацила — увеличивались на 1 % и 14 %, соответственно, по сравнению с назначением иксабепилона или капецитабина по отдельности. Это влияние не признано клинически значимым.

Препараты, которые могут повышать концентрацию иксабепилона в плазме крови Индукторы изофермента Р450 (CYP) ЗА4, могут замедлять метаболизм иксабепилона и повышать его концентрацию в плазме. При назначении препарата Икземпра^® с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, ампренавиром, индинавиром, нелфинавиром, делавирдином, вориконазолом) его дозу следует снижать. Следует также рассмотреть возможность назначения альтернативных препаратов, не являющихся ингибиторами, изофермента CYP3A4.

Влияние слабых или умеренных ингибиторов (например, эритромицина, флуконазола, верапамила) на системную концентрацию иксабепилона не изучалось. Поэтому следует соблюдать осторожность при совместном приёме этих препаратов и препарата Икземпра^®, а также по возможности назначать альтернативные препараты, не являющиеся ингибиторами изофермента CYP3А4.

При совместной терапии ингибиторами изофермента CYP3A4 и препаратом Икземпра^® следует более тщательно контролировать развитие острых токсических реакций (например, регулярный контроль формулы крови в промежутках между курсами лечения). Препараты, которые могут снижать концентрацию иксабепилона в плазме Препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного) могут ускорять метаболизм иксабепилона и, тем самым, снижать его концентрацию в плазме крови до субтерапевтических, значений. Следовательно, необходимо рассмотреть возможность назначения одновременно с иксабепилоном. препаратов, слабо индуцирующих этот изофермент.

Влияние препарата Икземпра^® на другие препараты

Иксабепилон в концентрациях, применяемых в клинической практике, не подавляет изоферменты цитохрома P450, поэтому его влияния на концентрацию других лекарственных средств в плазме не ожидается.

Реакции гиперчувствительпости

Всем пациентам до инфузии препаратом Икземпра^® следует провести премедикацию блокаторами H1- и H2-гистаминовых рецепторов и проводить наблюдение для выявления реакций гиперчувствительности (например, одышки, бронхоспазма, снижения артериального давления). В случае развития тяжёлых реакций гиперчувствительности, например, требующих лечения, вливание препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию (например, эпинефрином, глюкокортикостероидами). При развитии реакций гиперчувствительности в рамках одного цикла при последующих циклах следует провести премедикацию, помимо блокаторов H1- и Н2 — гистаминовых рецепторов, глюкокортикостероидами, и рассмотреть возможность увеличения времени инфузии.

Миелосупрессия

Миелосупрессия дозозависима и проявляется, в основном нейтропенией. Для контроля за развитием миелосупрессии всем пациентам, получающим препарат, рекомендуется регулярно проводить клинический анализ крови. При развитии тяжёлой нейтропении или тромбоцитопении дозы препарата следует снизить.

Периферическая нейропатия

Нейропатия, главным образом периферическая сенсорная нейропатия, развивается часто, и обычно бывает лёгкой и умеренной. При лечении препаратом Икземпра^® следует проводить наблюдение, за развитием симптомов нейропатии, такими, как ощущения жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия и дискомфорт, нейропатическая боль. При впервые возникшей или усугубляющейся периферической нейропатии может потребоваться снизить дозу, прервать курс лечения, либо отменить препарат. При сахарном диабете или уже имеющейся нейропатии риск развития тяжёлой нейропатии повышен. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Предшествующая терапия нейротоксичными химиотерапевтическими препаратами фактором риска не является.

Поражение печени

В исследованиях при раке молочной железы при активности сывороточных ACT или AЛT выше 2,5 х ВГН токсичность препарата Икземпра^® в дозе 40 мг/м2 в качестве монотерапии или в сочетании с капецитабином оказывалась более выраженной, чем при активности сывороточных ACT или AЛT < 2,5 х ВГН. При монотерапии чаще развивались нейтропения 4 степени, фебрильная нейтропения, другие серьёзные неблагоприятные явления (тромбоцитопения, запор, желудочно-кишечные боли, нарушение опорожнения желудка, стоматит, гипертермия, гипербилирубинемия, обморок). При комбинированной терапии с капецитабином общая частота развития нежелательных явлений 3-4 степени (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, диссеминированное внутрисосудистое коагулирование, нейтропения, остановка дыхания и сердечной деятельности, абдоминальные боли, диарея, тошнота, эзофагит, рвота, астения, усталость, воспаление слизистых оболочек, инфекции, вызванные нейтропенией, пневмония, инфекции дыхательных путей, сепсис, септический шок, дегидратация, анорексия, гиповолемия, метаболический ацидоз, нарушение функции почек, нарушение функции дыхательной системы), фебрильной нейтропении, серьёзных нежелательных явлений (нарушение функции костного мозга, стенокардия, трепетание предсердий, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, желудочковая дисфункция; колит, запор, диспепсия, гастрит, кишечная непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение, стоматит, боли в груда,' озноб, боли в груди не сердечно-сосудистого происхождения;; гипертермия, острое нарушение функции печени, гиперчувствительность, реакции гиперчувствительности IV типа, бактериальные инфекции, цистит, инфекционный энтероколит, инфекции, ларингит, затруднение доступа к сосудам при внутривенном, введении, снижение количества гранулоцитов, гемоглобина, нейтрофилов, эритроцитов, лейкоцитов в крови, гипокалиемия, гипонатриемия, боли в костях, мышечные спазмы, костно-мышечная боль в груди, миалгия, тризм, нарушение координации, гипестезия, летаргия, невралгия, периферическая нейропатия, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, обморок, спутанность сознания, острый отёк лёгких, дисфония, диспноэ, фаринголарингеальные боли, многоформная эритема, ладонно-подошвенная эритродизэстезия, сьшь, снижение артериального давления, гиповолемический шок, тромбоз, васкулит), случаев смерти, связанной с токсичностью; увеличивалась.

Препарат Икземпра^® в сочетании с капецитабином не следует назначать при активности сывороточных ACT или АЛТ, выше 2,5 х ВГН. или сывороточной концентрации билирубина выше 1 х ВГН, поскольку при этом. увеличиваются, риск развития токсических реакций и смертность, связанная с нейтропенией. Следует с осторожностью назначать препарат Икземпра^® в качестве монотерапии при нарушениях функции печени, и снижать дозу согласно рекомендациям.

Нарушения функции сердца

Частота развития нарушений функции сердца (например, ишемии миокарда и дисфункции желудочков) при совместном приёме иксабепилона и капецитабина была выше (1,9 %), по сравнению с монотерапией капецитабином (0,3 %). Следует соблюдать осторожность при приёме препарата Икземпра^® у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. При развитии ишемии миокарда или нарушении функции сердца следует прервать курс лечения препаратом Икземпра^® или отменить препарат.

Возможность нарушения когнитивной функции вследствие действия наполнителей Поскольку в состав препарата Икземпра^® входит этанол, следует учитывать возможность его влияния на центральную нервную систему и другие эффекты. Пожилые пациенты

Эффективность и безопасность препарата Икземпра^® при монотерапии у пациентов старше 65 лет и у более молодых людей одинаковы.

Необходимая эффективность достигалась как у молодых, так и у пожилых пациентов, использовавших препарат Икземпра^® совместно с капецитабином, однако вероятность развития неблагоприятных побочных реакций 3-4 степени у пожилых пациентов была выше. В связи с этим при комбинированной терапии следует тщательно следить за развитием побочных реакций у пожилых пациентов.

Специальных исследований, изучающих влияние препарата Икземпра^® на возможность управлять автотранспортом и работать с механизмами, не проводилось. Учитывая содержание этанола в растворителе, прилагаемом к препарату Икземпра^®, а также возможность возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС, которые могут повлиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами, не рекомендуется управлять автомобилем и другими механизмами во время лечения препаратом.

В защищённом от света месте при температуре от 2 °C до 8 °C. Хранить в недоступном для детей месте!

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

Baxter Oncology, GmbH, Германия